JPH04211092A - アルカリ金属化合物の助力によるシス−β−ラクタムの合成 - Google Patents
アルカリ金属化合物の助力によるシス−β−ラクタムの合成Info
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- JPH04211092A JPH04211092A JP3019091A JP1909191A JPH04211092A JP H04211092 A JPH04211092 A JP H04211092A JP 3019091 A JP3019091 A JP 3019091A JP 1909191 A JP1909191 A JP 1909191A JP H04211092 A JPH04211092 A JP H04211092A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１］
【産業上の利用分野】本発明は、シス−β−ラクタム化
合物の合成及びそれらの新規中間体に関する。 ［０００２］
合物の合成及びそれらの新規中間体に関する。 ［０００２］
【発明の背景】多くの常用される抗生物質に遺伝的に抵
抗な細菌株の出現によるところもあって、新規かつより
効能のある抗生物質に対するコンスタントな必要性が生
じたことの結果として、新規及び既知の抗生物質の開発
に著しい化学的研究努力がなされてきておりこれからも
なされるであろう。近年、アゼチジノンまたはβ−ラク
タムは、一般に人に対する寛容性が大きいので、多大な
る注目を集めている。 （０００３］ヨーロツパ特許公開（ＥＰ−Ａ−２８１１
７７）に便宜的な原子番号付けが以下の如くである１゜
３．４−トリ置換トランス−２−アゼチジノンを合成す
る合成ルートが記載れている：
抗な細菌株の出現によるところもあって、新規かつより
効能のある抗生物質に対するコンスタントな必要性が生
じたことの結果として、新規及び既知の抗生物質の開発
に著しい化学的研究努力がなされてきておりこれからも
なされるであろう。近年、アゼチジノンまたはβ−ラク
タムは、一般に人に対する寛容性が大きいので、多大な
る注目を集めている。 （０００３］ヨーロツパ特許公開（ＥＰ−Ａ−２８１１
７７）に便宜的な原子番号付けが以下の如くである１゜
３．４−トリ置換トランス−２−アゼチジノンを合成す
る合成ルートが記載れている：
【０００４】
【化５】
［０００５］金属エノラート（ＩＩ’）、アルカリ金属
塩基（ｐ−塩素）及び金属化合物（■ＩＩＩ′）から出
発する方法及びＲ２″′Ｒ３″′Ｎ−グリシンエステル
（Ｖ′）から出発するワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）方
法であって共にイミン（ＩＶ’ ）との反応を包含する
方法がＥＰ−Ａ−２８１１７７に記述されている（以下
のスキーム■参照）： ［０００６］
塩基（ｐ−塩素）及び金属化合物（■ＩＩＩ′）から出
発する方法及びＲ２″′Ｒ３″′Ｎ−グリシンエステル
（Ｖ′）から出発するワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）方
法であって共にイミン（ＩＶ’ ）との反応を包含する
方法がＥＰ−Ａ−２８１１７７に記述されている（以下
のスキーム■参照）： ［０００６］
【化６】
［０００７］ Ｃ式中、Ｒ２“及びＲ３″は各々独立
に水素、またはアルキル、アリールもしくはアラルキル
基によって各々置換されていてもよいアルキル、アリー
ルまたはアラルキル基（但しそれらは共にメチルもしく
は共にベンジルとはならないものとする）、または５ｉ
Ｒ６’Ｒ７’ Ｒｓ ’ （式中、Ｒ６′、Ｒ７′及
びＲｓ ’は各々置換していてもよいアルキル、アリー
ルまたはアラルキルであり、Ｒ６′、Ｒ７′及びＲｓ
’は同一でも異なっていてもよい）であるか、またはＲ
２“及びＲ３“はそれらが結合する窒素原子と一体とな
って８員原子までの環を形成し、ここで各環原子はアル
キル、アリールもしくはアラルキル基で置換されていて
もよく、Ｒ１″は水素、ハロゲン、またはアルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基
であるか、または５ｔＲ９’ Ｒ＋ｏ’ Ｒ＋＋’
（式中、Ｒ９’ 、ＲＩＯ′及びＲ１、′は各々独立し
て各々置換されていてもよいアルキル、アリールまたは
アラルキル基である）であり、Ｒ４″は各々置換されて
いてもよいアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニ
ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはアリー
ル基であるか、または−ＣＯＯＲｓ ’ （式中、Ｒ
ｓ ’はアルキル基である）であり、Ｒ１２′はアルキ
ル、アリールもしくはアラルキル基によって各々置換さ
れていてもよいアルキル、アリールまたはアラルキル基
であり、Ｍ′は亜鉛、アルミニウム、ジルコニウム、ホ
ウ素、スズまたはチタンであり、Ｐ′はアルカリ金属で
あり、Ｗ′、Ｙ′、Ｙ′及びＺ′は各々独立にアルキル
、アリール、ハライド、アルコキシド、チオレート、ト
リフレートもしくは他の置換スルホネートまたは他のア
ニオン性基であり、及び、ａ′、ｂ′、Ｃ′及びｍ′は
各々０〜１であり、ａ′、ｂ′及びＣ′は整数であり、
Ｒ２″′及びＲ３″′はそれぞれ上記Ｒ２“及びＲ３″
と同義であり、但し、Ｒ２″及びＲ３″が水素である場
合、Ｒ２″′及びＲ３″′はそれらが結合する窒素原子
と一体となって式ＩＩＩ’［０００８］
に水素、またはアルキル、アリールもしくはアラルキル
基によって各々置換されていてもよいアルキル、アリー
ルまたはアラルキル基（但しそれらは共にメチルもしく
は共にベンジルとはならないものとする）、または５ｉ
Ｒ６’Ｒ７’ Ｒｓ ’ （式中、Ｒ６′、Ｒ７′及
びＲｓ ’は各々置換していてもよいアルキル、アリー
ルまたはアラルキルであり、Ｒ６′、Ｒ７′及びＲｓ
’は同一でも異なっていてもよい）であるか、またはＲ
２“及びＲ３“はそれらが結合する窒素原子と一体とな
って８員原子までの環を形成し、ここで各環原子はアル
キル、アリールもしくはアラルキル基で置換されていて
もよく、Ｒ１″は水素、ハロゲン、またはアルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基
であるか、または５ｔＲ９’ Ｒ＋ｏ’ Ｒ＋＋’
（式中、Ｒ９’ 、ＲＩＯ′及びＲ１、′は各々独立し
て各々置換されていてもよいアルキル、アリールまたは
アラルキル基である）であり、Ｒ４″は各々置換されて
いてもよいアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、スルホニ
ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはアリー
ル基であるか、または−ＣＯＯＲｓ ’ （式中、Ｒ
ｓ ’はアルキル基である）であり、Ｒ１２′はアルキ
ル、アリールもしくはアラルキル基によって各々置換さ
れていてもよいアルキル、アリールまたはアラルキル基
であり、Ｍ′は亜鉛、アルミニウム、ジルコニウム、ホ
ウ素、スズまたはチタンであり、Ｐ′はアルカリ金属で
あり、Ｗ′、Ｙ′、Ｙ′及びＺ′は各々独立にアルキル
、アリール、ハライド、アルコキシド、チオレート、ト
リフレートもしくは他の置換スルホネートまたは他のア
ニオン性基であり、及び、ａ′、ｂ′、Ｃ′及びｍ′は
各々０〜１であり、ａ′、ｂ′及びＣ′は整数であり、
Ｒ２″′及びＲ３″′はそれぞれ上記Ｒ２“及びＲ３″
と同義であり、但し、Ｒ２″及びＲ３″が水素である場
合、Ｒ２″′及びＲ３″′はそれらが結合する窒素原子
と一体となって式ＩＩＩ’［０００８］
【化７】
［０００９］ （式中、ＲＩ３ 、ＲＩ４ 、Ｒ
＋ｓ 、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８′、Ｒ１９′及びＲ
２０’は各々独立にアルキル、アリールまたはアラルキ
ル基であり、この基は反応後酸または塩基加水分解に付
す）の環を形成し、Ｒ，／ ／ ／は上記Ｒ１″と同義
であり、但しＲ１″が水素である場合にはＲ，／ ｌ
／は５ｉＲ９Ｒ１ｏＲ１１（式中、Ｒ９、Ｒｈｏ及びＲ
１１は上記と同義である）であり、この基は反応後酸ま
たは塩基加水分解に付す〕。 ［００１０１以前に公表されていないＥＰ−Ａ−４０４
２６７において、金属エノラートと複素環基を有するイ
ミンもしくはジイミンとを反応させて、鏡像体選択的な
（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ） トランス−
β−ラクタムを生成させる同様な反応が開示されている
。以前に公表されていないＥＰ −Ａ−３５７１１８は
該反応をほんの触媒量の適当な金属化合物ＭＷ （Ｘ）
ａ （Ｙ）ｂ （Ｚ）ｃの存在下に行う場合にもトラン
ス−β−ラクタムが生成することを開示した。しかしな
がら、かかる金属化合物なしにはβラクタム化合物は全
く生成しなかった。 （００１１１（上記金属化合物なしに反応混合物中に生
成した）リチウムエノラートのアゼチジノンの製造のた
めの使用が以前に記述された。すなわち、−Ｐ、 Ａｎ
ｄｒｅｏｌｉ ｃ、ｓ、 （Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、 Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ、 Ｌ ９４５ （１９
８８）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
２７（１５）、 １６９５（１９８６））及びＧ、 Ｃ
ａ１ｎｅｌｌｉ ｃ、ｓ、 （Ｔｅｔｒａｈｅ−ｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 ２８（４４） ５３６９ （１
９８７））は水素化アルミニウム及びクロロトリメチル
シランを用いるニトリルの還元により得られる付加体と
リチウムエステルエノラートとの反応を記述した。シス
β−ラクタムが４０−７０％の収率で生成し、立体選択
性は０％（シス：トランス＝５０：５０）から９０％（
シス：トランス＝９５：５）まで変化した。−Ｌ、 Ｏ
ｖｅｒｍａｎ ｃ、ｓ、 （ヨーロッパ特許出願番号
１８０３９８及びＪ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、、 １０７ 、１６９８（１９８５））はリチウム
エステルエノラートとＮ−（シアノメチル）アミノとを
反応させてβ−ラクタムを〈８１％の収率（立体選択性
は記述されていない）で得たことを開示している。 ［００１２］
＋ｓ 、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８′、Ｒ１９′及びＲ
２０’は各々独立にアルキル、アリールまたはアラルキ
ル基であり、この基は反応後酸または塩基加水分解に付
す）の環を形成し、Ｒ，／ ／ ／は上記Ｒ１″と同義
であり、但しＲ１″が水素である場合にはＲ，／ ｌ
／は５ｉＲ９Ｒ１ｏＲ１１（式中、Ｒ９、Ｒｈｏ及びＲ
１１は上記と同義である）であり、この基は反応後酸ま
たは塩基加水分解に付す〕。 ［００１０１以前に公表されていないＥＰ−Ａ−４０４
２６７において、金属エノラートと複素環基を有するイ
ミンもしくはジイミンとを反応させて、鏡像体選択的な
（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ） トランス−
β−ラクタムを生成させる同様な反応が開示されている
。以前に公表されていないＥＰ −Ａ−３５７１１８は
該反応をほんの触媒量の適当な金属化合物ＭＷ （Ｘ）
ａ （Ｙ）ｂ （Ｚ）ｃの存在下に行う場合にもトラン
ス−β−ラクタムが生成することを開示した。しかしな
がら、かかる金属化合物なしにはβラクタム化合物は全
く生成しなかった。 （００１１１（上記金属化合物なしに反応混合物中に生
成した）リチウムエノラートのアゼチジノンの製造のた
めの使用が以前に記述された。すなわち、−Ｐ、 Ａｎ
ｄｒｅｏｌｉ ｃ、ｓ、 （Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、 Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ、 Ｌ ９４５ （１９
８８）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
２７（１５）、 １６９５（１９８６））及びＧ、 Ｃ
ａ１ｎｅｌｌｉ ｃ、ｓ、 （Ｔｅｔｒａｈｅ−ｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 ２８（４４） ５３６９ （１
９８７））は水素化アルミニウム及びクロロトリメチル
シランを用いるニトリルの還元により得られる付加体と
リチウムエステルエノラートとの反応を記述した。シス
β−ラクタムが４０−７０％の収率で生成し、立体選択
性は０％（シス：トランス＝５０：５０）から９０％（
シス：トランス＝９５：５）まで変化した。−Ｌ、 Ｏ
ｖｅｒｍａｎ ｃ、ｓ、 （ヨーロッパ特許出願番号
１８０３９８及びＪ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏ
ｃ、、 １０７ 、１６９８（１９８５））はリチウム
エステルエノラートとＮ−（シアノメチル）アミノとを
反応させてβ−ラクタムを〈８１％の収率（立体選択性
は記述されていない）で得たことを開示している。 ［００１２］
【発明の開示】スキーム■に示された反応を金属化合物
ＭＷ （Ｘ）ａ （Ｙ）ｂ （Ｚ）ｃでなくて、適当な
活性化されたイミンを用いて行うことにより、シス−β
−ラクタムが＝定量的収率（〉９０％）でかつ高い立体
選択性（鏡像体過剰は約６０％から９９％まで変化する
）で生成することが今や驚くべきことに見い出された。 本発明方法の適用によって特に、生成するシス−β−ラ
クタムの収率が顕著に増加した。これらの活性化アミン
の使用はスキーム■に記述された反応においては試みら
れなかった。従って、これらの特別のイミンの使用によ
ってトランス−β−ラクタムでなくてシス−β−ラクタ
ムであるβ−ラクタムが正に生成したことは驚くべきこ
とであった。 ［００１３］ （適当な金属化合物を用いずに活性化
アミンを用いる）これらの反応は、多くの場合において
はトランス−β−ラクタムが抗生物質として活性である
が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の置換基のあるセットに
ついてはβ−ラクタムのシス立体配置のみが活性である
かまたは活性なシス−β−ラクタムに変換し得るので、
重要である。さらに、唯１つの違い、すなわち金属化合
物■ＩＩＩ’ （スキーム■参照）の不使用を除いて
トランス−β−ラクタムを生産する合成方法と同様な、
シス−β−ラクタムを生産する方法が今や提供された。 トランス−及び−シス−β−ラクタムの両方を合成する
ことにおいてかかる能率化された手順は多くの利点、例
えば安価で容易に入手し得る原料の使用等についての多
くの利点を与える。 ［００１４］シス−β−ラクタムを高い収率及び立体選
択性で生産する本発明の反応（アルカリ金属エノラート
（ＩＩ）から出発する反応とＲ２’ Ｒ３’ Ｎ−グリ
シンエステル（Ｖ）及びアルカリ金属塩基とイミン（Ｉ
Ｖ）から出発するワンポット方法（Ｏｎｅ−ｐｏｔ ｐ
ｒｏｃｅｓｓ）をスキームＩＩに示した： ［００１５］
ＭＷ （Ｘ）ａ （Ｙ）ｂ （Ｚ）ｃでなくて、適当な
活性化されたイミンを用いて行うことにより、シス−β
−ラクタムが＝定量的収率（〉９０％）でかつ高い立体
選択性（鏡像体過剰は約６０％から９９％まで変化する
）で生成することが今や驚くべきことに見い出された。 本発明方法の適用によって特に、生成するシス−β−ラ
クタムの収率が顕著に増加した。これらの活性化アミン
の使用はスキーム■に記述された反応においては試みら
れなかった。従って、これらの特別のイミンの使用によ
ってトランス−β−ラクタムでなくてシス−β−ラクタ
ムであるβ−ラクタムが正に生成したことは驚くべきこ
とであった。 ［００１３］ （適当な金属化合物を用いずに活性化
アミンを用いる）これらの反応は、多くの場合において
はトランス−β−ラクタムが抗生物質として活性である
が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の置換基のあるセットに
ついてはβ−ラクタムのシス立体配置のみが活性である
かまたは活性なシス−β−ラクタムに変換し得るので、
重要である。さらに、唯１つの違い、すなわち金属化合
物■ＩＩＩ’ （スキーム■参照）の不使用を除いて
トランス−β−ラクタムを生産する合成方法と同様な、
シス−β−ラクタムを生産する方法が今や提供された。 トランス−及び−シス−β−ラクタムの両方を合成する
ことにおいてかかる能率化された手順は多くの利点、例
えば安価で容易に入手し得る原料の使用等についての多
くの利点を与える。 ［００１４］シス−β−ラクタムを高い収率及び立体選
択性で生産する本発明の反応（アルカリ金属エノラート
（ＩＩ）から出発する反応とＲ２’ Ｒ３’ Ｎ−グリ
シンエステル（Ｖ）及びアルカリ金属塩基とイミン（Ｉ
Ｖ）から出発するワンポット方法（Ｏｎｅ−ｐｏｔ ｐ
ｒｏｃｅｓｓ）をスキームＩＩに示した： ［００１５］
【化８】
［００１６］かくの如く本発明は式■
［００１７］
【化９】
［００１８］ （式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立して
水素、または（１−８ｃ）アルキル、 （６−１８ｃ）
アリールもしくは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）
アリール基で各々置換していてもよい（１−８ｃ）アル
キル、（６−１８ｃ）アリールもしくは（１−８ｃ）ア
ルキル（６−１８ｃ）アリール基、または基５ｉＲ６Ｒ
７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して置換
していてもよい（１−８ｃ）アルキル、（６−１８ｃ）
アリールまたは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）ア
リール基である）であるか、またはＲ２及びＲ３はそれ
らが結合する窒素原子と一体となって６環原子までの飽
和環を形成し、ここで各環原子は（１−８ｃ）アルキル
、（６−１８ｃ）アリールもしくは（１−８ｃ）アルキ
ル（６−１８ｃ）アリール基によって置換されていても
よく、Ｒ１は置換していてもよい（６−１８ｃ）アリー
ル、 （１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリールも
しくは複素環基であるか、または５ｉＲ９Ｒ＋ ｏ Ｒ
＋ １（式中、Ｒ９、ＲＩＯ及びＲ１１は各々独立に置
換していてもよい（１−１８ｃ）アルキル、 （６−１
８ｃ）アリールもしくは（１−８ｃ）アルキル（６−１
８ｃ）アリール基である）であり、Ｒ４は水素、ハロゲ
ン、スルホニル、または置換していてもよい（１−８）
アルキル、（１−８Ｃ）アルコキシ、 （２−８ｃ）ア
ルケニル、 （２−８Ｃ）アルキニル、 （６−１８ｃ
）アリール、 （１−８Ｃ）アルキル（６−１８ｃ）ア
リールもしくは複素環基、または−Ｃｏ ＯＲｓ
（式中、Ｒ５は（１−８ｃ）アルキルである）であるか
、またはＲ４は−ＣＨ０またはＣＨ＝Ｎ Ｒ２２Ｃ式
中、Ｒ２２は置換していてもよい（１−８ｃ）アルキル
、 （６−１８ｃ）アリール、（１８ｃ）アルキル（６
−１８ｃ）アリールもしくは複素環基であるか、または
Ｒ２２はＣＲ２４Ｒ２ＳＲ２６（式中、Ｒ２４、Ｒ２５
及びＲ２６は各々独立して水素、または置換していても
よい（１−８ｃ）アルキル、 （１−８ｃ）アルコキシ
、 （６−１８ｃ）アリール、 （６−１８ｃ）アリー
ルオキシ、 （１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリ
ール、 （１−８ｃ）アルコキシ（６−１８ｃ）アリー
ルもしくは複素環基である）である〕であるか、または
Ｒ４は置換していてもよい複素環基である）のシス−β
−ラクタム化合物を製造する方法であって、式ＩＩ［０
０１９］
水素、または（１−８ｃ）アルキル、 （６−１８ｃ）
アリールもしくは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）
アリール基で各々置換していてもよい（１−８ｃ）アル
キル、（６−１８ｃ）アリールもしくは（１−８ｃ）ア
ルキル（６−１８ｃ）アリール基、または基５ｉＲ６Ｒ
７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して置換
していてもよい（１−８ｃ）アルキル、（６−１８ｃ）
アリールまたは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）ア
リール基である）であるか、またはＲ２及びＲ３はそれ
らが結合する窒素原子と一体となって６環原子までの飽
和環を形成し、ここで各環原子は（１−８ｃ）アルキル
、（６−１８ｃ）アリールもしくは（１−８ｃ）アルキ
ル（６−１８ｃ）アリール基によって置換されていても
よく、Ｒ１は置換していてもよい（６−１８ｃ）アリー
ル、 （１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリールも
しくは複素環基であるか、または５ｉＲ９Ｒ＋ ｏ Ｒ
＋ １（式中、Ｒ９、ＲＩＯ及びＲ１１は各々独立に置
換していてもよい（１−１８ｃ）アルキル、 （６−１
８ｃ）アリールもしくは（１−８ｃ）アルキル（６−１
８ｃ）アリール基である）であり、Ｒ４は水素、ハロゲ
ン、スルホニル、または置換していてもよい（１−８）
アルキル、（１−８Ｃ）アルコキシ、 （２−８ｃ）ア
ルケニル、 （２−８Ｃ）アルキニル、 （６−１８ｃ
）アリール、 （１−８Ｃ）アルキル（６−１８ｃ）ア
リールもしくは複素環基、または−Ｃｏ ＯＲｓ
（式中、Ｒ５は（１−８ｃ）アルキルである）であるか
、またはＲ４は−ＣＨ０またはＣＨ＝Ｎ Ｒ２２Ｃ式
中、Ｒ２２は置換していてもよい（１−８ｃ）アルキル
、 （６−１８ｃ）アリール、（１８ｃ）アルキル（６
−１８ｃ）アリールもしくは複素環基であるか、または
Ｒ２２はＣＲ２４Ｒ２ＳＲ２６（式中、Ｒ２４、Ｒ２５
及びＲ２６は各々独立して水素、または置換していても
よい（１−８ｃ）アルキル、 （１−８ｃ）アルコキシ
、 （６−１８ｃ）アリール、 （６−１８ｃ）アリー
ルオキシ、 （１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリ
ール、 （１−８ｃ）アルコキシ（６−１８ｃ）アリー
ルもしくは複素環基である）である〕であるか、または
Ｒ４は置換していてもよい複素環基である）のシス−β
−ラクタム化合物を製造する方法であって、式ＩＩ［０
０１９］
【化１０】
【００２０】 〔式中、ＲＩ２は（１−８ｃ）アルキル
、（４−８ｃ）シクロアルキル、 （６−１８ｃ）アリ
ールもしくは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリ
ール基によってそれぞれ置換されていてもよい（１−８
ｃ）アルキル、 （４−８ｃ）シクロアルキル、 （６
−１８Ｃ）アリールまたは（１−８ｃ）アルキル（（６
−１８：ｃ）アリール基であり、Ｑはアルカリ金属であ
り、Ｒ２’及びＲ３’はＲ２及びＲ３と同義であるが、
但しＲ２及びＲ３が水素である場合には、Ｒ２’及びＲ
３′はそれらが結合する窒素原子と一体となって式ＩＩ
Ｉ［００２１１
、（４−８ｃ）シクロアルキル、 （６−１８ｃ）アリ
ールもしくは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリ
ール基によってそれぞれ置換されていてもよい（１−８
ｃ）アルキル、 （４−８ｃ）シクロアルキル、 （６
−１８Ｃ）アリールまたは（１−８ｃ）アルキル（（６
−１８：ｃ）アリール基であり、Ｑはアルカリ金属であ
り、Ｒ２’及びＲ３’はＲ２及びＲ３と同義であるが、
但しＲ２及びＲ３が水素である場合には、Ｒ２’及びＲ
３′はそれらが結合する窒素原子と一体となって式ＩＩ
Ｉ［００２１１
【化１１］
［００２２］ （式中、Ｒ１３、ＲＩ４、Ｒ＋ｓ、Ｒ
Ｉ６、ＲＩ７、Ｒ］８、ＲＩＯ及びＲ２０は各々独立し
て（１−８ｃ）アルキル、 （６−１８ｃ）アリールま
たは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリール基で
あるか、またはＲＩ７、Ｒ１８、ＲＩ９及びＲ２０は各
々独立して水素である）の環を形成するか、またはＲ２
’及びＲ３’は５ｉＲ６Ｒ７Ｒ８ （式中、Ｒ６、Ｒ７
及びＲ８は上記と同義であり、Ｒ２′及びＲ３’は同一
である〕の化合物と式ＩＶ［００２３］ 【化１２】 ［００２４］ （式中、Ｒ１′はＲ１と同義であるが
、但しＲ１が水素である場合には、Ｒ１′は５ｉＲ９Ｒ
１ｏＲ１１（式中、Ｒ９、Ｒｌｏ及びＲ１１は上記と同
義である）であり、この基は化合物ＩＩとＩＶの反応後
酸もしくは塩基加水分解に付し、及びＲ４′はＲ４と同
義であるが、但しＲ４がＣＨＯである場合には、Ｒ４’
はＣＨ＝Ｎ−Ｒ２２（この基は化合物ＩＩとＩＶの反応
後酸加水分解に付す）であるか、またはＲ４’は（１，
２，０−イソプロピリデン）エチルにの基は化合物ＩＩ
とＩＶの反応後酸化、例えば過ヨウ素酸ナトリウムもし
くは四節酸鉛を用いる酸化に付す）である〕のイミンと
を反応させ、ついでＲ２及びＲ３が共に水素である場合
には、さらに式ＩＩＩの環をＮＨ２にまたは基５ｉＲｅ
Ｒ７Ｒ８を水素に、酸もしくは塩基触媒による加水分
解によって、変換することを特徴とする方法を提供する
。 ［００２５］特に式ＩＩ中のＱはリチウムまたはナトリ
ウムから選ばれる。式■のシス−β−ラクタム化合物の
製造は式■ Ｒ２’ Ｒ３’ ＮＣＨ２Ｃ００ＲＩ２（式中、Ｒ２’
、Ｒ３′及びＲ１２は上記と同義である）のグリシン
エステルと上で定義した式ＩＶのイミンとをアルカリ金
属塩基の存在下反応させることよりなるワンポットプロ
セスとして行うこともできることがさらに見い出された
。このワンポットプロセスは本発明のさらなる一面を形
成する。 ［００２６］特に、用いられるアルカリ金属塩基はリチ
ウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムへキサメチ
ルジシラザンである。好ましくはすべての反応は不活性
（弱）極性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で行う。適当な活性化されたイミンによ
って、アリール、アラルキル、複素環基もしくはトリ置
換シリル基等の電子吸引基（すなわち、式ＩＶ中のＲ１
′）で窒素置換されたイミンを意味する。 ［００２７］ ここで用いられる「置換していてもよい
」とは非置換であるかまたは有機化合物に一般に存在す
るいずれかの基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アル
キル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキ
シもしくは複素環基で置換されていることを意味する。 ここで用いられる複素環基は１以上の、代表的には０．
Ｎ及びＳから選ばれるペテロ原子を含有する５もしく
は６員の複素環である。該複素環は第２の複素環もしく
は炭素環に融合していてもよい。本発明内の複素環基の
例はチエニル、フリル、ピリジン、ピリル（Ｉ）ｙｒｒ
ｙｌ） 、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジル及び
ピラジニルを包含し、これらはいずれも上述の如く置換
していてもよい。 ［００２８］ ここで用いられるスルホニル基は式−８
（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは（１−８ｃ）アルキル、 （
６−１８０）アリールまたは（１−８ｃ）アルキル（１
−８０）アリールであって、各々置換していてもよい）
のスルホニル基である。アルカリ金属エノラートは、そ
れ自体公知の方法、例えばＥ Ｐ −Ａ−２８１１７７
に記述される如くアルカリ金属ジイソプロピルアミドと
Ｎ、 Ｎ−ジアルキルグリシンアルキルエステルから製
造することができる。 ［００２９］ この明細書に述べられた特許出願をここ
に参考に移入する。 以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。 実施例■ シス−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ
２．５−ジシラシクロペンチル）−４−置換アゼチジノ
ン ジイソプロピルアミン（１，４０ｍｌ ； １０ｍｍｏ
ｌ）及びテトラヒドロフラン２５ｍ１を含有する攪拌溶
液に一７０℃でｎ−ブチルリチウム１０ｍｍｏｌ（ヘキ
サ２９１．５Ｍ溶液の６、６７ｍ１）を加えた。この反
応混合物を１０分攪拌し、ついで２． ２． ５． ５
−テトラメチル−１−アザ−２゜５−ジシラシクロペン
タンー１−酢酸エチルエステル（２，４５ｇ ； １０
ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一７０℃で１５分攪拌し、
ついでＮ−（２−フリル−メチリデン）トリメチルシリ
ルアミン（１，６７ｇ ； １０ｍｍｏｌ）を加えた。 −７０℃で１時間後反応混合物を室温まで温め、さらに
１時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液３０
ｍ１を加えて反応混合物をクエンチさせた（ｖｕｅｎｃ
ｈｅｄ）。水層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチ
ルエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮
してオフホワイト固体として純粋な２−アゼチジノン生
成物３．４８ｇ（９５％）を得た。 ［００３０１１ＨＮＭＲスペクトルにより、この生成物
がシス及びトランス異性体の混合物（シス：トランス比
９７：３）であることが判明した。ジエチルエーテル
／テトラヒドロフランからの再結晶により以下の性質を
有する無色結晶として純粋なシス生成物を得た二ｍ。 ｐ、１２６．５℃。 ［００３１１’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ７．
３８−７．３７及び６．３５−６．２８ （ｍｐ、
Ｌ Ｈ，ｍｐ、 ２Ｈ，フリル基のプロトン） 、
６．５８ （ｂｒ、 ｓ、 ＬＨ，ＮＨ） 、 ４
゜７６ （ｄｄｂ、 ＬＨ，Ｊ＝４．６及びＪ＝１．３
Ｈｚ、Ｈ−ＣＣＨ−フリル）、 ４．６９ （ｄｂ、
ＩＨ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、 ＨＣ−Ｃ−フリル） 、
０．６９−０．５０ （ｍｐ、 ４Ｈ，５ｉＣＨ２
）、０．０６及び０．００ （２ｘｓ、 １２Ｈ，Ｃ
Ｈ３５ｉ）。 ［００３２］ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ
１７０．８８（Ｃ＝Ｏ）、 １５１．１４，１４２．
３６，１１０．５２及び４０９．３４（フリル基の炭素
原子）、 ６７．６４ （Ｃ−Ｃ旦７フリル）、５３
．６８ （ＨＣ−Ｃ−フリル）、７．９７（ＣＨ２Ｓｉ
）、 ０．５８及び−０，１１（ＣＨ３Ｓｉ）。 分析 実測値 Ｃ５２，０７Ｈ７，３１Ｎ ９．４５
Ｓｉ １８．８計算値 Ｃ５３，０２Ｈ７，５３Ｎ
９．５１ Ｓｔ １９．０８表１はこのシス−
４−置換アゼチジノン及び他の２つの代表例についての
合成スキームを示す。 ［００３３］
Ｉ６、ＲＩ７、Ｒ］８、ＲＩＯ及びＲ２０は各々独立し
て（１−８ｃ）アルキル、 （６−１８ｃ）アリールま
たは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリール基で
あるか、またはＲＩ７、Ｒ１８、ＲＩ９及びＲ２０は各
々独立して水素である）の環を形成するか、またはＲ２
’及びＲ３’は５ｉＲ６Ｒ７Ｒ８ （式中、Ｒ６、Ｒ７
及びＲ８は上記と同義であり、Ｒ２′及びＲ３’は同一
である〕の化合物と式ＩＶ［００２３］ 【化１２】 ［００２４］ （式中、Ｒ１′はＲ１と同義であるが
、但しＲ１が水素である場合には、Ｒ１′は５ｉＲ９Ｒ
１ｏＲ１１（式中、Ｒ９、Ｒｌｏ及びＲ１１は上記と同
義である）であり、この基は化合物ＩＩとＩＶの反応後
酸もしくは塩基加水分解に付し、及びＲ４′はＲ４と同
義であるが、但しＲ４がＣＨＯである場合には、Ｒ４’
はＣＨ＝Ｎ−Ｒ２２（この基は化合物ＩＩとＩＶの反応
後酸加水分解に付す）であるか、またはＲ４’は（１，
２，０−イソプロピリデン）エチルにの基は化合物ＩＩ
とＩＶの反応後酸化、例えば過ヨウ素酸ナトリウムもし
くは四節酸鉛を用いる酸化に付す）である〕のイミンと
を反応させ、ついでＲ２及びＲ３が共に水素である場合
には、さらに式ＩＩＩの環をＮＨ２にまたは基５ｉＲｅ
Ｒ７Ｒ８を水素に、酸もしくは塩基触媒による加水分
解によって、変換することを特徴とする方法を提供する
。 ［００２５］特に式ＩＩ中のＱはリチウムまたはナトリ
ウムから選ばれる。式■のシス−β−ラクタム化合物の
製造は式■ Ｒ２’ Ｒ３’ ＮＣＨ２Ｃ００ＲＩ２（式中、Ｒ２’
、Ｒ３′及びＲ１２は上記と同義である）のグリシン
エステルと上で定義した式ＩＶのイミンとをアルカリ金
属塩基の存在下反応させることよりなるワンポットプロ
セスとして行うこともできることがさらに見い出された
。このワンポットプロセスは本発明のさらなる一面を形
成する。 ［００２６］特に、用いられるアルカリ金属塩基はリチ
ウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムへキサメチ
ルジシラザンである。好ましくはすべての反応は不活性
（弱）極性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で行う。適当な活性化されたイミンによ
って、アリール、アラルキル、複素環基もしくはトリ置
換シリル基等の電子吸引基（すなわち、式ＩＶ中のＲ１
′）で窒素置換されたイミンを意味する。 ［００２７］ ここで用いられる「置換していてもよい
」とは非置換であるかまたは有機化合物に一般に存在す
るいずれかの基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アル
キル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキ
シもしくは複素環基で置換されていることを意味する。 ここで用いられる複素環基は１以上の、代表的には０．
Ｎ及びＳから選ばれるペテロ原子を含有する５もしく
は６員の複素環である。該複素環は第２の複素環もしく
は炭素環に融合していてもよい。本発明内の複素環基の
例はチエニル、フリル、ピリジン、ピリル（Ｉ）ｙｒｒ
ｙｌ） 、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジル及び
ピラジニルを包含し、これらはいずれも上述の如く置換
していてもよい。 ［００２８］ ここで用いられるスルホニル基は式−８
（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは（１−８ｃ）アルキル、 （
６−１８０）アリールまたは（１−８ｃ）アルキル（１
−８０）アリールであって、各々置換していてもよい）
のスルホニル基である。アルカリ金属エノラートは、そ
れ自体公知の方法、例えばＥ Ｐ −Ａ−２８１１７７
に記述される如くアルカリ金属ジイソプロピルアミドと
Ｎ、 Ｎ−ジアルキルグリシンアルキルエステルから製
造することができる。 ［００２９］ この明細書に述べられた特許出願をここ
に参考に移入する。 以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。 実施例■ シス−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ
２．５−ジシラシクロペンチル）−４−置換アゼチジノ
ン ジイソプロピルアミン（１，４０ｍｌ ； １０ｍｍｏ
ｌ）及びテトラヒドロフラン２５ｍ１を含有する攪拌溶
液に一７０℃でｎ−ブチルリチウム１０ｍｍｏｌ（ヘキ
サ２９１．５Ｍ溶液の６、６７ｍ１）を加えた。この反
応混合物を１０分攪拌し、ついで２． ２． ５． ５
−テトラメチル−１−アザ−２゜５−ジシラシクロペン
タンー１−酢酸エチルエステル（２，４５ｇ ； １０
ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一７０℃で１５分攪拌し、
ついでＮ−（２−フリル−メチリデン）トリメチルシリ
ルアミン（１，６７ｇ ； １０ｍｍｏｌ）を加えた。 −７０℃で１時間後反応混合物を室温まで温め、さらに
１時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム水溶液３０
ｍ１を加えて反応混合物をクエンチさせた（ｖｕｅｎｃ
ｈｅｄ）。水層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチ
ルエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮
してオフホワイト固体として純粋な２−アゼチジノン生
成物３．４８ｇ（９５％）を得た。 ［００３０１１ＨＮＭＲスペクトルにより、この生成物
がシス及びトランス異性体の混合物（シス：トランス比
９７：３）であることが判明した。ジエチルエーテル
／テトラヒドロフランからの再結晶により以下の性質を
有する無色結晶として純粋なシス生成物を得た二ｍ。 ｐ、１２６．５℃。 ［００３１１’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ７．
３８−７．３７及び６．３５−６．２８ （ｍｐ、
Ｌ Ｈ，ｍｐ、 ２Ｈ，フリル基のプロトン） 、
６．５８ （ｂｒ、 ｓ、 ＬＨ，ＮＨ） 、 ４
゜７６ （ｄｄｂ、 ＬＨ，Ｊ＝４．６及びＪ＝１．３
Ｈｚ、Ｈ−ＣＣＨ−フリル）、 ４．６９ （ｄｂ、
ＩＨ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、 ＨＣ−Ｃ−フリル） 、
０．６９−０．５０ （ｍｐ、 ４Ｈ，５ｉＣＨ２
）、０．０６及び０．００ （２ｘｓ、 １２Ｈ，Ｃ
Ｈ３５ｉ）。 ［００３２］ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ
１７０．８８（Ｃ＝Ｏ）、 １５１．１４，１４２．
３６，１１０．５２及び４０９．３４（フリル基の炭素
原子）、 ６７．６４ （Ｃ−Ｃ旦７フリル）、５３
．６８ （ＨＣ−Ｃ−フリル）、７．９７（ＣＨ２Ｓｉ
）、 ０．５８及び−０，１１（ＣＨ３Ｓｉ）。 分析 実測値 Ｃ５２，０７Ｈ７，３１Ｎ ９．４５
Ｓｉ １８．８計算値 Ｃ５３，０２Ｈ７，５３Ｎ
９．５１ Ｓｔ １９．０８表１はこのシス−
４−置換アゼチジノン及び他の２つの代表例についての
合成スキームを示す。 ［００３３］
【表１】
［００３４］２． シス−３−（２，２，５，５−テ
トラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル
）−４−フェニル−２−アゼチジノン：ｍ、 ｐ、
１３６．５℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ： δ７．４１−７．２
２ （ｍｐ、 ５Ｈ，フェニル基のプロトン）、 ６．
６７ （ｂｒ、 ｓ、 ＬＨ。 ＮＨ） 、 ４．８１ （ｄｄｂ、 ＬＨ，Ｊ＝５及
びＪ ＝１．６ Ｈｚ。 Ｃ−ＣＨ−Ｐｈ）４．７７（曲、 ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、
旦Ｃ−Ｃ−Ｐｈ） 、 ０．６２−０．５０ （ｍ
ｐ、 ４Ｈ，ＳｉＣ＆）、 −０，０２及び−０，１
５（２ｘ ｓ、 １２Ｈ，ＣＨ３５ｉ）。 １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ１７１．５８
（Ｃ＝Ｏ） 、 １３７．０８，１２８．１９，１２
７．９０ （フェニル基の炭素原子）、６８．３４ （
Ｃ−ＣＨ−Ｐｈ）、５９．６２ （ＣＨ−Ｃ−Ｐｈ）
、 ８．０９ （ＣＨ２Ｓｉ）、 ０．５０及び−０，
１８（ＣＨ３Ｓｉ）。 分析 実測値 Ｃ５７，４７Ｈ７，９９Ｎ ９．３７針算
値 Ｃ５９，１６Ｈ７，９４Ｎ ９．２０３、 シ
ス−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ−
２，５−ジシラシクロペンチル）−４−ピリジル−２−
アゼチジノン：ｍ、 ｐ、 ９８℃。 ［００３５］ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ８
．５８−８．５５．７．７２−７．６３，７．３８−７
．３４及び７．２６−７．１６ （ｍｐ、 ＬＨ，ｍ
ｐ、 ＬＨ，ｍｐ、 ＬＨ，ｍｐ、 ＬＨ，ピリ
ジル基のプロトン） 、 ６．５６ （ｂｒ、 ｓ、
ＬＨ，ＮＨ） 、 ４゜９０ （ｄｄｂ、ＩＨ，Ｊ
＝５Ｈｚ及びＪ ＝１．５Ｈ７，Ｃ−ＣＨ−ピリジル）
、４．８４（曲、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、旦Ｃ−Ｃ−ピリジ
ル）、 ０．６３−０．４４ （ｍｐ、 ４Ｈ，Ｃ＆
Ｓｉ）、 −０，０４及び−０，０７（２ｘｓ、
１２Ｈ，ＣＨａＳｉ）。 ”’ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ１７０．８８
（Ｃ＝Ｏ） 、 １５７．０４，１４９．０８，１５
５．７５及び１２２．８４（ピリジル基の炭素原子）、
６８．３６ （Ｃ−ＣＨ−ピリジル）、６０．６２ （
ＣＨ−Ｃ−ピリジル） 、 ７．９７ （ＣＨ２Ｓｉ）
、０．５９及び−０，０６（Ｃ＆５ｉ））。 ［００３６］４． シス−３−（２，２，５，５−テ
トラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル
）−４−（２−チエニル）−２−アゼチジノン：単離さ
れた淡黄色固体は２．８４ｇ（９９％）であった。ＩＨ
ＮＭＲスペクトルによりこの生成物はシス及びトランス
異性体の混合物（シス：トランス比９４：６）であるこ
とが判明した。 ［００３７］ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： シス、
６７．３０−７．２４ （ｍ、 ＬＨ，チエニル−旦
）、７．０１−６．９５（ｍ、 ２Ｈ，チエニル−旦
）、６．７４（ブロード（ｂｒ。 ｓ）、 ＬＨ，ＮＨ）、４．９５ （ｄ、 ＩＨ，
Ｊ＝４．７． Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−チエニル）、 ４．７
５（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝４．７及び１．９ （Ｎ−ＣＨ
−ＣＨ−チエニル） 、 ０．６６−０．６４（ｍ、
４Ｈ，ＳｉＣ旦２Ｃ旦２ Ｓｉ） 、 ０．０２．
０．０３（ｓ 、 ６Ｈ，Ｓｔ （ＣＨ３）２）。１３
ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： シス、δ１７０．７１
（Ｃ＝Ｏ）、１４０．９３，１２６．７６．１２６
．５４，１２６．０９ （チエニル−Ｃ）、６８．１８
（Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−チエニル）、５５．９３ （Ｎ−
ＣＨＣＨ−チエニル） 、 ８．０２ （ＳｉＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｓｉ）、 ０．４８、 ０．２３ （Ｓｔ （ＣＨ
３）２）。 ［００３８］ベンゼン／ジエチルエーテル（１： ３ｖ
／ｖ）からの１回の結晶化により無色結晶として純粋な
シス異性体を得た。ｍ、ｐ、１１７℃。 実施例ｌｌ ３−ジベンジルアミノ−４−フェニル−２−アゼチジノ
ンの合成 テトラヒドロフラン２５ｍ１中ジイソプロピルアミン（
１゜４０ｍｌ ； １０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で
ｎ−ブチルリチウム１０ｍｍｏｌ （ヘキサ２９１．５
Ｍ溶液の６．６７ｍ１）を加えた。１５分攪拌後、０℃
でＮ、 Ｎ−ジベンジルグリシンエチルエステル（２，
８３ｇ ； １０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温でさらに１５分攪拌し、ついでＮ−（ベンジリデン）
トリメチルシリルアミンを加えた。混合物を室温で１時
間ついで５０℃でさらに１５分攪拌した。 室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍ１を
加えて反応混合物をクエンチした。水層をジエチルエー
テルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空濃縮してオフホワイト固体として純
粋な２−アゼチジノン生成物３．１１ｇ（９１％）を得
た。 ［００３９］ ＩＨＮＭＲスペクトルによりこの生成
物がシス及びトランス異性体の混合物（シス：トランス
比８４：１６）であることが判明した。ジエチルエーテ
ルから再結晶して次の性質を有する無色結晶として純粋
なシス生成物を得た：ｍ、 ｐ、 ８０℃。 ［００４０１’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ７．４
３−７．３５、７．２８−７．１８及び７．０５−７．
００ （ｍｐ、 ５Ｈ，ｍｐ、６回５ｍｐ、４Ｈ，フ
ェニル基のプロトン）、６．５２（ｂｒ、 ｓ、 ＬＨ
，ＮＨ） 、 ４．７８ （ｄｂ、 ＬＨ，Ｊ＝５．
３Ｈ７，ＣＨ−Ｃ−Ｐｈ） 、 ４．５４ （ｄｄｂ、
ＩＨ，Ｊ＝５．３Ｈｚ及びＪ＝１．８４Ｈｚ、Ｃ−
ＣＨ−Ｐｈ）、３．６７（曲。 ２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、 ＣＨ２Ｐｈ） 、 ３．５
１ （ｄｂ、 ２Ｈ，Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ、 ＣＨ
２Ｐｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ１７
０．４２ （Ｃ＝Ｏ）、１３８．５６，１３７．４０，
１２８．９１．１２８．５２，１２８．１２，１２７．
７９，１２７．１３及び１２７．０７（フェニル基の炭
素原子）、７３．６９（ＣＨ−Ｃ−Ｐｈ）、５８．３１
（Ｃ−ＣＨ−Ｐｈ）、５５、５３ （ＣＨ２Ｐｈ）。 ［００４１１ 【発明の効果］本発明によってシス−β−ラクタムが殆
ど定量的収率で得られる。
トラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル
）−４−フェニル−２−アゼチジノン：ｍ、 ｐ、
１３６．５℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ： δ７．４１−７．２
２ （ｍｐ、 ５Ｈ，フェニル基のプロトン）、 ６．
６７ （ｂｒ、 ｓ、 ＬＨ。 ＮＨ） 、 ４．８１ （ｄｄｂ、 ＬＨ，Ｊ＝５及
びＪ ＝１．６ Ｈｚ。 Ｃ−ＣＨ−Ｐｈ）４．７７（曲、 ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、
旦Ｃ−Ｃ−Ｐｈ） 、 ０．６２−０．５０ （ｍ
ｐ、 ４Ｈ，ＳｉＣ＆）、 −０，０２及び−０，１
５（２ｘ ｓ、 １２Ｈ，ＣＨ３５ｉ）。 １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ１７１．５８
（Ｃ＝Ｏ） 、 １３７．０８，１２８．１９，１２
７．９０ （フェニル基の炭素原子）、６８．３４ （
Ｃ−ＣＨ−Ｐｈ）、５９．６２ （ＣＨ−Ｃ−Ｐｈ）
、 ８．０９ （ＣＨ２Ｓｉ）、 ０．５０及び−０，
１８（ＣＨ３Ｓｉ）。 分析 実測値 Ｃ５７，４７Ｈ７，９９Ｎ ９．３７針算
値 Ｃ５９，１６Ｈ７，９４Ｎ ９．２０３、 シ
ス−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ−
２，５−ジシラシクロペンチル）−４−ピリジル−２−
アゼチジノン：ｍ、 ｐ、 ９８℃。 ［００３５］ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ８
．５８−８．５５．７．７２−７．６３，７．３８−７
．３４及び７．２６−７．１６ （ｍｐ、 ＬＨ，ｍ
ｐ、 ＬＨ，ｍｐ、 ＬＨ，ｍｐ、 ＬＨ，ピリ
ジル基のプロトン） 、 ６．５６ （ｂｒ、 ｓ、
ＬＨ，ＮＨ） 、 ４゜９０ （ｄｄｂ、ＩＨ，Ｊ
＝５Ｈｚ及びＪ ＝１．５Ｈ７，Ｃ−ＣＨ−ピリジル）
、４．８４（曲、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、旦Ｃ−Ｃ−ピリジ
ル）、 ０．６３−０．４４ （ｍｐ、 ４Ｈ，Ｃ＆
Ｓｉ）、 −０，０４及び−０，０７（２ｘｓ、
１２Ｈ，ＣＨａＳｉ）。 ”’ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ１７０．８８
（Ｃ＝Ｏ） 、 １５７．０４，１４９．０８，１５
５．７５及び１２２．８４（ピリジル基の炭素原子）、
６８．３６ （Ｃ−ＣＨ−ピリジル）、６０．６２ （
ＣＨ−Ｃ−ピリジル） 、 ７．９７ （ＣＨ２Ｓｉ）
、０．５９及び−０，０６（Ｃ＆５ｉ））。 ［００３６］４． シス−３−（２，２，５，５−テ
トラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル
）−４−（２−チエニル）−２−アゼチジノン：単離さ
れた淡黄色固体は２．８４ｇ（９９％）であった。ＩＨ
ＮＭＲスペクトルによりこの生成物はシス及びトランス
異性体の混合物（シス：トランス比９４：６）であるこ
とが判明した。 ［００３７］ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： シス、
６７．３０−７．２４ （ｍ、 ＬＨ，チエニル−旦
）、７．０１−６．９５（ｍ、 ２Ｈ，チエニル−旦
）、６．７４（ブロード（ｂｒ。 ｓ）、 ＬＨ，ＮＨ）、４．９５ （ｄ、 ＩＨ，
Ｊ＝４．７． Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−チエニル）、 ４．７
５（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝４．７及び１．９ （Ｎ−ＣＨ
−ＣＨ−チエニル） 、 ０．６６−０．６４（ｍ、
４Ｈ，ＳｉＣ旦２Ｃ旦２ Ｓｉ） 、 ０．０２．
０．０３（ｓ 、 ６Ｈ，Ｓｔ （ＣＨ３）２）。１３
ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： シス、δ１７０．７１
（Ｃ＝Ｏ）、１４０．９３，１２６．７６．１２６
．５４，１２６．０９ （チエニル−Ｃ）、６８．１８
（Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−チエニル）、５５．９３ （Ｎ−
ＣＨＣＨ−チエニル） 、 ８．０２ （ＳｉＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｓｉ）、 ０．４８、 ０．２３ （Ｓｔ （ＣＨ
３）２）。 ［００３８］ベンゼン／ジエチルエーテル（１： ３ｖ
／ｖ）からの１回の結晶化により無色結晶として純粋な
シス異性体を得た。ｍ、ｐ、１１７℃。 実施例ｌｌ ３−ジベンジルアミノ−４−フェニル−２−アゼチジノ
ンの合成 テトラヒドロフラン２５ｍ１中ジイソプロピルアミン（
１゜４０ｍｌ ； １０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で
ｎ−ブチルリチウム１０ｍｍｏｌ （ヘキサ２９１．５
Ｍ溶液の６．６７ｍ１）を加えた。１５分攪拌後、０℃
でＮ、 Ｎ−ジベンジルグリシンエチルエステル（２，
８３ｇ ； １０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温でさらに１５分攪拌し、ついでＮ−（ベンジリデン）
トリメチルシリルアミンを加えた。混合物を室温で１時
間ついで５０℃でさらに１５分攪拌した。 室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍ１を
加えて反応混合物をクエンチした。水層をジエチルエー
テルで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空濃縮してオフホワイト固体として純
粋な２−アゼチジノン生成物３．１１ｇ（９１％）を得
た。 ［００３９］ ＩＨＮＭＲスペクトルによりこの生成
物がシス及びトランス異性体の混合物（シス：トランス
比８４：１６）であることが判明した。ジエチルエーテ
ルから再結晶して次の性質を有する無色結晶として純粋
なシス生成物を得た：ｍ、 ｐ、 ８０℃。 ［００４０１’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： δ７．４
３−７．３５、７．２８−７．１８及び７．０５−７．
００ （ｍｐ、 ５Ｈ，ｍｐ、６回５ｍｐ、４Ｈ，フ
ェニル基のプロトン）、６．５２（ｂｒ、 ｓ、 ＬＨ
，ＮＨ） 、 ４．７８ （ｄｂ、 ＬＨ，Ｊ＝５．
３Ｈ７，ＣＨ−Ｃ−Ｐｈ） 、 ４．５４ （ｄｄｂ、
ＩＨ，Ｊ＝５．３Ｈｚ及びＪ＝１．８４Ｈｚ、Ｃ−
ＣＨ−Ｐｈ）、３．６７（曲。 ２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、 ＣＨ２Ｐｈ） 、 ３．５
１ （ｄｂ、 ２Ｈ，Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ、 ＣＨ
２Ｐｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： δ１７
０．４２ （Ｃ＝Ｏ）、１３８．５６，１３７．４０，
１２８．９１．１２８．５２，１２８．１２，１２７．
７９，１２７．１３及び１２７．０７（フェニル基の炭
素原子）、７３．６９（ＣＨ−Ｃ−Ｐｈ）、５８．３１
（Ｃ−ＣＨ−Ｐｈ）、５５、５３ （ＣＨ２Ｐｈ）。 ［００４１１ 【発明の効果］本発明によってシス−β−ラクタムが殆
ど定量的収率で得られる。
Claims (7)
- 【請求項１】 式■ 【化１】 （式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、または（１
８ｃ）アルキル、 （６−１８ｃ）アリールもしくは（
１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリール基で各々置
換していてもよい（１−８ｃ）アルキル、 （６−１８
０）アリールもしくは（１−８ｃ）アルキル（６−１８
Ｃ）アリール基、または基５ｉＲｓ Ｒ７Ｒ８（式中
、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して置換していてもよ
い（１−８ｃ）アルキル、 （６−１８ｃ）アリールま
たは（１−８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリール基で
ある）であるか、またはＲ２及びＲ３はそれらが結合す
る窒素原子と一体となって６環原子までの飽和環を形成
し、ここで各環原子は（１−８ｃ）アルキル、（６−１
８ｃ）アリールもしくは（１−８ｃ）アルキル（６−１
８ｃ）アリール基によって置換されていてもよく、Ｒ１
は置換していてもよい（６−１８ｃ）アリール、 （１
８ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリールもしくは複素環
基であるか、または５ｉＲ９Ｒ＋ｏＲｕ （式中、Ｒ９
、Ｒｈ。 及びＲ＋＋は各々独立に置換していてもよい（１−１８
０）アルキル（６−１８ｃ）アリールもしくは（１−８
Ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリール基である）であり
、Ｒ４は水素、ハロゲン、スルホニル、または置換して
いてもよい（１−８）アルキル、 （１−８ｃ）アルコ
キシ、 （２−８ｃ）アルケニル、 （２−８ｃ）アル
キニル、 （６−１８ｃ）アリール、 （１−８ｃ）ア
ルキル（６−１８ｃ）アリールもしくは複素環基、また
は−Ｃ００Ｒｓ （式中、Ｒ５は（１−８ｃ）アルキル
である）であるか、またはＲ４は−ＣＨ０またはＣＨ＝
ＮＲ２２〔式中、Ｒ２２は置換していてもよい（１−８
ｃ）アルキル、 （６−１８ｃ）アリール、 （１−８
ｃ）アルキル（６−１８ｃ）アリールもしくは複素環基
であるか、またはＲ２２はＲ２４Ｒ２Ｓ Ｒ２６（式中
、Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は各々独立して水素、また
は置換していてもよい（１８ｃ）アルキル、 （１−８
ｃ）アルコキシ、 （６−１８Ｃ）アリール、 （６−
１８ｃ）アリールオキシ、 （１８ｃ）アルキル（６−
１８ｃ）アリール、（１−８ｃ）アルコキシ（６−１８
ｃ）アリールもしくは複素環基である）である〕である
か、またはＲ４は置換していてもよい複素環基である）
のシス−β−ラクタム化合物を製造する方法であって、
式ＩＩ 【化２】 〔式中、ＲＩ２ （１８ｃ）アルキル、 （４−８ｃ）
シクロアルキル、 （６−１８ｃ）アリールもしくは（
１−８０）アルキル（６−１８ｃ）アリール基によって
それぞれ置換されていてもよい（１−８ｃ）アルキル、
（４８ｃ）シクロアルキル、 （６−１８ｃ）アリー
ルまたは（１−８ｃ）アルキル（（６−１８ｃ）アリー
ル基であり、Ｑはアルカリ金属であり、Ｒ２’及びＲ３
’はＲ２及びＲ３と同義であるが、但しＲ２及びＲ３が
水素である場合には、Ｒ２’及びＲ３′はそれらが結合
する窒素原子と一体となって式ＩＩＩ 【化３】 （式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ］６、Ｒ１７、Ｒ
］８、Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して（１−８ｃ）ア
ルキル、（６−１８ｃ）アリールまたは（１−８ｃ）ア
ルキル（６−１８０）アリール基であるか、またはＲ１
７、Ｒ＋ｓ、ＲＩ９及びＲ２０は各々独立して水素であ
る）の環を形成するか、またはＲ２’及びＲｓ ’は５
ｉＲｅ Ｒ７Ｒｓ （式中、Ｒ６、’Ｒ７及びＲ８は
上記と同義であり、Ｒ２’及びＲ３’は同一である〕の
化合物と式ＩＶ 【化４】 〔式中、Ｒ１′はＲ１と同義であるが、但しＲ１が水素
である場合には、Ｒ＋’は５ｉＲ９Ｒ＋ｏＲ＋＋ （式
中、Ｒ９、Ｒｈｏ及びＲ１１は上記と同義である）であ
り、この基は化合物ＩＩとＩＶの反応後酸もしくは塩基
加水分解に付し、及びＲ４’はＲ４と同義であるが、但
しＲ４がＣＨＯである場合には、Ｒ４’はＣＨ＝Ｎ
Ｒ２２（この基は化合物ＩＩとＩＶの反応後酸加水分解
に付す）であるか、またはＲ４’は（１，２，Ｏ−イソ
プロピリデン）エチル（この基は化合物ＩＩとＩＶの反
応後酸化、例えば過ヨウ素：酸ナトリウムもしくは四節
酸鉛を用いる酸化に付す）である〕のイミンとを反応さ
せ、ついでＲ２及びＲ３が共に水素である場合には、さ
らに式ＩＩＩの環をＮＨ２にまたは基５ｉＲｅ Ｒ７Ｒ
８を水素に、酸もしくは塩基触媒による加水分解によっ
て、変換することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 請求項１に定義した式■のシス−β−ラ
クタムの製造のための請求項１によるワンポット方法で
あって、式Ｖ Ｒ２’ Ｒ３’ ＮＣＨ２Ｃ０ＯＲ＋２（式中、Ｒ２′
、Ｒ３′及びＲＩ２は請求項１におけると同義である）
のグリシンエステルと請求項１で定義れた式ＩＶのイミ
ンとをアルカリ金属塩基の存在下反応させることよりな
る方法。 - 【請求項３】 アルカリ金属がリチウムまたはナトリウ
ムである先行請求項のいずれか１つの方法。 - 【請求項４】 アルカリ金属塩基がリチウムジイソプロ
ピルアミドまたはナトリウムへキサメチルジシラザンで
ある請求項２の方法。 - 【請求項５】 式■において、Ｒ２及びＲ３がベンジル
であるか、またはＲ２及びＲ３がそれらが結合する窒素
原子と一体となって２． ２． ５． ５−テトラメチ
ル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチルを形成す
るか、またはＲ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１がトリメ
チルシリルまたは水素であり、及びＲ４がフェニル、フ
リル、２−ピリジルまたは２−チエニルである先行請求
項のいずれか１つの方法。 - 【請求項６】 反応を（弱）極性溶媒中で行う先行請求
項のいずれか１つの方法。 - 【請求項７】 反応をジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中で行う請求項６の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL902003417 | 1990-02-13 | ||
| NL9020034 | 1990-02-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211092A true JPH04211092A (ja) | 1992-08-03 |
Family
ID=19858358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3019091A Pending JPH04211092A (ja) | 1990-02-13 | 1991-02-13 | アルカリ金属化合物の助力によるシス−β−ラクタムの合成 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04211092A (ja) |
-
1991
- 1991-02-13 JP JP3019091A patent/JPH04211092A/ja active Pending
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