JPH04211675A - オキセタノン類の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式

【０００２】

【化３５】 式中、Ｒ１およびＲ２は、α−またはβ−位置以外の位
置においてＯ原子により中断されていてよい１７個まで
の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいは１〜３
個のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシに
より環が置換されていてもよいベンジルであり、Ｘは水
素または式（Ｒ３、Ｒ４）ＮＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｎ
−ＣＯ−の基であり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル
またはＣ１−Ｃ３アルカノイルであり、Ｒ４は水素また
はＣ１−Ｃ３アルキルであり、そしてＲ５は水素、基Ａ
ｒまたはＡｒ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｙにより中断されていてよくかつＺにより置換されてい
てもよいＣ１−Ｃ７アルキルであるか、あるいはＲ４お
よびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４
〜６員の飽和環を形成し、Ｙは酸素、イオウまたは基Ｎ
（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ
）であり、Ｚは基−（ＯまたはＳ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７
、Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７、Ｒ８）または−Ｎ（Ｒ
７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、ｎは１または０の数であり、
ここでｎが１であるとき、Ｒ５は水素であり、Ａｒは１
〜３個の基Ｒ９またはＯＲ９により置換されたフェニル
であり、そしてＲ６またはＲ９は水素またはＣ１−Ｃ３
アルキルである、のオキセタノン類およびＸが水素では
ない式Ｉのオキセタノン類と弱酸との塩類を調製する新
規な方法に関する。

【０００３】さらに、本発明は前記方法において発生す
る新規な中間体に関する。

【０００４】式Ｉの化合物は、例えば、欧州特許（ＥＰ
）１８５　　３５９Ａ２号から、既知である。それらは
価値ある薬理学的性質を有する。とくに、それらは膵臓
のリパーゼを阻害し、したがって病気、ことに肥満症。 高脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症
の抑制および予防に使用することができる。

【０００５】本発明による方法は、工程：ａ）式

【０００６】

【化３６】 のβ−ヒドロキシ−δ−ラクトンをエーテル化し、ｂ）
式

【０００７】

【化３７】 式中、Ｔは切り放し容易なエーテル基である、の生ずる
エーテルを塩基で開き、 ｃ）式

【０００８】

【化３８】 式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である
、 の生ずる塩を、任意の順序で、アリールメチルハライド
および塩基と反応させ、そして ｄ）式

【０００９】

【化３９】 の生ずるジエーテルを酸で選択的に切り放し、ｅ）式

【００１０】

【化４０】 の生ずるβ−ヒドロキシ酸を、必要に応じてその対掌体
に分割後、環化し、 ｆ）式

【００１１】

【化４１】 の生ずるβ−ラクトンエーテルを切り放し、そしてｇ）
必要に応じて、Ｘが水素である式Ｉの生ずるβ−ラクト
ンアルコールを、基Ｘを導入する化合物でエステル化し
、そして ｈ）必要に応じて、弱酸との塩の形態で得られたエステ
ルを単離する、からなる。

【００１２】アルキル基は、直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
、ウンデシル、ヘキサデシルおよびヘプタデシルである
。フェニル、トリルおよびキシリルはアリール基の例で
ある。ピロリジニルおよびピリジニルは４〜６員の飽和
環の例である。

【００１３】式Ｉの化合物と塩を形成する弱酸の例は、
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸
、アスコルビン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、
クエン酸およびリン酸である。

【００１４】切り放し容易なエーテル基の例は、テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、１−エト
キシエチルまたはシリルエーテル基、例えば、トリ−Ｃ
１−Ｃ４アルキル−またはモノ−（アリール−Ｃ１−Ｃ
４アルキル）−ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シリル基
、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルである。

【００１５】式ＩＩＩのＴＨＰエーテルは、式ＩＩのβ
−ヒドロキシ−δ−ラクトンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピランと、約５０℃において溶媒、例えば、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）またはトルエン中で触媒量の酸、例えば、ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネートまたはｐ−トルエン
スルホン酸の存在下に反応させることによって調製する
ことができる。ＴＨＰエーテルＩＩＩは、引き続いて、
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して開く
ことができる。

【００１６】シリルエーテルＩＩＩは、β−ヒドロキシ
−δ−ラクトンＩＩをシリルハライド、例えば、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライドと、塩基、例えば、エチ
ルジイソプロピルアミンの存在下に溶媒、例えば、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、例えば、５０〜１０
０℃に加熱しながら反応させることによって調製するこ
とができる。シリルエーテルＩＩＩの開環は、アルカリ
またはアルカリ土類塩基、例えば、水酸化カリウムを使
用して溶媒、例えば、ジオキサン中で実施することがで
きる。

【００１７】アルカリ金属水素化物、例えば、ＮａＨあ
るいは、好ましくは、アルカリ金属ｔ−ブチラート、便
利にはナトリウムｔ−ブチラートを、式ＩＶのアルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩のジエステルへのエー
テル化において塩基として使用することができる。この
エーテル化は、塩ＩＶを、例えば、ベンジルブロミドお
よびＮａＨまたはナトリウムｔ−ブチラートで溶媒、例
えば、ＴＨＦまたはＴＢＭＥ中で処理することによって
実施することができる。

【００１８】ジエーテルＶは、酸、例えば、ＴＨＰエー
テルの場合において塩酸で、あるいはシリルエーテルの
場合において酢酸で６０℃までの温度において、選択的
に切り放すことができる。

【００１９】ラセミ体のβ−ヒドロキシ酸ＶＩの光学的
分割は、キラルアミン、例えば、（Ｒ）−（＋）−また
は（Ｓ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを使用し
て、溶媒、例えば、エステル、例えば、酢酸メチルまた
は酢酸エチル中で実施することができる。

【００２０】β−ヒドロキシ酸ＶＩはアリールスルホニ
ルハライド、例えば、ベンゼンスルホニルクロライドで
溶媒、例えば、ピリジン中で−１０℃に冷却しながら環
化することができる。

【００２１】β−ラクトンエーテルＶＩＩの切り放しは
、溶媒、例えば、炭化水素またはハロゲン化炭化水素、
例えば、ヘキサンまたは塩化メチレン、エステルまたは
エーテル、例えば、酢酸エチルまたはＴＨＦ中で、触媒
、例えば、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）の存在下に
約４０℃までの温度において水素化することによって実
施することができる。

【００２２】Ｘが水素である式Ｉのβ−ラクトンアルコ
ールの式（Ｒ３、Ｒ４）ＮＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｎ−
ＣＯＯＨによる任意のエステル化は、トリフェニルホス
フィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下
に、溶媒、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ中で、約
−１５℃までの温度において実施することができる。

【００２３】式ＶＩのβ−ヒドロキシ酸は、ａ）式ＩＶ
の塩を、式

【００２４】

【化４２】 式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリール−Ｃ
１−Ｃ４アルキルである、 のハライドでエステル化し、 ｂ）式

【００２５】

【化４３】 の生ずるエステルをエーテル化し、そしてｃ）任意の順
序で、式

【００２６】

【化４４】 の生ずるジエーテルを鹸化しそしてβ−位置において切
り放す、ことによって調製することができる。

【００２７】塩ＩＶのハライドＲ１０−Ｈａｌ、例えば
、ベンジルブロミドによるエステル化は、溶媒、例えば
、ＴＨＦ中で実施することができる。

【００２８】アルコールエステルＩＶ−Ａのエーテル化
は、式Ａｒ−ＣＨ２ＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３のクロライド
、例えば、ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミ
デートを使用して、酸、例えば、トリフルオロメタンス
ルホン酸の存在下に、溶媒、例えば、シクロヘキサン、
ヘキサンまたは塩化メチレン中で実施することができる
。

【００２９】ジエーテルＶ−Ａを、まず、酸、例えば、
シリルエーテルの場合において水性酢酸で、あるいはＴ
ＨＰエーテルの場合において塩酸で、溶媒、例えば、ジ
オキサン中で反応混合物の還流温度までの温度において
処理し、引き続いて溶媒、例えば、アルカノール、例え
ば、メタノール中で、強塩基、例えば、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化カリ
ウムを使用して約７０℃までの温度において鹸化するこ
とができる。

【００３０】また、β−ヒドロキシ酸は、ａ）式ＩＩの
β−ヒドロキシ−δ−ラクトンをエステル化し、 ｂ）式

【００３１】

【化４５】 式中、Ｔ’はアロイルである、 の生ずるエステルを、式

【００３２】

【化４６】 のアルコールの存在下に酸触媒反応により、開いて、式

【００３３】

【化４７】 のエステルを生成し、 ｃ）式ＩＶ−Ｂのエステルをエーテル化し、そしてｄ）
式

【００３４】

【化４８】 の生ずるエーテルジエステルを二重に鹸化する、ことに
よって調製することができる。

【００３５】式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラクトンの
エステル化は、例えば、式Ａｒ−ＣＯＯＨの酸の官能性
誘導体、例えば、酸ハライドまたは酸無水物、例えば、
安息香酸無水物、および強酸、例えば、過塩素酸または
塩基、例えば、ジメチルアミノピリジンを触媒として使
用して、溶媒、例えば、トルエン中で実施することがで
き、そしてエステルＩＩＩ’の引き続く開環は酸触媒反
応により、例えば、酸、例えば、硫酸または塩酸の存在
下に式Ｒ１０−ＯＨのアルコール、例えば、低級アルカ
ノール、例えば、メタノールを使用して、必要に応じて
溶媒、例えば、トルエン中で６０℃までの温度において
実施することができる。

【００３６】アルコールエステルＩＶ−Ｂのエーテル化
は、前述のアルコールエステルＩＶ−Ａのエーテル化に
類似する方法で実施することができる。

【００３７】エーテルジエステルＶ−Ｂの鹸化は、溶媒
、例えば、アルカノール、例えば、メタノール中で、強
塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物、例えば、水酸化カリウムを使用して約７０℃
までの温度において実施することができる。

【００３８】 式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラクトンは、ａ）式

【００３９】

【化４９】 式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルである、のβ−ヒドロキ
シエステルを鹸化し、 ｂ）式

【００４０】

【化５０】 の生ずるβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリドを、式

【００
４１】

【化５１】 のマロン酸エステル誘導体のＭｇ塩と反応させ、ｃ）式

【００４２】

【化５２】 の生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを環化し、
そして ｄ）式

【００４３】

【化５３】 の生ずるβ−ケト−δ−ラクトンを接触水素化する、こ
とによって調製することができる。

【００４４】式ＶＩＩＩのβ−ヒドロキシエステルの鹸
化は、溶媒、例えば、ジオキサン中で塩基、例えば、ホ
ウ水素化ナトリウム、例えば、メタノール中の水酸化ナ
トリウムを使用して実施することができる。

【００４５】式Ｘのマロン酸誘導体のマグネシウム塩は
、式ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２のマロン酸ジエステルを、メ
タノール中のナトリウムメトキシドの溶液および式Ｒ１
−Ｈａｌのハライド、例えば、ブロミドと、溶媒の還流
温度までの温度において反応させることによって調製す
ることができる。次いで、式Ｒ１−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２
の生ずるマロン酸ジエステル誘導体を、アルカリ金属水
酸化物、例えば、水酸化カリウムで、低級アルカノール
Ｒ−ＯＨ、例えば、メタノール中において式Ｘのモノエ
ステルに加水分解し、そして後者をＴＨＦ中でトリエチ
ルアミンの存在下に０℃において塩化マグネシウムとの
所望のマグネシウム塩に転化する。

【００４６】式ＩＸのβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリド
は、これをＴＨＦ中で１，１’−カルボニルジイミダゾ
ールと反応させることによって調製することができる。

【００４７】式Ｘのモノエステルのマグネシウム塩は、
室温において、式ＩＸのβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリ
ドと反応させて、式ＸＩのδ−ヒドロキシ−β−ケトエ
ステルを生成することによって調製することができる。

【００４８】後者は溶媒、例えば、酢酸エチル中で酸、
例えば、塩酸または塩基、例えば、水酸化ナトリウムを
使用して式ＸＩＩのβ−ケト−δ−ラクトンに環化する
ことができる。

【００４９】このラクトンの式ＩＩのβ−ヒドロキシ−
δ−ラクトンへの接触水素化は、溶媒、例えば、酢酸エ
チルまたはエーテル、例えば、ＴＨＦ中でラネー−ニッ
ケルの存在下に実施することができる。

【００５０】 式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラクトンは、ａ）式

【００５１】

【化５４】 のβ−ケトエステルを、式

【００５２】

【化５５】 のエステルと反応させ、 ｂ）式

【００５３】

【化５６】 の生ずるジケトエステルを環化し、そしてｃ）式

【００５４】

【化５７】 の生ずるピロンを接触水素化する、ことによって調製す
ることができる。

【００５５】式ＸＩＩＩのβ−ケトエステルは、式ＣＨ
３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲの対応するβ−ケトエステルを式
Ｒ１−Ｈａｌ、例えば、ブロミドで、メタノール性ナト
リウムメトキシド溶液中で反応混合物の還流温度までの
温度においてアルキル化することによって調製すること
ができる。

【００５６】式ＶＩＩＩのβ−ケトエステルと式ＸＩＶ
のエステルとの反応は、水素化ナトリウムの存在下に溶
媒、例えば、ＴＨＦ中で、およびブチルリチウムの存在
下にヘキサン中で、例えば、−１０℃において実施する
ことができる。

【００５７】式ＸＶＩのピロンへの環化は、溶媒、例え
ば、トルエン中で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデク−７−エン（１，５，５）（ＤＢＵ）の存在
下に実施することができる。

【００５８】式ＸＶＩのピロンは、式ＸＩＩのβ−ケト
−δ−ラクトンの接触水素化について前述したのと同一
の方法で式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラクトンに接触
水素化することができる。

【００５９】式ＸＩＩのβ−ケト−δ−ラクトンは、ま
た、 ａ）式

【００６０】

【化５８】 のβ−ケトエステルを、式

【００６１】

【化５９】 のアルデヒドと反応させ、そして ｂ）式ＩＸの生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル
を環化する、することによって調製することができる。

【００６２】式ＸＩＩＩのβ−ケトエステルと式ＸＶＩ
Ｉのアルデヒドとの反応は、前述の式ＸＩＶのエステル
との反応と同一の方法で実施することができる。

【００６３】式ＸＩのδ−ヒドロキシ−β−ケトエステ
ルの式ＸＩＩのβ−ケト−δ−ラクトンへの環化は、水
を使用して、便利には室温において実施することができ
る。さらに、式ＸＩＩのβ−ケト−δ−ラクトンは、ａ
）式

【００６４】

【化６０】 のβ−ヒドロキシエステルをエーテル化し、ｂ）式

【００６５】

【化６１】 の生ずるエーテルを鹸化し、 ｃ）式

【００６６】

【化６２】 の生ずるエーテル酸をハロゲン化し、 ｄ）生ずる酸ハライドをメルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ
　　ａｃｉｄ）と反応させ、 ｅ）式

【００６７】

【化６３】 の生ずる化合物を加水素分解し、そして式

【００６８】

【化６４】 のβ−ケト−δ−ラクトンを環化し、そしてｆ）上の式
ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンを、基Ｒ１または−Ｃ
Ｈ２−Ｒ１１を導入しそして式

【００６９】

【化６５】 式中、Ｒ１１はメチレン基と一緒になって基Ｒ１を表す
、を有するアルデヒドと反応させて、上の式ＸＩＩのβ
−ケト−δ−ラクトンを生成する、することによって調
製することができる。

【００７０】式ＶＩＩＩのβ−ヒドロキシエステルの式
ＸＶＩＩＩのエーテルへのエーテル化は、溶媒、例えば
、シクロヘキサン中で、例えば、ベンジルトリクロロア
セトイミデートを使用してトリフルオロメタンスルホン
酸の存在下に３０℃までの温度において実施することが
できる。

【００７１】式ＸＶＩＩＩのエーテルの式ＸＩＸのエー
テル酸への鹸化は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水
酸化カリウムを使用して溶媒、メタノール中で実施する
ことができる。

【００７２】式ＸＩＸのエーテル酸のハロゲン化は、例
えば、オキサリルクロライドを使用して、溶媒、例えば
、塩化メチレン中で約２５℃までの温度において実施す
ることができる。

【００７３】生ずる酸ハライドとメルドラム酸（Ｍｅｌ
ｄｒｕｍ　　ａｃｉｄ）との反応は、溶媒、例えば、塩
化メチレン中で塩基、例えば、ピリジンの存在下に、−
１０℃に冷却しながら実施することができる。

【００７４】式ＸＸの化合物は加水素分解および環化し
て式ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンを生成する反応は
、溶媒、例えば、酢酸エチル中で触媒、例えば、Ｐｄ／
Ｃを使用して実施することができる。

【００７５】式ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンと式Ｒ
１１−ＣＨＯのアルデヒドとの式ＸＩＩのβ−ケト−δ
−ラクトンを生成する反応は、例えば、ボロンアミン錯
体、例えば、ボラン−トリエチルアミン、ボラン−トリ
メチルアミンまたはボラン−モルホリンを使用して、溶
媒、例えば、メタノール中で５０℃までの温度において
実施する。

【００７６】 式ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンは、また、ａ）式

【００７７】

【化６６】 のβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリドを、モノ−低級アル
キルマロネートのＭｇ塩と反応させ、そしてｂ）式

【００７８】

【化６７】 の生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを環化して
、上の式ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンを生成する、
ことによって調製することができる。

【００７９】モノ低級アルキルマロネートのＭｇ塩の調
製、式ＸＸＩＩＩのδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル
を生成する前記塩と式ＩＸのβ−ヒドロキシ酸の反応、
および式ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンを生成するそ
の環化は、式ＩＸのβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリドお
よび式Ｘののマロン酸エステル誘導体のＭｇ塩を経る式
ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラクトンの調製について前
述したように実施することができる。

【００８０】本発明の方法の好ましい実施態様は、β−
ケトエステルＸＩＩＩをアルデヒドＸＶＩＩと反応させ
、生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルＸＩを環化
してβ−ケト−δ−ラクトンＸＩＩを生成し、後者を接
触水素化し、そして生ずるβ−ヒドロキシ−δ−ラクト
ンＩＩを前述の手順に従い式ＩＩＩ〜ＶＩＩを経てエス
テルＩに転化することからなる、式Ｉのエステルを調製
することからなる。

【００８１】Ｒ１はｎ−ヘキシルでありそしてＲ２はウ
ンデシルである式Ｉのエステルの調製は、ことに好まし
い。

【００８２】場合に応じて式ＩＩ、ＸＩＩまたはＸＶＩ
に入る、次のβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン、β−ケト
−δ−ラクトンおよびピロンは、新規でありそしてそれ
ら自体本発明の目的である： ｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル−
３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−δ−バレリオラクト
ン、ｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−エチル
−５−ヘプタデシル−３−ヒドロキシ−δ−バレリオラ
クトン、（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−エチル−５−ヘプ
タデシル−３−ヒドロキシ−δ−バレリオラクトンおよ
びｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−ペンチル−δ−バレリオラクト
ン、ｒａｃ−５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒ
ドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、
（Ｒ）−３−エチル−５，６−ジヒドロ−６−ヘプタデ
シル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび
ｒａｃ−５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロ
キシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン、３−ヘ
キシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン、３−エチル−６−ヘプタデシル−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび３−ヘキシル
−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−
オン。

【００８３】Ｒ２は上に意味を有するが、アルキル基Ｒ
２中のＣ原子の数は９より大きい、式ＸＸＩのβ−ケト
−δ−ラクトン、ことに次のもの： （Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピ
ラン−２，４（３Ｈ）−ジオンおよび（Ｒ）−５，６−
ジヒドロ−６−ヘプタデシル−２Ｈ−ピラン−２，４（
３Ｈ）−ジオン、は、また、新規であり、そして本発明
の目的である。

【００８４】

【実施例１】ａ）４６５ｇのメチルアセトアセテートを
、１２００ｍｌのメタノール中の７２０ｇのナトリウム
メトキシドの溶液に、窒素下にかつ撹拌しながら滴々添
加する。次いで、７２７ｇの１−ブロモヘキサンを添加
し、そして反応混合物を２０時間沸騰還流する。メタノ
ールの大部分を蒸留し、そして残留物を氷水上に注ぐ。 この混合物をｎ−ヘキサンで、次いで水で抽出する。有
機相を一緒にし、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を蒸発させ、そして粗製エステルを蒸留する。 ４９９．９ｇのメチル２−アセチルオクタノエートが得
られる、沸点１２４−１２８℃／１５トル。

【００８５】ｂ）２００．３ｇのメチル２−アセチルオ
クタノエートｗｏ１２５０ｍｌのＴＨＦ中の２６．４ｇ
の水酸化ナトリウムの懸濁液に添加する。０〜５℃にお
いて１時間撹拌した後、この混合物を−１０℃に冷却す
る。６７５ｍｌのヘキサン中の１．５６モルのブチルリ
チウムをこの温度において添加する。−１０℃において
１３分間撹拌した後、１０７．２ｇのメチルラウレート
を滴々添加する。この混合物を−１０℃においてさらに
１時間撹拌する。反応溶液をアルゴン雰囲気下に２５０
ｍｌの３７％の塩酸および３００ｇの氷に添加する。こ
の混合物をヘキサンおよび水で抽出する。一緒にした有
機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。

【００８６】残留物（２９０．５ｇ）を１２５０ｍｌの
トルエン中に溶解し、７６．１ｇのＤＢＵで処理し、そ
してアルゴン雰囲気下に３０分間還流沸騰させる。反応
溶液をトルエン中で３Ｎ塩酸および水で抽出する。一緒
にしたトルエン相を４０℃において蒸発させる。生成物
をヘキサン中に溶解し、そして撹拌しながら室温に冷却
する。−１０℃において１７時間撹拌した後、結晶を吸
引濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥する。１２３
．９ｇ（７０．７％）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ
−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンが得られる
、融点８３−８４℃。

【００８７】ｃ）１００ｇのラネー−ニッケルおよび２
００ｍｌの酢酸エチルを１００ｇのｂ）からのピロンに
添加する。３０℃において撹拌しながら１７時間水素化
した後、触媒を吸引濾過し、そして酢酸エチルで洗浄す
る。濾液を濃縮し、そして−１０℃において一夜撹拌す
る。結晶を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾
燥する。９０．７ｇ（８９．７％）のｒａｃ−（２ＲＳ
、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−ウンデシル−δ−バレロラクトンが得られる、融点
９８−９９℃。

【００８８】ｄ）１７７．３ｇのｃ）からのδ−ラクト
ンを１２５０ｍｌのトルエン中に撹拌しながら懸濁する
。１３８．６ｇの安息香酸無水物の添加後、この混合物
を１０分間撹拌する。次いで、２．５ｍｌの過塩素酸を
添加する。この混合物をさらに２．５時間撹拌する。 反応溶液をトルエン中で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で、
次いで水で抽出する。一緒にしたトルエン相を乾燥し、
乾燥剤を吸引濾過し、そしてトルエンで洗浄する。溶媒
を蒸発させると、２３７．２ｇ（１０３．４％）のｒａ
ｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−３−ベンジルオキシ
−２−ヘキシル−５−ウンデシル−δ−バレロラクトン
が得られ、これを次の工程にそれ以上精製しないで使用
した。

【００８９】ｅ）１２５０ｍｌのメタノール中の２３６
ｇのｄ）からのベンゾエートを、アルゴン雰囲気下に撹
拌しながら、２．５ｍｌの濃硫酸で処理し、そしてさら
に１８時間撹拌する。引き続いて、反応溶液のｐＨをト
リエチルアミンで９に調節し、そしてメタノールを蒸発
させる。残留物をヘキサン中に取り、水で洗浄し、そし
て水性相をヘキサンで抽出する。乾燥後、一緒にしたヘ
キサン相を濾過する。濾液からヘキサンを除去する。２
５９ｇ（１０５．５％）のメチルｒａｃ−（２ＲＳ、３
ＲＳ、５ＳＲ）−３−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−
５−ヒドロキシヘキサデカノエートが得られ、これを次
の工程にそれ以上精製しないで使用する。

【００９０】ｆ）１２５０ｍｌのヘキサン中の２５８ｇ
のｅ）からのヒドロキシエステルを、アルゴン雰囲気下
に撹拌しながら、１５２ｇのベンジル２，２，２−トリ
クロロアセトイミデートで処理する。次いで、３．２ｍ
ｌのトリフルオロメタンスルホン酸を添加する。１７時
間撹拌した後、沈澱を吸引濾過し、そしてヘキサンで洗
浄する。濾液を５％の重炭酸ナトリウム溶液で、次いで
水で洗浄する。ヘキサン相を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させる。３２０ｇ（１１０％）のメチルｒａｃ−（２
ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−３−ベンジルオキシ−５−ベ
ンジルオキシ−２−ヘキシルヘキサデキカノエートが得
られる。

【００９１】ｇ）１１２５ｍｌのメタノール中の３１９
ｇのｆ）からのベンジルエーテルを、アルゴン雰囲気下
に、１２５ｍｌの水中の１４０ｇの水酸化カリウムで処
理する。反応混合物を４０℃において１７時間撹拌し、
引き続いて濃縮する。懸濁液をｎ−ヘキサンと一緒に１
０％の塩化ナトリウム溶液で、次いで１Ｎ塩酸で抽出す
る。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥
剤を吸引濾過し、そしてヘキサンで洗浄する。濾液を１
０００ｍｌに濃縮し、そして−２０℃において１日間保
持する。結晶を吸引濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、そ
して廃棄する。蒸発後、１６９ｇ（７３％）のｒａｃ−
（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−５−ベンジルオキシ−２
−ヘキシル−３−ヒドロキシデカン酸が得られる。

【００９２】ｈ）３９．４ｇの（Ｓ）−（−）−α−メ
チルベンジルアミンを、アルゴン雰囲気下に撹拌しなが
ら、１２５０ｍｌの酢酸メチル中の１６９ｇのｇ）から
のβ−ヒドロキシ酸に添加する。この溶液にフェネチル
アミン塩の種結晶を添加し、次いで−１０℃の冷却する
。−１０℃において１７時間後、結晶のスラリーを吸引
濾過し、酢酸メチルで洗浄し、吸引し、そして乾燥する
。さらに２回酢酸メチルから結晶化した後、５６．５ｇ
（１９．４％）の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジル
オキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸
のフェネチルアミン塩が得られる、融点１０４−１０５
℃。

【００９３】ｉ）５６．５ｇのｈ）からのフェネチルア
ミン塩を、５６５ｍｌのヘキサンおよび１２０ｍｌの１
Ｈ塩酸で撹拌しながら処理する。有機相を水で洗浄し、
乾燥し、そして濃縮する。４４．２ｇ（９８．８％；ｃ
）からのδ−ラクトンに基づいて１９．１％）の（２Ｓ
、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−
３ーヒドロキシヘキサデカン酸が得られる。

【００９４】ｊ）２３１．５ｇのｉ）からのβ−ヒドロ
キシ酸を２５００ｍｌのピリジン中に撹拌しながら溶解
し、そして０℃に冷却する。ここで、１７６．６ｇのベ
ンゼンスルホニルクロライドを滴々添加する。この溶液
を０℃においてさらに２０時間撹拌する。その後、水を
添加し、そしてこの混合物を室温において３０分間撹拌
する。ピリジンを蒸発させる。結晶のスラリーを、ヘキ
サンと一緒に、順次に２Ｎ塩酸、５％の重炭酸ナトリウ
ム溶液および１０％の塩化ナトリウム溶液で抽出する。 ヘキサン相を一緒にし、そして濃縮する。乾燥後、活性
炭を添加し、この混合物を１時間撹拌し、吸引濾過し、
ヘキサンで洗浄し、そして蒸発させる。２２２．１ｇ（
９９．９％）の（３Ｓ、４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ベ
ンジルオキシトリデシル］−３−ヘキシル−２−オキセ
タノンが得られ、これを次の工程にそれ以上精製しない
で使用する。

【００９５】ｋ）２２２ｇのｊ）からのβ−ラクトンを
２５００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そして１１ｇのＰｄ
／Ｃ１０％の存在下に１８時間水素化する。この溶液を
濾過し、そしてＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発させる。 得られる結晶をヘキサン中に溶解する。５℃において１
８時間撹拌した後、結晶を吸引濾過し、ヘキサンで洗浄
し、そして乾燥する。１５０．５ｇ（８４．９％）の（
３Ｓ、４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｒ）−２−ヒド
ロキシトリデシル］−２−オキセタノンが得られる。

【００９６】

【実施例２】８８．６ｇの実施例１ｋ）からのヒドロキ
シ−β−ラクトン、５１．７ｇのＮ−ホルミル−（Ｓ）
−ロイシンおよび９８．４ｇのトリフェニルホスフィン
を１０００ｍｌのＴＨＦ中に撹拌しながら溶解する。２
５０ｍｌのＴＨＦ中の７２．６ｇのジエチルアゾジカル
ボキシレートの溶液を上の溶液に添加し、これを−１０
℃に冷却する。反応溶液を−１０℃において１５時間撹
拌する。引き続いて、溶媒を蒸発させる。結晶のスラリ
ーをヘキサンと７０％のメタノール／水との間に撹拌し
ながら数回分配する。一緒にしたヘキサン相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、乾燥剤を吸引濾過し、そしてヘキサン
で洗浄する。ヘキサンの蒸留後、粗生成物をヘキサン中
に溶解し、そして５℃に冷却する。結晶を吸引濾過し、
ヘキサンで洗浄し、そして乾燥する。９８．０ｇのＮ−
ホルミル−Ｌ−ロイシン（Ｓ）−１−［［（３Ｓ、４Ｓ
）−３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル］メ
チル］−ドデシルエステルが得られる、融点４４−４５
℃。

【００９７】

【実施例３】ａ）１０００ｍｌのシクロヘキサン中の２
０６．７ｇのメチル（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカ
ノエートの懸濁液を、窒素下にかつ撹拌しながら、２１
４．２ｇのベンジルトリクロロアセトイミデートで処理
し、そして２０℃において溶解する。温度が２０〜２３
℃に止まるような方法で、氷／水中で冷却しながら１０
ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸を滴々添加する。 生ずる懸濁液を２５〜３０℃において撹拌する。沈澱を
濾過し、フィルターケークをシクロヘキサンで洗浄し、
濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶
液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、フィルターケークをシクロヘキサンで洗浄し、そ
して濾液を蒸発させる。３１４．５ｇのメチル（Ｒ）−
３−（ベンジルオキシ）−テトラデカノエートが得られ
る。

【００９８】ｂ）３１４．０ｇのａ）からのメチルエス
テルを６８０ｍｌのメタノール中の８９．８ｇの水酸化
カリウムの溶液に添加する。室温において１８．５時間
撹拌後、生ずる懸濁液を６８０ｇの氷上に注ぎ、そして
０〜７℃に冷却しながら２００ｍｌの２５％の水性ＨＣ
ｌ溶液でｐＨ１に調節する。生ずる乳濁液を塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、フィルターケークを塩化メチレンで洗浄し、そし
て濾液を蒸発させる。２７７．３ｇの（Ｒ）−３−ベン
ジルオキシテトラデカン酸が得られる。

【００９９】ｃ）８２．５ｍｌのオキサリルクロライド
を１４００ｍｌの塩化メチレン中の２７６．５ｇのｂ）
からの酸の溶液に滴々添加する。３．５時間撹拌後、生
ずる（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイルクロ
ライドの溶液を４５０ｍｌに濃縮する。

【０１００】ｄ）１６４ｍｌのピリジンを、９００ｍｌ
の塩化メチレン中の１２２．８ｇのメルドラム酸（Ｍｅ
ｌｄｒｕｍ　　ａｃｉｄ）の溶液に−６〜０℃において
滴々添加する。−３〜−１℃において１０分間撹拌した
後、ｃ）からの酸クロライドの溶液を滴々添加する。生
ずる懸濁液を０℃において３時間撹拌し、次いで４００
ｇの氷および１３００ｍｌの塩酸の混合物中に注ぎ、３
０分間撹拌し、有機相を分離し、そして３００ｍｌの３
Ｎ塩酸で抽出する。酸性水性相を５００ｍｌの塩化メチ
レンで抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、フィルターケークを塩化メチレンで洗
浄し、そして濾液を濃縮する。この溶液をシリカゲルで
処理し、そして撹拌する。シリカゲルを濾過し、そして
塩化メチレンで洗浄する。濾液を濃縮する。３８２．２
ｇの５−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキ
シテトラデシリデン］−２，２−ジメチル−ｍ−ジオキ
サン−４，６−ジオンが得られる。

【０１０１】ｅ）３３．１ｇの５％のＰｄ／Ｃを２５０
０ｍｌの酢酸エチル中の３８１．５ｇのｄ）からの生成
物の溶液に添加する。この混合物を３．５時間水素化す
る。この懸濁液を濾過し、フィルターケークを酢酸エチ
ルで洗浄し、そして濾液を濃縮する。得られた溶液を７
９〜８０℃において沸騰させ、室温に冷却し、蒸発させ
、そして乾燥する。生成物をｎ−ヘキサン中に懸濁し、
濾過し、そしてフィルターケークをｎ−ヘキサンで洗浄
し、そして結晶を乾燥する。母液を濃縮し、ｎ−ヘキサ
ン中に溶解し、約４℃において７２時間放置する。 沈澱した結晶を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、そして
乾燥する。２つの結晶化物を一緒にし、水中に懸濁させ
、撹拌し、濾過し、フィルターケークを水で洗浄し、そ
して結晶を乾燥する。６２．１ｇの（Ｒ）−５，６−ジ
ヒドロ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ
）−ジオンが得られる、融点８２−８５℃。

【０１０２】ｆ）１００．６５ｇのｅ）からのピランジ
オンを窒素下に１０００ｍｌのメタノール中の４３．１
４ｇのボラン−トリエチルアミン錯体の溶液に添加する
。この混合物を４０℃に加温する。７５．１２ｇのカプ
ロンアルデヒドをこの溶液に滴々添加する。この溶液を
４１℃において７０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、
そして氷＼水上に注ぐ。この懸濁液を１２０ｍｌの３Ｎ
塩酸で撹拌しながら処理し、そして３０分間撹拌する。 結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥する。 生成物をｎ−ヘキサン中に懸濁し、３０分間撹拌し、吸
引濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、そして乾燥する。１
１２．５ｇ（８５％）の（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−３
−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−
ピラン−２−オンが得られる、融点１０６−１０８℃、
［α］２０Ｄ＝−４５．６°（Ｃ＝１％、ジオキサン中
）。

【０１０３】ｇ）３０．０ｇのｆ）からのピラノンを７
５０ｍｌの酢酸エチル中に溶解しそして、３０ｇのラネ
ー−ニッケルの添加後、室温において２４．５時間水素
化する。触媒を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濾
液を濃縮する。生成物を４５℃において酢酸エチル中に
溶解し、２時間以内に２０℃に冷却し、次いで３時間以
内に−１０℃に冷却し、次いで濾過する。結晶を酢酸エ
チルで洗浄し、次いで乾燥する。２５．５ｇ（８５％）
の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５−ウンデシル−δ−バレロラクトンが得られる、
融点１０３−１０４．５℃、［α］２０Ｄ＝＋４７．４
°（Ｃ＝１％、ＣＨＣｌ３中）。

【０１０４】ｈ）７０ｍｌのＤＭＦ中の１２．０ｇのラ
クトンの溶液を６．７７ｇのエチルジイソプロピルアミ
ンで処理しそして、７．６４ｇｎｏｔ−ブチルジメチル
シリルクロライドの添加後、撹拌しながら１３時間８０
℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、１２０ｍｌのヘキ
サン中に取り、濾過し、そしてフィルターケークを５０
ｍｌのヘキサンで洗浄する。一緒にした濾液を３Ｎ塩酸
で抽出し、そして有機相を乾燥する。濾過および濃縮後
、１５．７ｇの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−ヘキシル−５−ウンデシル
−δ−バレロラクトンが得られる。

【０１０５】ｉ）５７０ｍｌのジオキサン中の４２．２
ｇのラクトンの溶液を、９０ｍｌの１Ｎ水酸化カリウム
溶液の添加後、５．５時間撹拌する。反応混合物を濃縮
し、そしてトルエンの添加および蒸留により共沸蒸留的
に乾燥する。残留物を２５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解しそ
して、２３．１ｇのベンジルブロミドおよび４．７５ｇ
の１８−クラウン−６の添加後、４時間撹拌する。反応
混合物を濃縮し、ｎ−ヘキサンで処理し、そして３Ｈ塩
酸で抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮し
、これにより６１．７ｇのベンジル（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ
）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヘキシ
ル−５−ヒドロキシヘキサデカノエートが分離する。

【０１０６】ｊ）１３０ｍｌの塩化メチレンおよび２６
０ｍｌのシクロヘキサン中の６０．６ｇのｉ）からの生
成物の溶液を３３．５ｇのベンジルトリクロロアセトイ
ミデートで処理しそして、０．５３ｍｌのトリフルオロ
メタンスルホン酸の添加後、５時間撹拌する。懸濁液を
濾過し、フィルターケークをヘキサンで洗浄し、そして
一緒にした濾液を順次に３Ｎ塩酸、３Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液、３Ｎ塩酸および水で洗浄する。有機相を乾燥し
、濾過し、そして濃縮し、これにより７４．５ｇんベン
ジル（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヘキシルヘキサ
デカノエートが分離する。

【０１０７】ｋ）２０ｇのｊ）からのエステル、４８ｍ
ｌの氷酢酸、１６ｍｌの水および１６ｍｌのジオキサン
の混合物を還流下に３．５時間加熱し、引き続いて１２
０ｍｌのジオキサンを添加して共沸蒸留により酢酸を除
去する。残留物をヘキサン中に溶解し、そして−２５℃
において１４時間貯蔵する。形成した結晶を濾過し、濾
液を濃縮し、そして残留物をメタノール中に溶解し、水
酸化カリウムの水溶液と２４時間よく混合する。反応溶
液を蒸発させ、残留物をヘキサン中に取り、１Ｎ塩酸お
よび１０％の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして濃縮
する。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そして２．６
ｇのベンジルアミンで処理する。結晶化により、６．０
ｇの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−３−
ヒドロキシ−２−ヘキシルヘキサデカン酸（実施例１ｈ
の生成物）がベンジルアミン塩として得られる、融点５
７−６０℃、そしてさらに１．４ｇが得られる、融点６
１−６４℃。

【０１０８】

【実施例４】ａ）窒素下にかつ撹拌しながら、１２９．
２ｇメチル（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノエート
の溶液に、１０３３ｍｌのジオキサンおよび１２２．９
ｇの２８％の水酸化ナトリウム溶液を添加する。７７．
５ｍｌのメタノールを上の溶液に滴々添加する。さらに
１．５時間撹拌した後、生ずる懸濁液を濾過し、そして
１０００ｍｌのジオキサンで洗浄し、そして濾過する。 フィルターケークをｐＨ０に６５０ｍｌの１．５Ｈ塩酸
の添加により調節する。懸濁液を撹拌し、濾過し、フィ
ルターケークを３０００ｍｌの水で洗浄し、そして結晶
を乾燥する。１１９．６４ｇ（９８％）の（Ｒ）−３−
ヒドロキシテトラデカン酸が得られる、融点７０．６−
７１．４℃。

【０１０９】ｂ）４．１１ｇの塩化マグネシウムを５０
ｍｌのＴＨＦ中に窒素下に懸濁し、そして０℃に冷却す
る。７０ｍｌのＴＨＦ中の１１．３３ｇのモノメチルマ
ロネートの溶液および引き続いて１０．７ｇのトリエチ
ルアミンを滴々添加する。懸濁液を０℃において撹拌す
る。

【０１１０】ｃ）６．８１ｇの１，１’−カルボニルジ
イミダゾールを、窒素下にかつ撹拌しながら、７．３３
ｇの（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸の溶液に添
加する。

【０１１１】ｄ）ｃ）において得られた反応溶液をｄ）
において前に調製した懸濁液に添加し、そして５時間撹
拌する。懸濁液を濃縮する。得られた樹脂を２００ｍｌ
の酢酸エチル中に取り、そして３Ｎ塩酸で抽出する。酢
酸エチル相を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理しそして
、氷水の添加後、水性相をが分離する。酢酸エチル相を
再び３Ｎ水酸化ナトリウム溶液とよく混合し、氷水で希
釈し、そして抽出する。一緒にした水性相を０℃に冷却
し、そして２５％の塩酸でｐＨ１に調節する。生ずる懸
濁液を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を乾燥
し、そして濾過する。フィルターケークを酢酸エチルで
洗浄する。一緒にした濾液を濃縮する。生成物を氷水中
に懸濁し、撹拌し、そして濾過する。フィルターケーク
を水で洗浄し、そして結晶を乾燥する。４．６３ｇ（５
７．６％）の（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ウンデシ
ル−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオンが得られる
、融点８４．１−８４．８℃、実施例３ｅ）の生成物。

【０１１２】

【実施例５】ａ）３５０．１ｇのメタノール中の３０％
のナトリウムメトキシドの溶液を５５０ｍｌのメタノー
ルで窒素下にかつ撹拌しながら希釈する。懸濁液を４０
℃に加温後、３２１．０ｇの１−ブロモヘキサンを滴々
添加する。４０℃において１時間、還流下に２時間、６
５〜６９℃において２．５時間撹拌し、そして懸濁液を
室温に冷却した後、水を添加し、そしてこの混合物を撹
拌する。有機相をが分離する。水性相を塩化メチレンで
抽出し、一緒にした有機抽出液を乾燥し、濾過し、フィ
ルターケークを塩化メチレンで洗浄し、そして一緒にし
た濾液を濃縮する。生成物の蒸留後、３２９．３ｇ（７
８．３％）のジメチルｎ−ヘキシルマロネートが得られ
る。

【０１１３】ｂ）１５０ｍｌのメタノール中の４０．１
ｇのＫＯＨの溶液を、窒素下にかつ撹拌しながら、１２
９．７８ｇのａ）からのエステルに添加する。反応混合
物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、そして塩化メ
チレンで抽出する。水性相を３Ｎ塩酸の添加によりｐＨ
２に調節し、そして塩化メチレンで抽出する。有機相を
乾燥し、濾過し、濾過残留物を塩化メチレンで洗浄し、
そして一緒にした濾液を濃縮する。１１３．９ｇ（９４
％）のモノメチルｎ−ヘキシルマロネートが得られる。

【０１１４】ｃ）７０ｍｌのＴＨＦ中の２１．５７ｇの
溶液および引き続いて１０．７ｇのトリエチルアミンを
、窒素下にかつ撹拌しながら、０℃において５０ｍｌの
ＴＨＦ中の５．１１ｇの懸濁液に添加し、そしてモノメ
チルｎ−ヘキシルマロネートマグネシウム塩の生ずる懸
濁液を０℃において７５分間する。

【０１１５】ｄ）６．８１ｇの１，１’−カルボニルジ
イミダゾールを、窒素下にかつ撹拌しながら、６０ｍｌ
のＴＨＦ中の７．３３ｇの（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカン酸（実施例７ａ）の溶液に添加する。撹拌後、
反応溶液をモノメチルｎ−ヘキシルマロネートマグネシ
ウム塩の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を室温にお
いて２２時間撹拌する。懸濁液を濃縮し、これにより６
０．３５ｇの樹脂が残る。これを２００ｍｌの酢酸エチ
ル中に取り、２００ｍｌの３Ｎ塩酸および６００ｍｌの
５％のＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。酢酸エチル相を分
離し、そして１０〜１５℃において撹拌しながら１００
ｍｌの２５％の塩酸で処理する。この混合物を２５℃に
おいて１．５時間撹拌する。生ずる均質な相を室温にお
いて１６時間放置する。懸濁液を−２０℃において４時
間貯蔵する。懸濁液を−２０℃において４時間撹拌し、
濾過し、フィルターケークを水で洗浄し、そして結晶を
乾燥する。３．６３ｇ（３４．３％）の（Ｒ）−５，６
−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウン
デシル−２Ｈ−ピラン−２−オンが得られる、融点１０
４．８−１０６．２℃、実施例３ｆ）の生成物。

【０１１６】

【実施例６】ａ）４６５ｇのメチルアセトアセトネート
および次いで４５８ｇの臭化エチルを、窒素下に、１２
００ｍｌのメタノール中の７２０ｇの３０％のナトリウ
ムメトキシドに添加する。反応混合物を引き続いて還流
下に沸騰する。メタノールの蒸留後、残留物を氷水上に
注ぐ。次いで、それをｎ−ヘキサンで抽出し、そして乾
燥する。溶媒の蒸発および蒸留後、有機相を一緒にし、
そして乾燥する。溶媒の蒸発および蒸留後、３２８ｇ（
５６．９％）のメチル２−アセチルブチレートが得られ
る、沸点７７−７９℃／１５トル。

【０１１７】ｂ）１４４．１７ｇのａ）からのメチルエ
ステルを、アルゴン雰囲気下に０〜５℃において、１２
５０ｍｌのＴＨＦ中の２６．４ｇの水素化ナトリウムの
懸濁液に添加する。０〜５℃において１．５時間撹拌し
た後、この混合物を−１０に冷却する。６７５ｍｌのヘ
キサン中の１．５６モルのブチルリチウムをこの温度に
おいて添加する。−１０℃において３０分間撹拌した後
、２５０ｍｌのＴＨＦ中の１４９．３ｇの溶液を滴々添
加する。−１０℃において１．５時間撹拌した後、反応
溶液をアルゴン雰囲気下に２５０ｍｌの３７％の塩酸お
よび３００ｇの氷に添加する。この混合物をヘキサンお
よび水で抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、濾過し
、そして蒸発させる。

【０１１８】残留物を２５００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し
、７６．１ｇのＤＢＵで処理し、そしてアルゴン雰囲気
下に還流沸騰させる。冷却した反応溶液を３７％の塩酸
および次いで飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。一緒
にした有機相を乾燥し、そして蒸発させる。生成物を酢
酸エチル中に溶解する。この溶液を室温に冷却し、そし
て２５℃において一夜撹拌する。結晶を吸引濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、そして乾燥する。１２２．５ｇ（６
４．７％）の３−エチル−６−ヘプタデシル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンが得られる、融点１０
１−１０２℃。ｃ）１００ｇのラネー−ニッケルおよび
２０００ｍｌのＴＨＦを１００ｇのｂ）からのピロンに
添加する。２５℃において３日間水素化後、触媒を吸引
濾過し、そしてＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発乾固する
。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして１０℃におい
て１７時間撹拌する。結晶化物を吸引濾過し、−１０℃
の冷酢酸エチルで洗浄し、そして４０℃において１７時
間乾燥する。９０．５４ｇ（８９．６％）のｒａｃ−（
２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−エチル−５−ヘプタデ
シル−３−ヒドロキシ−δ−バレロラクトンが得られる
、融点１０１−１０２℃。

【０１１９】ｄ）１３８．５ｇの安息香酸無水物および
引き続いて２．５ｍｌの過塩素酸７０％を、１２５０ｍ
ｌのトルエン中の１９１．３ｇのｃ）からのδ−ラクト
ンの懸濁液に添加する。２．５時間撹拌した後、トルエ
ン中の反応混合物を２０％の塩化ナトリウム溶液中の１
Ｎ塩酸で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。 有機相を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させる。２４３
．４ｇ（１００．０％）のｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、
５ＳＲ）−３−ベンジルオキシ−２−エチル−５−ヘプ
タデシル−δ−バレロラクトンが得られる、融点６４．
５−６６℃。ｅ）２４３ｇのｄ）からのベンゾエートを
アルゴン雰囲気下に４０℃において４５０ｍｌのトルエ
ン中に溶解する。１０００ｍｌのメタノールおよびその
後２．５ｍｌの濃硫酸を添加し、そして反応混合物を２
５℃において２０時間撹拌する。硫酸をトリエチルアミ
ンで中和した後、溶媒を蒸発させる。残留物をｔ−ブチ
ルメチルエーテル中に溶解し、そして水で洗浄する。水
性相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、そして有機
相を一緒にし、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤
を吸引濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、引
き続いて蒸発させる。２５７ｇ（９９．１％）のメチル
ｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−３−ベンジルオ
キシ−２−エチル−５−ヒドロキシドコサノエートが得
られる。ｆ）１２５０ｍｌのｎ−ヘキサン中の２５７ｇ
のｅ）のヒドロキシエステルを、アルゴン雰囲気下に、
１５２ｇのベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミ
デートで処理する。次いで、３．２ｍｌのトリフルオロ
メタンスルホン酸を添加する。室温において１８時間撹
拌した後、沈澱を吸引濾過し、そしてｎ−ヘキサンで洗
浄する。濾液を５％の重炭酸ナトリウム溶液および水で
抽出する。一緒にしたヘキサン相を乾燥し、濾過し、そ
して濃縮する。−２０℃において２０時間撹拌した後、
結晶を吸引濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、そして廃棄
する。濾液を蒸発させる。２３９．６ｇ（７８．７％）
のメチルｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−３−ベ
ンジルオキシ−５−ベンジルオキシ−２−エチルドデカ
ノエートが得られ、これを次の工程にそれ以上精製しな
いで使用する。

【０１２０】ｇ）２３９．６ｇのｆ）からのベンジルエ
ーテルを、アルゴン雰囲気下に、１２５０ｍｌの９５％
（ｖ／ｖ）メタノール／水中の１４０ｇの水酸化カリウ
ムの溶液で処理し、そして４０℃において１７時間撹拌
する。引き続いて、この混合物を４０℃において濃縮す
る。懸濁液をｔ−ブチルメチルエーテル中に取り、そし
て順次に１０％の塩化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸および
再び１０％の塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を吸引濾過し、そして
ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾液を蒸発させ
ると、１８２．１ｇ（７４．２％）のｒａｃ−（２ＲＳ
、３ＲＳ、５ＳＲ）−５−ベンジルオキシ−２−エチル
−３−ヒドロキシドコサン酸が得られる。

【０１２１】ｈ）３３．３ｇの（Ｓ）−（−）−α−メ
チルベンジルアミンを、１２５０ｍｌの酢酸メチル中の
１８２．１ｇのｇ）からのβ−ヒドロキシ酸の溶液に滴
々添加する。この溶液に５０ｍｇの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ
）−５−ベンジルオキシ−２−エチル−３−ヒドロキシ
ドコサン酸のフェネチルアミン塩の種結晶を添加し、そ
して２０時間放置する。結晶を吸引濾過し、−２０℃に
おいて冷酢酸メチルで洗浄し、次いで乾燥する。この第
１結晶を熱酢酸メチル中に溶解し、４５℃に冷却し、そ
して５０ｍｇの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジルオ
キシ−２−エチル−３−ヒドロキシドコサン酸のフェネ
チルアミン塩の種結晶を添加する。この溶液を室温にお
いて２０時間放置する。結晶を吸引濾過し、−２０℃の
冷酢酸メチルで洗浄し、そして乾燥する。第１結晶と同
一手順を第２結晶ついて反復する。３９．４ｇ（１２．
９％）の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−
２−エチル−３−ヒドロキシドコサン酸のフェネチルア
ミン塩が得られる、融点９２−９５℃。

【０１２２】ｉ）３９．４ｇのｈ）からのフェネチルア
ミン塩を４００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルおよび
８０ｍｌの１Ｎ塩酸で処理し、そして撹拌しながら溶解
する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃
縮する。３１．４ｇ（９９．４％；ｃ）からのδ−ラク
トンに基づいて）の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジ
ルオキシ−２−エチル−３−ヒドロキシドコサン酸が得
られる、融点６２−６３．５℃。

【０１２３】ｊ）１７．６ｇのベンゼンスルホニルクロ
ライドを、アルゴン雰囲気下に、０℃の２５０ｍｌのピ
リジン中の２４．５ｇのｉ）からのβ−ヒドロキシ酸の
溶液に添加する。０℃において２０時間撹拌した後、５
ｍｌの水をこの溶液に添加する。この混合物を室温にお
いて１時間撹拌する。ピリジンを蒸発させる。結晶のス
ラリーをｔ−ブチルメチルエーテル中に取り、そして順
次に２Ｎ塩酸、５％の重炭酸ナトリウム溶液および１０
％の塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、その後活性炭で粉砕する。乾燥剤およ
び活性炭を吸引濾過し、そして濾液を蒸発させる。２３
．４ｇ（９９％）の（３Ｓ、４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２
−ベンジルオキシノナデシル］−３−エチル−２−オキ
セタンが得られる。

【０１２４】ｋ）２５０ｍｌのＴＨＦ中の２３．４ｇの
ｊ）からのオキセタノンの溶液を２．３ｇのＰｄ／Ｃ１
０％で処理する。５時間水素化した後、水素化溶液を吸
引濾過する。ＴＨＦで洗浄後、濾液を蒸発させる。残留
物をｎ−ヘキサン中に溶解し、そして（３Ｓ、４Ｓ）−
３−エチル−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシノナデシル
］−２−オキセタノンの種結晶を添加する。１８時間後
、結晶を吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥す
る。１６．１ｇ（８４．１％）の（３Ｓ、４Ｓ）−３−
エチル−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシノナデシル］−
２−オキセタノンが得られる、６６．５−６８℃。

【０１２５】

【実施例７】１９．１３ｇの実施例６ｋ）からのヒドロ
キシ−β−ラクトン、１０．３４ｇのＮ−ホルミル−（
Ｓ）−ロイシンおよび１９．７０ｇのトリフェニルホス
フィンを、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら、４００ｍ
ｌのＴＨＦ中に溶解する。この混合物を０℃に冷却し、
そして５０ｍｌのＴＨＦ中の１４．５ｇのジエチルアゾ
ジカルボキシレートを滴々添加する。反応溶液を０℃に
おいて４時間撹拌する。引き続いて、溶媒を蒸発させる
。結晶のスラリーをヘキサンと７０％のメタノール／水
との間に数回分配する。一緒にしたヘキサン相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、乾燥剤を吸引濾過し、そしてヘキサ
ンで洗浄する。ヘキサンの蒸留後、生成物をヘキサン中
に溶解しそして、２０時間後、結晶を吸引濾過し、ヘキ
サンで洗浄し、そして乾燥する。２０．７４ｇ（７９．
２％）のＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（Ｓ）−１−［［
（２Ｓ，３Ｓ）−３−エチル−４−オキソ−２−オキセ
タニル］メチル］オクタデシルエステルが得られる、融
点６１−６２℃。

【０１２６】

【実施例８】ａ）１２５０ｍｌのトルエン中の１７７．
３ｇの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−ウンデシル−δ−バレロラクトンの懸濁液
に、アルゴン雰囲気下に、１３５．７ｇの安息香酸無水
物を添加しそして、室温において１０分間撹拌した後、
２．５ｍｌの７０％の過塩素酸を添加する。４時間撹拌
した後、トルエン中の反応溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液および水で抽出する。一緒にしたトルエン相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を吸引濾過し、そしてトル
エンで洗浄する。溶媒を蒸発させると、２４９．９ｇ（
１０９％）の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−３−ベンジルオキ
シ−２−ヘキシル−５−ウンデシル−δ−バレロラクト
ンが得られ、これを次の工程にそれ以上精製しないで使
用する。ｂ）１２５０ｍｌのメタノール中の２４９．８
ｇのａ）からのベンゾエートを、アルゴン雰囲気下に撹
拌しながら、２．５ｍｌの濃硫酸で処理し、そして３５
℃において１８時間撹拌する。引き続いて、反応溶液の
ｐＨをトリエチルアミンで９に調節し、そしてメタノー
ルを蒸発させる。残留物をヘキサン中に取り、水で洗浄
し、そして水性相をヘキサンで抽出する。一緒にしたヘ
キサン相を乾燥した後、濾過し、そして濾液からヘキサ
ンを除去する。これにより、２４６．５ｇ（１００．５
％）のメチル（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−３−ベンジルオキ
シ−２−ヘキシル−５−ヒドロキシヘキサデカノエート
が得られ、これを次の工程にそれ以上精製しないで使用
する。

【０１２７】ｃ）１２５０ｍｌのヘキサン中の２４６．
５ｇのｂ）からのヒドロキシエステルを、アルゴン雰囲
気下に撹拌しながら、１５２ｇのベンジル２，２，２−
トリクロロアセトイミデートで処理する。次いで、３．
２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸を添加する。室
温において室温において１７時間撹拌した後、沈澱を吸
引濾過し、そしてヘキサンで洗浄する。濾液を５％の重
炭酸ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄する。一緒にし
たヘキサン相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。３
０８ｇ（１０６．２％）のメチル（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）
−３−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシ−２−ヘキ
シルヘキサデカノエートが得られ、これを次の工程にそ
れ以上精製しないで使用する。

【０１２８】ｄ）１１２５ｍｌのメタノール中の３０８
．５ｇのｃ）からのベンジルエーテルを、アルゴン雰囲
気下に、１２５ｍｌの水中の１４０ｇの水酸化カリウム
の溶液で処理する。反応混合物を４０℃において１７時
間撹拌し、引き続いて濃縮する。懸濁液をヘキサン中に
取り、そして順次に１０％の炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ
塩酸および１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を吸引濾過し
、そしてヘキサンで洗浄する。濾液を１０００ｍｌに濃
縮し、そして−２０℃において撹拌する。結晶を吸引濾
過し、ヘキサンで洗浄し、そして廃棄する。濾液から溶
媒を蒸発させると、生成物が得られ、これを酢酸メチル
中に溶解し、そして撹拌しながらベンジルアミンで処理
する。この溶液に（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジル
オキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデカン酸
のベンジルアミンの種結晶を添加し、引き続いて−５℃
に冷却する。次いで、それを−１０℃において１７時間
結晶化する。結晶を吸引濾過し、酢酸メチルで洗浄し、
その後乾燥する。１１６．７ｇ（ａの出発バレロラクト
ンに基づいて４１％）の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベ
ンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデ
カン酸のベンジルアミンが得られる、融点６６−６８℃
。

【０１２９】ｅ）１１６．７ｇのｄ）からのベンジルア
ミンを、撹拌しながら、１０００ｍｌのヘキサンおよび
２５０ｍｌの塩酸で処理する。有機相を水で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させる。９５．４ｇ（１００．６％；
ａの出発バレロラクトンに基づいて４１．２％）の（２
Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル
−３−ヒドロキシヘキサンデカン酸が得られる、実施例
１ｉ）の生成物。

【０１３０】

【実施例９】ａ）１１０．２ｇのメチル２−アセチルオ
クタノエート（実施例１ａの生成物）を、アルゴン雰囲
気下に撹拌しながら０〜５℃において、７５０ｍｌのＴ
ＨＦ中の１４．４ｇの水酸化ナトリウム９７％の懸濁液
に添加する。この混合物を室温において１時間撹拌し、
引き続いて−１２℃に冷却する。３７０ｍｌのヘキサン
中の１．５６モルのブチルリチウムを−１２〜−１０℃
において１時間以内に添加する。この混合物を−１２℃
において１時間撹拌する。９２．２ｇのラウリルアルデ
ヒドを−１０℃において得られる溶液に滴々添加する。 この混合物をこの温度においてさらに１時間撹拌する。 反応溶液を６００ｍｌの水に撹拌しながら５分以内に添
加する。この混合物を室温においてさらに１時間撹拌し
、引き続いて１００ｍｌの３７％の塩酸で中和する。 水性相を分離後、有機相を３００ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾
燥剤を吸引濾過する。溶媒の蒸発後、生成物をヘキサン
で粉砕する。結晶を吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、そ
して乾燥する。１３０．６１ｇ（７４．１％）のｒａｃ
−５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−
６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンが得られる、
融点１２１．５−１２２．５℃。

【０１３１】ｂ）１０００ｍｌの酢酸エチルおよび１２
．５ｇのラネー−ニッケルを、撹拌しながら、５０ｇの
ａ）からのジヒドロピロンに添加する。３０℃において
撹拌しながら１７時間水素化後、触媒を吸引濾過し、そ
して酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮し、そして−１
０℃において撹拌する。結晶を吸引濾過し、酢酸エチル
で洗浄し、そして乾燥する。４５．４ｇ（９０．３％）
のｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−δ−バレロラクト
ンが得られる、融点９８．５−９９．５℃、実施例１ｃ
）の生成物。

【０１３２】

【実施例１０】ａ）１．５ｌの塩化メチレン中の１１７
ｇのメルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍａｃｉｄ）および１
３１ｍｌのピリジンの溶液に、１５℃の最高温度におい
て２７０ｍｌのステアリン酸クロライドを滴々添加する
。撹拌後、反応混合物４Ｎ塩酸で洗浄し、水性相を塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン相を乾燥し、そして濃
縮する。残留物をメタノール中に取り、そして還流下に
撹拌する。冷却後、沈澱した結晶を濾過し、塩化メチレ
ン中に溶解し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレンで溶離すると、１７５ｇのメチル
−３−オキソ−エイコサノエートが得られる、融点５２
−５４℃。

【０１３３】ｂ）２０ｍｌの塩化メチレン中の９．１ｍ
ｇの［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）−６，６’−ジメチルビフェニル］ルテニウム−ジア
セテートの溶液に、１．８４ｍｌのメタノール中の１．
８４ｍｌの塩化アセチルを添加する。得られる溶液を、
６０℃において３５バールの水素下に、３９．８ｍｇの
（ａ）のケトエステルおよび１７０ｍｌのメタノールと
一緒に水素化する。塩化メチレンの添加後、この混合物
を蒸発乾固する。シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、そしてｎ−ヘキサンからの再結晶化すると、３５．
７ｇのメチル（Ｒ）−３−ヒドロキシエイコサノエート
が得られる、融点６４−６４．５℃。

【０１３４】ｃ）実施例４におけるように、メチル（Ｒ
）−３−ヒドロキシエイコサノエートから（Ｒ）−３−
ヒドロキシエイコサン酸、融点８９℃、を経て、（Ｒ）
−５，６−ジヒドロ−６−ヘプタデシル−２Ｈ−ピラン
−２，４（３Ｈ）−ジオンが得られる、融点９７℃。

【０１３５】実施例３ｆ）およびｇ）におけるように、
上のピランジオンをアセトアルデヒドで（Ｒ）−３−エ
チル−５，６−ジヒドロ−６−ヘプタデシル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、融点１１０．５−１
１２．５℃、を経て、２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ−２−エチル−
５−ヘプタデシル−３−ヒドロキシ−δ−バレロラクト
ンに転化する、［α］２０Ｄ＝−３９．８°（Ｃ＝１％
、ＣＨＣｌ３中）。

【０１３６】実施例３ｈ）およびｋ）におけるように、
上のピラノンを（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−（ｔ−ブチルメ
チルシリルオキシ）−３−エチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−ヘプタデシル−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン、ベンジル（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−３−（ｔ−ブチル
メチルシリルオキシ）−２−エチル−５−ヒドロキシド
コサノエートおよびベンジル（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５
−ベンジルオキシ−３−（ｔ−ブチルメチルシリルオキ
シ）−２−エチルドコサノエートを経て、（２Ｓ、３Ｓ
、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−
エチルドコサン酸（実施例６ｈの生成物）にベンジルア
ミン塩として転化することができる。

【０１３７】

【実施例１１】ａ）実施例１ｂ）におけるようにして、
メチル２−アセチルオクタノエート（実施例１ａ）をメ
チルヘキサノエートで３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−
６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オンに転化する、融
点１１０．８−１１１．７℃。ｂ）実施例９ａ）におけ
るようにして、メチル２−アセチルオクタノエートをヘ
キサナールでｒａｃ−５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル
−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−
オンに転化する、融点１３７−１３９℃。

【０１３８】ｄ）実施例１ｄ）〜ｋ）におけるようにし
て、実施例１１ｃ）からのラクトンをｒａｃ−（２ＲＳ
、３ＲＳ、５ＳＲ）−３−ベンゾイルオキシ−２−ヘキ
シル−５−ペンチル−δ−バレロラクトン、メチルｒａ
ｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−３−ベンゾイルオキ
シ−２−ヘキシル−５−ヒドロキシデカノエート、メチ
ルｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−３−ベンゾイ
ルオキシ−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシルデカノエ
ート、メチルｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−５
−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシデカ
ノエート、（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ
−２−ヘキシル−３−ヒドロキシデカン酸（Ｓ）−α−
メチルベンジルアミン塩、融点１１６−１１７℃、（２
Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル
−３−ヒドロキシデカン酸、［α］２０Ｄ＝−３１．５
°（Ｃ＝０．６３５％、ＣＨＣｌ３中）、および（３Ｓ
、４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシヘプチル
］−３−ヘキシル−２−オキセタノン、［α］２０Ｄ＝
６３．１°（Ｃ＝１％、ＣＨＣｌ３中）を経て、（３Ｓ
、４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキ
シヘプチル］−２−オキセタノン、［α］２０Ｄ＝−５
１．９°（Ｃ＝１％、ＣＨＣｌ３中）に転化する。

【０１３９】ｅ）後者を実施例２におけるようにしてエ
ステル化して、Ｎ−ホルミル−Ｌ−バリン（Ｓ）−［［
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキ
セタニル］メチル］ヘキシルエステル（バリラクトン）
、融点５７．０−５７．３℃、またはＮ−ホルミル−Ｌ
−ロシン（Ｓ）−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−
４−オキソ−２−オキセタニル］メチル］ヘキシルエス
テル（バリラクトン）、融点５０−５０．５℃を生成す
る。

【０１４０】

【実施例１２】ａ）３．５５ｇのｒａｃ−（２ＲＳ、３
ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−
ウンデシル−δ−バレロラクトン（実施例１ｃ）、３０
ｍｌのＴＢＭＥ、１２．６ｍｇのピリジニウムｐ−トル
エンスルホネートおよび２．６６ｇの９５％の３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピランを５０℃において２０時間撹拌
する。この溶液を水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで乾
燥する。溶媒を蒸発しそして乾燥すると、４．４１ｇ（
１００．５％）の（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘ
キシル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
オキシ）−５−ウンデシル−δ−バレリオラクトンが得
られる、融点３９−４１℃。

【０１４１】ｂ）３０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル
中の４．４１ｇのａ）からのエーテルの溶液を１０ｍｌ
の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、そして２０時間
撹拌する。水性相の分離後、有機相を１０ｍｌの１０％
の水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、そして５５℃において蒸発
させる。残留物を３０ｍｌのＴＢＭＥ中に溶解し、そし
て溶媒を再び蒸発させる。３０ｍｌのＴＨＦ中の残留物
の溶液をまず蒸発させ、次いで乾燥する。４．８１ｇ（
１００．５％）の（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘ
キシル−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イルオキシ）ヘキサデカン酸が得られる。

【０１４２】ｃ）４．８０ｇのｂ）からのナトリウム塩
を、アルゴン雰囲気下に、５０ｍｌのＴＨＦ、２．５７
ｇのベンジルブロミドおよび０．４９５ｇの水素化ナト
リウムで処理し、そして５０℃において２４時間撹拌す
る。この懸濁液を１０ｍｌの２Ｎ塩酸でｐＨ０に加水分
解し、５０℃において２時間撹拌し、次いで水性相を分
離する。水性ＮａＣｌ溶液で洗浄後、有機相を蒸発させ
る。５．４２ｇのｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）
−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ
ヘキサデカン酸、実施例１ｇ）の生成物、が得られ、こ
れを実施例１ｈ）におけるようにその対掌体に分割する
。

【０１４３】

【実施例１３】ａ）１７７．３ｍｇのｒａｃ−（２ＲＳ
、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−ウンデシル−δ−バレロラクトン（実施例１ｃ）、
７５０ｍｌのＴＢＭＥ、８６．７ｇの９７％の３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよび０．３１４ｇのピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネートを５０℃においてアルゴ
ン雰囲気下に２０時間撹拌する。５００ｍｌの２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液を反応溶液に添加する。５０℃におい
て２．５時間撹拌した後、水性相を分離し、そして有機
相を５００ｍｌの１０％の塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。

【０１４４】ｂ）水分離装置内で２４時間沸騰させた後
、ナトリウム塩のスラリーを冷却し、アルゴン雰囲気下
に順次に１５２．７ｇのベンジルブロミドおよび９９．
１ｇのナトリウムｔ−ブチラートで処理し、そして室温
において２４時間撹拌する。７５０ｍｌの２Ｎ塩酸を添
加し、そして５０℃において２２時間撹拌した後、この
混合物を冷却し、水性相を分離し、そして有機相を塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして濾過する。溶
媒の蒸発後、３４９．８ｇのｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ
、５ＳＲ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３−
ヒドロキシ−デカン酸（実施例１ｇおよび１２の生成物
）が得られる。

【０１４５】ｃ）ｂ）の変法におけるように、ａ）の生
成物を水溶媒装置で１７時間沸騰させる。次いで、溶媒
を蒸留する。乾燥後、２５３．４ｇの（２ＲＳ、３ＲＳ
、５ＳＲ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサデ
カン酸のナトリウム塩が得られる。

【０１４６】ｄ）２ｌのＴＨＦ中のｃ）からの生成物の
溶液を、５００ｍｌのＴＨＦ中の２４．７ｇの９７％の
ＮａＨおよび１３１ｇのベンジルブロミドの懸濁液に５
０℃において撹拌しながら添加する。２２時間撹拌した
後、５００ｍｌの２Ｎ塩酸を添加する。冷却後、水性相
を分離し、そして塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生ず
るラセミ体のヒドロキシ酸の、ｒａｃ−（２ＲＳ、３Ｒ
Ｓ、５ＳＲ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−３
−ヒドロキシセカン酸（実施例１３ｂ）の溶液をラセミ
体の分割（実施例１ｈ）に使用する。

【０１４７】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１４８】１、式

【０１４９】

【化６８】 式中、Ｒ１およびＲ２は、α−またはβ−位置以外の位
置においてＯ原子により中断されていてよい１７個まで
の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいは１〜３
個のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシに
より環が置換されていてもよいベンジルであり、Ｘは水
素または式（Ｒ３、Ｒ４）ＮＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｎ
−ＣＯ−の基であり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル
またはＣ１−Ｃ３アルカノイルであり、Ｒ４は水素また
はＣ１−Ｃ３アルキルであり、そしてＲ５は水素、基Ａ
ｒまたはＡｒ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、あるいは
Ｙにより中断されていてよくかつＺにより置換されてい
てもよいＣ１−Ｃ７アルキルであるか、あるいはＲ４お
よびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４
〜６員の飽和環を形成し、Ｙは酸素、イオウまたは基Ｎ
（Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ
）であり、Ｚは基−（ＯまたはＳ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７
、Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７、Ｒ８）または−Ｎ（Ｒ
７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、ｎは１または０の数であり、
ここでｎが１であるとき、Ｒ５は水素であり、Ａｒは１
〜３個の基Ｒ９またはＯＲ９により置換されたフェニル
であり、そしてＲ６またはＲ９は水素またはＣ１−Ｃ３
アルキルである、のオキセタノン類およびＸが水素では
ない式Ｉのオキセタノン類と弱酸との塩類を調製する方
法であって、工程：ａ）式

【０１５０】

【化６９】 のβ−ヒドロキシ−δ−ラクトンをエーテル化し、ｂ）
式

【０１５１】

【化７０】 式中、Ｔは切り放し容易なエーテル基である、の生ずる
エーテルを塩基で開き、 ｃ）式

【０１５２】

【化７１】 式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である
、 の生ずる塩を、任意の順序で、アリールメチルハライド
および塩基と反応させ、そして ｄ）式

【０１５３】

【化７２】 の生ずるジエーテルを酸で選択的に切り放し、ｅ）式

【０１５４】

【化７３】 の生ずるβ−ヒドロキシ酸を、必要に応じてその対掌体
に分割後、環化し、 ｆ）式

【０１５５】

【化７４】 の生ずるβ−ラクトンエーテルを切り放し、そしてｇ）
必要に応じて、Ｘが水素である式Ｉの生ずるβ−ラクト
ンアルコールを、基Ｘを導入する化合物でエステル化し
、そして ｈ）必要に応じて、弱酸との塩の形態で得られたエステ
ルを単離する、からなる方法。

【０１５６】２、アルカリ金属水素化物を工程ｃ）にお
いて塩基として使用する、上記第１項記載の方法。

【０１５７】３、工程： ａ）上記第１項記載の式ＩＶの塩を、式

【０１５８】

【化７５】 式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリール−Ｃ
１−Ｃ４アルキルである、 のハライドでエステル化し、ｂ）式

【０１５９】

【化７６】 の生ずるエステルをエーテル化し、そしてｃ）任意の順
序で、式

【０１６０】

【化７７】 の生ずるジエーテルを鹸化しそしてβ−位置において切
り放す、からなる、上記第１項記載の式ＶＩのβ−ヒド
ロキシ酸を調製する方法。

【０１６１】４、工程： ａ）上記第１項記載の式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラ
クトンをエステル化し、 ｂ）式

【０１６２】

【化７８】 式中、Ｔ’はアロイルである、 の生ずるエステルを、式

【０１６３】

【化７９】 のアルコールの存在下に酸触媒反応により、開いて、式

【０１６４】

【化８０】 のエステルを生成し、 ｃ）式ＩＶ−Ｂのエステルをエーテル化し、そしてｄ）
式

【０１６５】

【化８１】 の生ずるエーテルジエステルを二重に鹸化する、からな
る、上記第１項記載の式ＶＩののβ−ヒドロキシ酸を調
製する方法。

【０１６６】５、工程：ａ）式

【０１６７】

【化８２】 式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルである、のβ−ヒドロキ
シエステルを鹸化し、ｂ）式

【０１６８】

【化８３】 の生ずるβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリドを、式

【０１
６９】

【化８４】 のマロン酸エステル誘導体のＭｇ塩と反応させ、ｃ）式

【０１７０】

【化８５】 の生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを環化し、
そして ｄ）式

【０１７１】

【化８６】 の生ずるβ−ケト−δ−ラクトンを接触水素化する、か
らなる、上記第１項記載の式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ
−ラクトンを調製する方法。

【０１７２】６、工程 ａ）式

【０１７３】

【化８７】 のβ−ケトエステルを、式

【０１７４】

【化８８】 のエステルと反応させ、 ｂ）式

【０１７５】

【化８９】 の生ずるジケトエステルを環化し、そしてｃ）式

【０１７６】

【化９０】 の生ずるピロンを接触水素化する、 からなる、上記第１項記載の式ＩＩのβ−ヒドロキシ−
δ−ラクトンを調製する方法。

【０１７７】７、工程 ａ）式

【０１７８】

【化９１】 のβ−ケトエステルを、式

【０１７９】

【化９２】 のアルデヒドと反応させ、そして ｂ）式ＩＸの生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル
を環化する、からなる、上記第５項記載の式ＸＩＩのβ
−ケト−δ−ラクトンを調製する方法。

【０１８０】８、工程 ａ）式

【０１８１】

【化９３】 のβ−ヒドロキシエステルをエーテル化し、ｂ）式

【０１８２】

【化９４】 の生ずるエーテルを鹸化し、 ｃ）式

【０１８３】

【化９５】 の生ずるエーテル酸をハロゲン化し、 ｄ）生ずる酸ハライドをメルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ
　　ａｃｉｄ）と反応させ、 ｅ）式

【０１８４】

【化９６】 の生ずる化合物を加水素分解し、そして式

【０１８５】

【化９７】 のβ−ケト−δ−ラクトンを環化し、そしてｆ）上の式
ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンを、基Ｒ１または−Ｃ
Ｈ２−Ｒ１１を導入しそして式

【０１８６】

【化９８】 式中、Ｒ１１はメチレン基と一緒になって基Ｒ１を表す
、を有するアルデヒドと反応させて、上の式ＸＩＩのβ
−ケト−δ−ラクトンを生成する、からなる、上記第５
項記載の式ＸＩＩのβ−ケト−δ−ラクトンを調製する
方法。

【０１８７】９、工程 ａ）式

【０１８８】

【化９９】 のβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリドを、モノ−低級アル
キルマロネートのＭｇ塩と反応させ、そしてｂ）式

【０１８９】

【化１００】 の生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを環化して
、上の式ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンを生成する、 からなる、上記第８項記載の式ＸＸＩのβ−ケト−δ−
ラクトンを調製する方法。

【０１９０】１０、β−ケトエステルＸＩＩＩをアルデ
ヒドＸＶＩＩと反応させ、生ずるδ−ヒドロキシ−β−
ケトエステルＸＩを環化してβ−ケト−δ−ラクトンＸ
ＩＩを生成し、後者を接触水素化し、そして生ずるβ−
ヒドロキシ−δ−ラクトンＩＩを上記第１または２項記
載の方法に従い式ＩＩＩ〜ＶＩＩを経てエステルＩに転
化することからなる、式Ｉのエステルを調製する、上記
第１、２、５および７項記載の方法。

【０１９１】１１、Ｒ１はｎ−ヘキシルであり、そして
Ｒ２はウンデシルである、上記第１０項記載の方法。

【０１９２】１２、次の群： ｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル−
３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−δ−バレリオラクト
ン、ｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−エチル
−５−ヘプタデシル−３−ヒドロキシ−δ−バレリオラ
クトン、（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−エチル−５−ヘプ
タデシル−３−ヒドロキシ−δ−バレリオラクトンおよ
びｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−ペンチル−δ−バレリオラクト
ン、ｒａｃ−５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒ
ドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、
（Ｒ）−３−エチル−５，６−ジヒドロ−６−ヘプタデ
シル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび
ｒａｃ−５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロ
キシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン、３−ヘ
キシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン、３−エチル−６−ヘプタデシル−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび３−ヘキシル
−４−ヒドロキシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−
オン、からの式ＩＩ、ＸＩＩおよび、それぞれ、ＸＶＩ

【０１９３】

【化１０１】 のβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン、β−ケト−δ−ラク
トンおよびピロン。

【０１９４】１３、Ｒ２は上記第１項記載の意味を有す
るが、アルキル基Ｒ２中のＣ原子の数は９より大きく、
ことに次のもの： （Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピ
ラン−２，４（３Ｈ）−ジオンおよび（Ｒ）−５，６−
ジヒドロ−６−ヘプタデシル−２Ｈ−ピラン−２，４（
３Ｈ）−ジオン、である、上記第８項記載の式ＸＸＩの
β−ケト−δ−ラクトン。

【０１９５】１４、上記第１、２および５〜１１項記載
の方法またはそれらの明らかな化学的に同等の方法によ
り調製された、上記第１項記載の式Ｉの化合物および式
ＩＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩおよびＸＸＩの化合物。

【化１０２】

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 式中、Ｒ１およびＲ２は、α−またはβ−位置以外の位
   置においてＯ原子により中断されていてよい１７個まで
   の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいは１〜３
   個のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシに
   より環が置換されていてもよいベンジルであり、Ｘは水
   素または式（Ｒ３、Ｒ４）ＮＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｎ
   −ＣＯ−の基であり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル
   またはＣ１−Ｃ３アルカノイルであり、Ｒ４は水素また
   はＣ１−Ｃ３アルキルであり、そしてＲ５は水素、基Ａ
   ｒまたはＡｒ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、あるいは
   Ｙにより中断されていてよくかつＺにより置換されてい
   てもよいＣ１−Ｃ７アルキルであるか、あるいはＲ４お
   よびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４
   〜６員の飽和環を形成し、Ｙは酸素、イオウまたは基Ｎ
   （Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ
   ）であり、Ｚは基−（ＯまたはＳ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７
   、Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７、Ｒ８）または−Ｎ（Ｒ
   ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、ｎは１または０の数であり、
   ここでｎが１であるとき、Ｒ５は水素であり、Ａｒは１
   〜３個の基Ｒ９またはＯＲ９により置換されたフェニル
   であり、そしてＲ６またはＲ９は水素またはＣ１−Ｃ３
   アルキルである、のオキセタノン類およびＸが水素では
   ない式Ｉのオキセタノン類と弱酸との塩類を調製する方
   法であって、工程： ａ）式 【化２】 のβ−ヒドロキシ−δ−ラクトンをエーテル化し、ｂ）
   式 【化３】 式中、Ｔは切り放し容易なエーテル基である、の生ずる
   エーテルを塩基で開き、 ｃ）式 【化４】 式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である
   、 の生ずる塩を、任意の順序で、アリールメチルハライド
   および塩基と反応させ、そして ｄ）式 【化５】 の生ずるジエーテルを酸で選択的に切り放し、ｅ）式 【化６】 の生ずるβ−ヒドロキシ酸を、必要に応じてその対掌体
   に分割後、環化し、 ｆ）式 【化７】 の生ずるβ−ラクトンエーテルを切り放し、そしてｇ）
   必要に応じて、Ｘが水素である式Ｉの生ずるβ−ラクト
   ンアルコールを、基Ｘを導入する化合物でエステル化し
   、そして ｈ）必要に応じて、弱酸との塩の形態で得られたエステ
   ルを単離する、からなる方法。
2. 【請求項２】　　アルカリ金属水素化物を工程ｃ）にお
   いて塩基として使用する、請求項１の方法。
3. 【請求項３】　　工程： ａ）請求項１の式ＩＶの塩を、式 【化８】 式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリール−Ｃ
   １−Ｃ４アルキルである、 のハライドでエステル化し、ｂ）式 【化９】 の生ずるエステルをエーテル化し、そしてｃ）任意の順
   序で、式 【化１０】 の生ずるジエーテルを鹸化しそしてβ−位置において切
   り放す、からなる、請求項１の式ＶＩのβ−ヒドロキシ
   酸を調製する方法。
4. 【請求項４】　　工程： ａ）請求項１の式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン
   をエステル化し、 ｂ）式 【化１１】 式中、Ｔ’はアロイルである、 の生ずるエステルを、式 【化１２】 のアルコールの存在下に酸触媒反応により、開いて、式
   【化１３】 のエステルを生成し、 ｃ）式ＩＶ−Ｂのエステルをエーテル化し、そしてｄ）
   式 【化１４】 の生ずるエーテルジエステルを二重に鹸化する、からな
   る、請求項１の式ＶＩののβ−ヒドロキシ酸を調製する
   方法。
5. 【請求項５】　　工程： ａ）式 【化１５】 式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルである、のβ−ヒドロキ
   シエステルを鹸化し、 ｂ）式 【化１６】 の生ずるβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリドを、式【化１
   ７】 のマロン酸エステル誘導体のＭｇ塩と反応させ、ｃ）式 【化１８】 の生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを環化し、
   そして ｄ）式 【化１９】 の生ずるβ−ケト−δ−ラクトンを接触水素化する、か
   らなる、請求項１の式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラク
   トンを調製する方法。
6. 【請求項６】　　工程 ａ）式 【化２０】 のβ−ケトエステルを、式 【化２１】 のエステルと反応させ、 ｂ）式 【化２２】 の生ずるジケトエステルを環化し、そしてｃ）式 【化２３】 の生ずるピロンを接触水素化する、 からなる、請求項１の式ＩＩのβ−ヒドロキシ−δ−ラ
   クトンを調製する方法。
7. 【請求項７】　　工程 ａ）式 【化２４】 のβ−ケトエステルを、式 【化２５】 のアルデヒドと反応させ、そして ｂ）式ＩＸの生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル
   を環化する、からなる、請求項５の式ＸＩＩのβ−ケト
   −δ−ラクトンを調製する方法。
8. 【請求項８】　　工程 ａ）式 【化２６】 のβ−ヒドロキシエステルをエーテル化し、ｂ）式 【化２７】 の生ずるエーテルを鹸化し、 ｃ）式 【化２８】 の生ずるエーテル酸をハロゲン化し、 ｄ）生ずる酸ハライドをメルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ
   　　ａｃｉｄ）と反応させ、ｅ）式 【化２９】 の生ずる化合物を加水素分解し、そして式【化３０】 のβ−ケト−δ−ラクトンを環化し、そしてｆ）上の式
   ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンを、基Ｒ１または−Ｃ
   Ｈ２−Ｒ１１を導入しそして式【化３１】 式中、Ｒ１１はメチレン基と一緒になって基Ｒ１を表す
   、を有するアルデヒドと反応させて、上の式ＸＩＩのβ
   −ケト−δ−ラクトンを生成する、からなる、請求項５
   の式ＸＩＩのβ−ケト−δ−ラクトンを調製する方法。
9. 【請求項９】　　工程 ａ）式 【化３２】 のβ−ヒドロキシ酸のイミダゾリドを、モノ−低級アル
   キルマロネートのＭｇ塩と反応させ、そしてｂ）式 【化３３】 の生ずるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを環化して
   、上の式ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクトンを生成する、 からなる、請求項８の式ＸＸＩのβ−ケト−δ−ラクト
   ンを調製する方法。
10. 【請求項１０】　　β−ケトエステルＸＩＩＩをアルデ
    ヒドＸＶＩＩと反応させ、生ずるδ−ヒドロキシ−β−
    ケトエステルＸＩを環化してβ−ケト−δ−ラクトンＸ
    ＩＩを生成し、後者を接触水素化し、そして生ずるβ−
    ヒドロキシ−δ−ラクトンＩＩを請求項１または２の方
    法に従い式ＩＩＩ〜ＶＩＩを経てエステルＩに転化する
    ことからなる、式Ｉのエステルを調製する、請求項１、
    ２、５および７の方法。
11. 【請求項１１】　　Ｒ１はｎ−ヘキシルであり、そして
    Ｒ２はウンデシルである、請求項１０の方法。
12. 【請求項１２】　　次の群： ｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル−
    ３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−δ−バレリオラクト
    ン、ｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−エチル
    −５−ヘプタデシル−３−ヒドロキシ−δ−バレリオラ
    クトン、（２Ｓ、３Ｓ、５Ｒ）−２−エチル−５−ヘプ
    タデシル−３−ヒドロキシ−δ−バレリオラクトンおよ
    びｒａｃ−（２ＲＳ、３ＲＳ、５ＳＲ）−２−ヘキシル
    −３−ヒドロキシ−５−ペンチル−δ−バレリオラクト
    ン、ｒａｃ−５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒ
    ドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、
    （Ｒ）−３−エチル−５，６−ジヒドロ−６−ヘプタデ
    シル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび
    ｒａｃ−５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロ
    キシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−オン、３−ヘ
    キシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラ
    ン−２−オン、３−エチル−６−ヘプタデシル−４−ヒ
    ドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび３−ヘキシル
    −４−ヒドロキシ−６−ペンチル−２Ｈ−ピラン−２−
    オン、からの式ＩＩ、ＸＩＩおよび、それぞれ、ＸＶＩ
    【化３４】 のβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン、β−ケト−δ−ラク
    トンおよびピロン。
13. 【請求項１３】　　Ｒ２は請求項１の意味を有するが、
    アルキル基Ｒ２中のＣ原子の数は９より大きく、ことに
    次のもの： （Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピ
    ラン−２，４（３Ｈ）−ジオンおよび（Ｒ）−５，６−
    ジヒドロ−６−ヘプタデシル−２Ｈ−ピラン−２，４（
    ３Ｈ）−ジオン、である、請求項８の式ＸＸＩのβ−ケ
    ト−δ−ラクトン。