JPH0564953B2

JPH0564953B2 -

Info

Publication number: JPH0564953B2
Application number: JP85285858A
Authority: JP
Inventors: Barubie Pieeru; Shunaidaa Fuerunando; Bidomaa Ururitsuhi
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1993-09-16
Also published as: IL77340A; JPS61152664A; ZA859574B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式式中、Ｘはウンデシルまたは2Z，5Z−ウンデ
カジエニルであり、C₆はｎ−ヘキシルであり、
Ｙはイソブチルであり且つＺはホルミルである
か、またはＹはカルバモイルメチルであり且つＺ
はアセチルである、のオキセタノン類の新規な製造方法に関する。

Ｙがイソブチルであり、そしてＺがホルミルで
ある式の化合物は新規なものである。これらの
新規化合物は価値ある薬理学的特性を有すること
に特色がある。殊に該化合物は膵臓リパーゼを阻
害し、従つて、病気、特に肥満症（obesity）、過
脂肪血症（hyperlipaemia）、アテローム性動脈
硬化症（atherosclerosis）及び動脈硬化症
（arteriosclerosis）の抑制または予防に対して用
いることができる。

本発明における方法は、ａ式の酸を式式中、Ｘ，C₆，ＹおよびＺは上記の意味を有
する、のアルコールでエステル化するか、ｂ式式中、X′は３−ウンデセニルであり、そして
C₆，Ｙ及びＺは上記の意味を有する、のオキセタノンを水素添加するか、或いはｃ式式中、C₁₁はウンデシルであり、そしてＹ及び
C₆は上記の意味を有する、のオキセタノンを基Ｚを導入するアルカノイル化
剤で処理することからなる。

エステル化ａを溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン（THF）の如きエーテル中で、トリフエニル
ホスフイン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在
下において行うことができる。反応温度は臨界的
ではない；このエステル化は好ましくは室温で行
われる。

水素添加ｂを溶媒、例えばTHFの如きエーテ
ル中で、水素添加触媒、例えば炭素に担持させた
パラジウムの存在下において、好ましくはほぼ室
温で行うことができる。

アルカノイル化ｃを酸無水物、例えばギ酸／酢
酸無水物の如き混成酸無水物の存在下において、
溶媒例えばTHFの如きエーテル中で、好ましく
は室温で行うことができる。

アルコールは式式中、C₆は上記の意味を有し、そしてＬは容
易に開裂し得るエーテル基、例えばテトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル、１−エトキシエチル
またはｔ−ブチルジメチルシリルである、のエーテルにおけるエーテル基Ｌを開裂させて製
造することができる。

この開裂は溶媒、例えばエタノールの如きアル
コール中で、酸触媒、例えばピリジニウム−４−
トルエンスルホネートの存在下において、例えば
50〜65℃に加熱しながら行うことができる。

エーテルは式の化合物を環形成させて製造することができる。
この反応はベンゼンスルホニルクロライドの存在
下において、ピリジンの如き溶媒中で、例えば０
℃に冷却しながら行うことができる。

酸は対応する式式中，Ｒは直鎖状または分枝鎖状C_1〜4−アルキ
ル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルであ
り、そしてＬ及びＸは上記の意味を有する、のエステルをケン化するか、或いはＸが2Z，5Z
−ウンデカジエニルである場合、またはオクタン
酸を式のアルデヒドと縮合させて製造することができ
る。

エステルのケン化はアルコール性アルカリ金
属水酸化物溶液、例えばメタノール性水酸化カリ
ウム溶液を用いて、反応混合物の還流温度までの
温度に加熱することによつて行うことができる。

アルデヒドとオクタン酸との縮合はTHFの
如き溶媒中で、ジイソプロピルアミン及びブチル
リチウムの存在下において、例えば−50℃に冷却
しながら行うことができる。

（5R）−または（5S）−型で存在する式の酸
を次の方法において（2S，3S，5R）−または
（2R，3R，5S）−立体異性体に転化することがで
きる：式の（5R）−または（5S）−酸をエタノール
中で50〜60℃に加熱しながら、トルエン−４−ス
ルホン酸−水和物によつて対応する式式中、L′は水素を表わし、そしてＸ及びC₆は
上記の意味を有する、の（6R）−または（6S）−ピラノロンに環形成さ
せる。次にこの（6R）−または（6S）−ピラノロ
ンを例えばアセトン中にて25℃以下の温度で、ジ
ヨーンズ（Jones′）試薬によつて対応するピラン
ジオンに酸化し、このものを例えば酸化白金の存
在下において酢酸エチル中で立体特異的に水素添
加し、L′が水素である式−Ａの（3S，4S，6R）
−または（3R，4R，6S）−ピラノロンを生成さ
せる。このピラノロンを例えばジメチルホルムア
ミド中のｔ−ブチルジメチルクロロシランによつ
て、L′がｔ−ブチルジメチルシリルの如きエーテ
ル保護基を表わす式−Ａの化合物に転化する。
得られる環式（3S，4S，6R）−または（3R，
4R，6S）−エーテルを例えばジオキサン中で水酸
化カリウム水溶液との反応によつて開裂させ、得
られる化合物をその場で式式中、L″は水素を表わし、L′はエーテル−
Ａにおける如き同一エーテル保護基であり、
R′はベンジルまたはｐ−ニトロベンジルであり、
そしてＸ及びC₆は上記の意味を有する、の（2S，3S，5R）−または（2R，3R，5S）−エ
ーテルに転化する。次に得られるエーテル−Ｂ
を、L″がエーテル保護基、例えばテトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イルを表わす同一式のジエ
チルに転化する。まずエーテル保護基L′を例えば
THF中のテトラブチルアンモニウムフルオライ
ド三水和物によつて開裂させ、次に基R′を例え
ばPd／Ｃの存在下においてTHF中で水素添加し
た後、所望の式の（2S，3S，5R）−または
（2R，3R，5S）−酸が得られる。

エステルは対応する式のエステルをｎ−ヘキシル化するか、或いは式のβ−ケトエステルを還元することによつて製造
することができる。

エステルのｎ−ヘキシル化はエステルを
THFの如き溶媒中で、ジイソプロピルアミンの
存在下において約−50℃でヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの溶液と反応させ、次に約０〜10℃の
温度でヘキサメチルリン酸トリアミド中の１−ブ
ロモヘキサンの如きヘキシルハライドの溶液と反
応させることによつて行うことができる。

β−ケトエステルの還元は、必要に応じてア
ルゴンの如き不活性ガス中で、エーテルの如き溶
媒、例えばTHF中にて約０℃以下の温度で、複
合金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH₄）を用いて行うことができる。

エステルは式式中，Ｔはｐ−トリルであり、そしてＬ，Ｒ及
びＸは上記の意味を有する、のスルホキシドの還元的開裂によつて製造するこ
とができる。この還元は溶媒、例えばTHF及び
水中にてアルミニウムアマルガムを用いて行うこ
とができる。

β−ケトエステルは式Ｘ−CHOのアルデヒ
ドを２−アセチルオクタン酸C_1〜4−アルキルと反
応させ、そして生ずる式のアルコールをエーテル化して得ることができ
る。

アルデヒドＸ−CHOのアルコールへの転
化は実施例1Lに述べた如くして行うことができ
る。

スルホキシドＸは式のアルデヒドを例えば実
施例1Hに述べた如くして、式のエステルと縮合させて製造することができる。

式のアルデヒドは対応する式のエステルを、例えばトルエンの如き溶媒中にて
約−60乃至−80℃の温度で、水素化ジイソブチル
アルミニウムで還元して製造することができる。

式のエステルは、例えば実施例1H.b，1I.b
及び1K.aに述べた如くして、式Ｘ−CHOのアル
デヒドから出発して、式のスルホキシド及び式のアルコールを介して製造することができる。

式′のオキセタノン出発物質は、３−ウンデ
セニル残基X′が基Ｘの代りに存在する式の
エステルから出発して式のオキセタノンを製造
する方法と同様にして、対応する式〜の化
合物を介して製造することができる。

式″のオキセタノン出発物質は式式中，Ｘ，Ｙ及びC₆は上記の意味を有する、のオキセタノンにおけるアミノ保護基Ｗを開裂さ
せて製造することができる。アミノ保護基Ｗの例
として、ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルを挙げることができ
る。基Ｗの開裂は溶媒、例えばTHFの如きエー
テル中で、水素添加触媒、例えば炭素に担持させ
たパラジウム触媒の存在下において、好ましくは
室温で水素添加することによつて行うことができ
る。式に存在するウンデカジエニル基Ｘは基
Ｗの水添分解的開裂中にウンデシル基に水素添加
される。

式のオキセタノンは式のアルコールを、式の酸とジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ
−エチル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミド塩酸塩と反応させて得られる酸
無水物でエステル化して製造することができる。
この酸無水物の製造は、塩化メチレンの如き溶媒
中で、例えば２〜３℃に冷却しながら行うことが
でき、そして続いてのエステル化はジメチルホル
ムアミドの如き溶媒中で行うことができる。

式′のアルコールは式のアルコールの（Ｓ）
−エピマーであり、このものは式Ｘ−CHOのア
ルデヒドから出発する方法と同様にして、式
のエステルの（Ｓ）−エナンチオマー、式及
びのエーテルの（Ｓ）−エナンチオマー並びに
式，，及びの化合物の（Ｓ）−エピマー
を介して製造することができる。

式Ｘ−CHOのアルデヒドまたは式のアルデ
ヒドの（Ｓ）−エナンチオマーのそれぞれ対応す
る式またはのエステルの（Ｓ）−エナンチ
オマーへの転化に対して、スルフイニルエステル
の代りに、酢酸（Ｒ）−α−（ヒドロキシジフ
エニル）ベンジルを用いることができる。この場
合、式またはのスルホキシドの代りに、中
間体として式またはのアルキルエステルに
対応する（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，２−
トリフエニルエチルエステルが得られる。

式のエステルはエステルと同様の方法で、或い
は実施例1Mに述べた如くして、式のアルデヒドを介して式のヘプテン酸エステルから出発して製造すること
ができる。

実施例１ 1A 式のオキセタノンの製造 1A ａ THF2ml中のラセミ−３−ヘキシル−４
−（２−ヒドロキシ−トリデシル）−２−オキセ
タノン（2R，3S，4S：2S，3R，4R）100mgま
たは（3S，4S）−３−ヘキシル−４−〔（Ｒ）−
２−ヒドロキシトリデシル〕−２−オキセタノ
ン100mg、トリフエニルホスフイン74mg及びＮ
−ホルミル−Ｌ−ロイシン45mgの溶液に、アゾ
ジカルボン酸ジエチル44.3μを攪拌しながら
滴下した。一夜攪拌した後、有機相を真空下で
蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、トルエン−
酢酸エチル（９：１）を用いて、クロマトグラ
フイーによつて精製した。Ｎ−ホルミル−Ｌ−
ロイシン（Ｓ）−１−〔〔（2S，3S）−３−ヘキシ
ル−４−オキソ−２−オキセタニル〕メチル〕
ドデシルエステル20または37mgが得られた、
〔α〕²⁰ _D＝−33°（ｃ＝0.36，CHCl₃）。

1A ｂ THF0.1ml中のＮ−ホルミル−Ｌ−ロイ
シン（Ｓ，4Z）−１−〔〔（2S，3S）−３−ヘキシ
ル−４−オキソ−２−オキセタニル〕メチル〕
−４−ドデセニルエステル2.5mgの溶液を炭素
に担持させたパラジウム１mgで処理し、次に３
時間水素添加した。触媒を別し、液をシリ
カゲル上で、トルエン／酢酸エチル（９：１）
を用いて、クロマトグラフイーにかけた。Ｎ−
ホルミル−Ｌ−ロイシン（Ｓ）−１−〔〔（2S，
3S）−３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセ
タニル〕メチル〕ドデシルエステル1.5mgが得
られた、⁺H−NMRスペクトル（270MH_z，
CDCl₃）：0.89（6H）；0.97（6H）；1.15−2.25
（34H）；3.22（2H）；4.29（1H）；4.70（1H）；
5.04（1H）；5.91（1H）；8.23（1H）ppm。

1A ｃａと同様にして、次のものが得られた：１Ｎ−アセチル−３−カルバモイル−Ｌ−ア
ラニン（Ｓ）−１−〔〔（2S，3S）−３−ヘキシ
ル−４−オキソ−２−オキセタニル〕メチ
ル〕ドデシルエステル、NS：M⁺（510）；（Ｍ
＋１）⁺（511）；２Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（Ｓ）−１−
〔〔（2S，3S）−３−ヘキシル−４−オキソ−
２−オキセタニル〕メチル〕3Z，6Z−ドテ
カジエニルエステル、〔α〕²⁰ _D＝−19.4℃
（c0.28，CHCl３）；MS：（Ｍ＋１）⁺（492）；３Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（Ｓ，4Z））
−１−〔〔（2S，3S）−３−ヘキシル−４−オ
キソ−２−オキセタニル〕メチル〕−４−ド
デセニルエステル。

1B 式のアルコール出発物質の製造 1B ａ３−ヘキシル−４−〔２−〔（テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕トリデ
シル〕−２−オキセタノンの異性体混合物265mg
をエタノール2.5mlに溶解し、ピリジニウム−
４−トルエンスルホネート13mgを加えた。反応
混合物を反応が終了するまで、55〜60℃に加熱
した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル
に採り入れ、かくして、結晶が分離し、このも
のを過によつて除去した。溶媒を真空下で蒸
発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
イーにかけた。ラセミ−３−ヘキシル−４−
（２−ヒドロキシトリデシル−２−オキセタノ
ン（2R，3S，4S：2S，3R，4R）が得られた、
MS：M⁺（354）、融点44.5〜46℃。

同様の方法において、次のものが得られた： 1B ｂ（3S，4S）−３−ヘキシル−４−〔（Ｒ）−
２−ヒドロキシトリデシル〕−２−オキセタノ
ン、融点46〜46.5℃； 1B ｃ（3S，4S）−３−ヘキシル−４−〔（Ｒ）−
２−ヒドロキシ−4Z，7Z−トリデカジエニル〕
−２−オキセタノン； 1B ｄトランス−３−ヘキシル−４−〔（Ｒ）−
２−ヒドロキシ−5Z−トリデセニル〕−２−オ
キセタノン。

1C 式のエーテルの製造 1C ａ２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ〕ヘキサデカン酸の異性体混合物0.7ｇを
ピリジン15mlに溶解し、そして０℃に冷却し
た。ベンゼンスルホニルクロライド0.4mlの滴
下後、混合物を０℃で攪拌した。反応混合物を
10％塩化ナトリウム溶液120ml中に注ぎ、ジエ
チルエーテル30mlで３回抽出した。合液した抽
出液を乾燥し、過し、そして蒸発させた。シ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけた後、
３−ヘキシル−４−〔２−〔（テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−イル）オキシ〕トリデシル−２
−オキセタノンの異性体混合物が得られた、
MS：（Ｍ＋１）⁺（440）。

同様の方法において、次のものが得られた： 1C ｂ３−ヘキシル−４−〔（Ｒ）−２−〔（テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕
トリデシル〕−２−オキセタノン； 1C ｃ３−ヘキシル−４−〔（Ｒ）−２−〔（テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−
4Z，7Z−トリデカジエニル〕−２−オキセタノ
ン； 1C ｄ３−ヘキシル−４−〔（Ｒ）−２−〔（テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−
5Z−トリデセニル−２−オキセタノン； 1D 式の酸の製造 1D ａ２−ヘキシル−３−ヒドロキシ（Ｒ）−
５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
オキシ〕ヘキサデカン酸ｔ−ブチルのジアステ
レオマー混合物を2Nメタノール性水酸化カリ
ウム溶液17ml中で還流下にて加熱した。反応混
合物を冷却し、氷−水60ml中に注いだ。混合物
を1N塩酸の滴下によつてPH値１に調節し、次
にエーテルで抽出した。合液したエーテル相を
乾燥し、過し、そして蒸発させた。この油を
シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。
２−ヘキシル−３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ〕ヘキサデカン酸のジアステレオマー混合
物が得られた。

同様の方法において、次のものが得られた： 1D ｂ２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ〕ヘキサデカン酸； 1D ｃ２−ヘキシル−３−ヒドロキシ（Ｒ）−
５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
オキシ〕−7Z，10Z−ヘキサデカデン酸。

1E 式の酸の製造（変法） 1E ａ乾燥THF30ml中のジイソプロピルアミ
ン２mlを−20℃に冷却し、次に温度が−20℃を
越えないようにして、ブチルリチウム
（1.6M／ヘキサン）9.68mlを滴下した。次に混
合物を15分間攪拌し、そして−50℃に冷却し
た。その後、THF10ml中のオクタン酸1.11ml
を滴下し、この混合物を−50°で更に10分間攪
拌した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に再
び−50℃に冷却した。ここで、THF10ml中の
（Ｒ）−３−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−イル）オキシ〕−5Z，8Z−テトラデカジエナ
ール２ｇを滴下した。混合物を−50℃で30分
間、次に室温で72時間攪拌した。2N塩酸によ
つて加水分解した後、反応混合物を蒸発させ
た。残渣をエーテルで抽出した。有機相を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。得られた物質
をシリカゲルを通して過した。２−ヘキシル
−３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−〔（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−7Z，10Z
−ヘキサデカジエン酸が得られた。

1E ｂ同様の方法において、次のものが得られ
た：２−ヘキシル−３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕−8Z−ヘキサデセニルカルボン酸。

1F 式のエステルの製造 1F ａジイソプロピルアミン1.8mlをアルゴン下
にて−５℃に冷却し、ｎ−ヘキサン中の1.6Nn
−ブチルリチウム溶液8.7mlを滴下した。その
後、混合物を10分間攪拌した。−50℃に冷却し
た後、冷却浴を除去した。これにTHF9ml中の
３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−〔（テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ヘキサデカ
ン酸ｔ−ブチルのジアステレオマー混合物2.67
ｇの溶液を滴下した。かくして、温度が−20℃
に上昇した。この混合物を放置して０℃に加温
し、10分間攪拌した。次にヘキサメチルリン酸
トリアミド4.4ml中の１−ブロモヘキサン0.93
mlの溶液を加えた。温度が９℃に上昇した。そ
の後、混合物を放置して室温にし、２1/2時間
攪拌した。この溶液を氷−水200mlに注ぎ、塩
化ナトリウムで飽和させた。混合物をエーテル
で抽出した。合液した抽出液を乾燥し、過
し、そして蒸発させた。残つた油をシリカゲル
上でクロマトグラフイーにかけた。２−ヘキシ
ル−３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−〔（テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ヘキサ
デカン酸ｔ−ブチルが得られた、MS：（Ｍ−
Ｏ−ｔ−ブチル）⁺（439）。

1F ｂ同様の方法において、次のものが得られ
た：２−ヘキシル−３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕−7Z，10Z−ヘキサデカジエン酸ｔ−ブチル。

1G 式のエステルの製造（変法）２−ヘキシル−３−オキソ−５−〔（テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ヘキサデ
カン酸メチル7.76ｇをアルゴン通気しながら
THF500mlに溶解し、エタノール20mlで処理し、
−５℃に冷却した。温度が０℃を越えないように
して、NaBH₄5.3ｇを攪拌しながら一部づつ加え
た。３時間攪拌した後、過剰量の水素化ホウ素ナ
トリウムを別し、反応混合物を冷時2N塩酸で
加水分解し（PH値６）、溶媒を蒸発させた。残渣
をエーテルで抽出し、エーテル相を乾燥し、そし
て蒸発させた。２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
オキシ〕ヘキサデカン酸メチル7.71ｇが得られ
た。

1H 式及びのエステルの製造３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−イル）オキシ〕−２−〔（Ｓ）−ｐ−
トリルスルフイニル〕ヘキサデカン酸ｔ−ブチル
のジアステレオマー混合物13.6ｇをTHF6及び
水0.1の混合物に溶解した。次にアマルガム化
したアルミニウム箔150ｇを６時間以内に一部づ
つ加えた。その際に、温度を15℃乃至20℃間に保
持した。添加終了後、混合物を反応が終了するま
で攪拌した。不溶性物質を吸引別し、まず
THF1、次にTHF2で洗浄した。フイルター
ケーキをジエチルエーテル２に採り入れ、十分
に攪拌し、再び吸引別した。この操作を更に１
回くり返し行つた。合液した有機相を蒸発させ、
油状残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイーに
よつて精製した。３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕ヘキサデカ酸ｔ−ブチルが得られた、MS：
（Ｍ−Ｏ−ｔ−ブチル）⁺（355）。

同様の方法において、次のものが得られた： 1H ａ３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−〔（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−7Z，
10Z−ヘキサデカジエン酸ｔ−ブチル； 1H ｂ（Ｒ）−３−ヒドロキシ−5Z，8Z−テト
ラデカジエン酸ｔ−ブチル、〔α〕²⁰ _D＝−12.67°
（ｃ＝15、CHCl₃）。

1I 式及びのスルホキシドの製造〔（Ｓ）−ｐ−トリルスルフイニル〕酢酸ｔ−ブ
チル16.5ｇをエーテル60ml及びTHF600mlの混合
物に溶解し、そして−78℃に冷却した。次に温度
が−70℃を越えないようにして、ｔ−ブチルマグ
ネシウムブロマイド（エーテル中の2N溶液）43
mlを30分間以内に滴下した。−78℃で１時間攪拌
した後、THF100ml中の（Ｒ）−３−〔（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕テトラ
デカナール13.4ｇを滴下し、混合物を−78℃で更
に２時間攪拌した。反応混合物を2N塩酸で加水
分解し、溶媒を蒸発させた。残つた反応混合物を
エーテルで抽出し、エーテル相を乾燥し、そして
蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルカラムを
通して溶離した。３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ〕−２−〔（Ｓ）−ｐ−トリルスルフイニル〕ヘキ
サデカン酸ｔ−ブチル14.9ｇが得られた、融点97
〜98℃。

同様の方法において、次のものが得られた： 1I ａ３−ヒドロキシ（Ｒ）−５−〔（テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−２−
〔（Ｓ）−ｐ−トリルスルフイニル〕−7Z，10Z−
ヘキサデカン酸ｔ−ブチル； 1I ｂ（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−〔（Ｒ）−ｐ
−トリルスルフイニル〕−5Z，7Z−テトラデカ
ジエン酸ｔ−ブチル。

1J 式のアルデヒドの製造 1J ａ（Ｒ）−３−〔（テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−イル）オキシ〕テトラデカン酸ｔ−ブ
チル9.2ｇを、アルゴン通気しながら且つ水分
を排除しながら、トルエン115mlに溶解し、−75
℃に冷却した。次にトルエン中の1.2MDIBAH
溶液26.5mlを、温度が−70℃を越えないように
して、1/2時間以内に滴下した。混合物を−75
℃で更に１時間攪拌した。次に飽和塩化アンモ
ニウム溶液7.4ml、続いて1N塩酸15.5mlを−70
℃で滴下した。冷却浴を除去し、混合物を放置
して室温に加温した。室温で１時間攪拌した
後、有機相を分離し、水で洗浄した。有機相を
乾燥し、過し、そして蒸発させた。得られた
物質をシリカゲル上でクロマトグラフイーにか
けた。無色の油として、（Ｒ）−３−〔（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕テト
ラデカナールが得られた。

同様の方法において、次のものが得られた： 1J ｂ（Ｒ）−３−〔（テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−イル）オキシ〕−5Z，8Z−テトラデカ
ジエナール； 1J ｃ（Ｒ）−３−〔（テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−イル）オキシ〕−6Z−テトラデセナー
ル。

1K 式及びのエステルの製造 1K ａ（Ｒ）−３−ヒドロキシ−5Z，8Z−テト
ラデカジエン酸ｔ−ブチル3.02ｇ及び新しく蒸
留した３，４−ジヒドロ−2H−ピラン2.5mlを
塩化メチレン300mlに溶解し、３℃に冷却した。
その後、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物40mg
を加え、これによつて温度が８℃に上昇した。
この混合物を反応が終了するまで攪拌した。次
に溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液125ml、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液125ml及び水250ml
の混合物で洗浄した。乾燥後、溶液を過し、
溶媒を除去した。（Ｒ）−３−〔（テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−5Z，8Z−
テトラデカジエン酸ｔ−ブチルが得られた。

1K ｂ同様の方法において、次のものが得られ
た：２−ヘキシル−３−オキソ−５−〔（テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ヘキサデ
カン酸メチル、融点37〜38℃。

1L 式のアルコールの製造 55％水素化ナトリウム分散体５ｇをヘキサンで
洗浄し、THF600mlで処理した。THF80ml中の
２−アセチルオクタン酸メチル18.9ｇの溶液を冷
却しながら滴下した。２時間攪拌した後、混合物
を−10℃に冷却し、冷却しながらブチルリチウム
（1.6M／ヘキサン）65mlで処理した。次に反応混
合物をこの温度で１時間放置した。THF80ml中
のドデカナール19.7ｇの溶液を−10℃で滴下し
た。混合物を放置して室温にし、更に２時間攪拌
した。反応混合物を2N塩酸100mlで加水分解し、
次に蒸発させた。残渣をエーテルで抽出し、エー
テル相を乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲル
上でクロマトグラフイーにかけた後、融点38〜39
℃の２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソ
−ヘキサデカン酸メチル10.3ｇが得られた。

1M 式−Ａのエステルの製造 THF20ml中のジイソプロピルアミン0.51ｇの
溶液を０℃でヘキサン中のブチルリチウムの
1.6M溶液3.13mlで処理した。次に混合物を−78
℃に冷却し、これにヘプチルトリフエニルホスホ
ニウムブロマイド2.3ｇを加え、混合物をこの温
度に５分間保持した。次いでこれにTHF10ml中
の５−ホルミル−（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−イル）オキシ〕ペンタンカルボン酸
エチルの溶液を滴下した。この混合物を一夜室温
で攪拌した。反応混合物を水で処理し、エーテル
で抽出し、乾燥し、そして真空下で蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、トルエン−酢酸エチル
（９：１）を用いてクロマトグラフイーにかけ、
（Ｒ）−３−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
イル）オキシ〕6Z−テトラデセンカルボン酸エ
チル0.5ｇが得られた。

1N 式のアルデヒドの製造酢酸エチル40ml中の（Ｒ）−３−〔（テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−６−ヘプ
テン酸メチル2.56ｇの溶液を−75℃にてオゾンで
処理した。反応が終了した後、これに炭素に担持
させたPd0.1ｇを加え、この混合物を室温で水素
添加した。水素の吸収が終了した後、触媒を別
し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で蒸発させた。
粗製の５−ホルミル−（Ｒ）−３−〔（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−ペンタンカ
ルボン酸メチルが得られた。

１Ｏ式の酸のその立体異性体への分割１Ｏａ２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−
（Ｒ）−５−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２
−イル）オキシ〕ヘキサデカン酸のジアステレ
オマー混合物15.4ｇをエタノール160mlに溶解
し、トルエン−４−スルホン酸−水和物800mg
を加えた。反応混合物を反応が終了するまで、
55〜60℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、
残渣をジクロロメタン160mlに溶解した。この
溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸
発させた。得られた物質をシリカゲル上でクロ
マトグラフイーにかけた。融点95〜96℃のテト
ラヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−
（Ｒ）−６−ウンデシル−2H−ピラン−２−オ
ンが得られた。

１Ｏｂテトラヒドロ−３−ヘキシル−４−
ヒドロキシ−（Ｒ）−６−ウンデシル−2H−ピ
ラン−２−オンのジアステレオマー混合物３ｇ
をアセトン300mlに溶解した。ジヨーンズ試薬
を、温度が25℃を越えないようにして、攪拌し
ながら滴下した。３時間後、反応混合物をH₂
O700mlに注いだ。ラクトンが沈殿し、このも
のを別した。エーテル／ｎ−ヘキサンから再
結晶させた後、融点112.5〜113.5℃のテトラヒ
ドロ−３−ヘキシル−４−オキソ−（Ｒ）−６−
ウンデシル−2H−ピラン−２−オン1.7ｇが得
られた。

1.O.c テトラヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒド
ロキシ−（Ｒ）−６−ウンデシル−2H−ピラン−
２−オン1.7ｇが得られた。

１Ｏｃテトラヒドロ−３−ヘキシル−４−
オキソ−（Ｒ）−６−ウンデシル−2H−ピラン
−２−オンの異性体混合物８ｇを酢酸エチル２
に溶解し、PtO₂３ｇを加えた。次に混合物
を12時間水素添加した（50バール）。触媒を
別し、溶液を蒸発させた。再結晶させた後、融
点108〜109℃の（3S，4S，6R）−テトラヒドロ
−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−（Ｒ）−６−
ウンデシル−2H−ピラン−２−オン７ｇが得
られた。

１Ｏｄ（3S，4S，6R）−テトラヒドロ−３
−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル
−2H−ピラン−２−オン1.5ｇをDMF8mlに溶
解した。次にDMF4ml中のｔ−ブチルジメチル
クロロシラン0.85ｇを滴下した。この混合物を
48時間攪拌した。反応混合物をエーテル100ml
中に注ぎ、1N塩酸で洗浄した。有機相を乾燥
し、過し、そして蒸発させた。得られた物質
をシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
た。（3S，4S，6R）−テトラヒドロ−３−ヘキ
シル−４−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ〕−６−ウンデシル−2H−ピラン−２−オン
1.26ｇが得られた、MS：411（M⁺−ｔ−ブチ
ル）。

１Ｏｅ（3S，4S，6R）−テトラヒドロ−３
−ヘキシル−４−〔（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ〕−６−ウンデシル−2H−ピラン−
２−オン0.3ｇをジオキサン12ml及び1N水酸化
カリウム水溶液0.64mlの混合物に溶解した。こ
の混合物を一夜攪拌した。次に反応混合物を蒸
発させ、残渣をヘキサメチルホスホルトリアミ
ド10mlに溶解した。臭化ベンジル0.35mlを加え
た。混合物を２日間攪拌した。反応混合物を水
に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル相を乾
燥し、過し、そして蒸発させた。この油をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけた。
（2S，3S，5R）−２−ヘキシル−３−〔（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシ〕−５−ヒドロキ
シヘキサデカン酸ベンジル330mgが得られた、
MS：519（M⁺−ｔ−ブチル）。

１Ｏｆ（2S，3S，5R）−２−ヘキシル−３
−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕−５
−ヒドロキシヘキサデカノン酸ベンジル350mg
及び新しく蒸留した３，４−ジヒドロ−2H−
ピラン0.5mlを塩化メチレン10mlに溶解し、−15
℃に冷却した。これにｐ−トルエンスルホン酸
−水和物の結晶を加えた。この混合物を反応が
終了するまで攪拌した。次に溶液を蒸発させ、
残渣をシリカゲルでクロマトグラフイーにかけ
た。（2S，3S，5R）−２−ヘキシル−３−〔（ｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ〕−５−〔（ｔ
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ〕ヘキサデカン酸ベンジル330mgが得られ
た、MS：603（M⁺−ｔ−ブチル）。

１Ｏｇ（2S，3S，5R）−２−ヘキシル−３
−〔（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ〕−５
−〔（ｔ−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕ヘキサデカン酸ベンジル480mg及
びテトラブチルアンモニウムフルオライド三水
和物350mlをTHF8mlに溶解し、12時間攪拌し
た。蒸発後、残渣をエーテル50mlに溶解し、水
で洗浄した。エタノール相を乾燥し、そして蒸
発させた。粗製の生成物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイーにかけた。（2S，3S，5R）−２
−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−〔（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ヘキ
サデカン酸ベンジル240mgが得られた、MS：
463〔（Ｍ＋Ｈ）⁺−ジヒドロ−2H−ピラン−２−
イル〕。

１Ｏｈ THF10ml中の（2S，3S，5R）−２
−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−〔（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ヘキ
サデカン酸ベンジル430mgを10％Pd／Ｃで処理
し、３時間水素添加した。触媒を別し、液
を蒸発させた後、粗製の生成物をシリカゲル上
でクロマトグラフイーにかけた。（2S，3S，
5R）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−
〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ〕ヘキサデカン酸が得られた。

実施例２ 2A 式のオキセタノンの製造（Ｓ）−ロイシン１−〔（2S，3S）−３−ヘキシ
ル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル〕ド
デシルエステル９mgをTHF0.3mlに溶解し、これ
にギ酸／酢酸無水物1.6μを加えた。反応は短時
間で終了した。これにジエチルエーテル３mlを加
え、混合物を２％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
した。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフイーにかけた。Ｎ−ホルミル−
（Ｓ）−ロイシン（Ｓ）−１−〔〔（2S，3S）−３−ヘ
キシル−４−オキソ−２−オキセタニル〕メチ
ル〕ドデシルが得られた、〔α〕²⁵ _D＝−31.9°（ｃ＝
0.345，CHCl₃）。

2B 式″のオキセタノンの製造Ｎ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕−Ｌ−ロ
イシン（Ｓ）−１−〔〔（2S，3S）−３−ヘキシル−
４−オキソ−２−オキセタニル〕メチル〕ドデシ
ルエステル12mgをTHF0.5mlに溶解し、10％Pd／
C5mgの存在下において室温で水素添加した。反
応終了後、触媒を別し、液を蒸発させた。こ
の生成物、（Ｓ）−ロイシン１−〔〔（2S，3S）−３
−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メ
チル〕ドデシルエステルをホルミル化反応2Aに
直接用いた。

2C 式

Claims

【特許請求の範囲】１ａ式の酸を式式中、X²は３−ウンデセニルまたはX¹と同義
であり、ここでX¹はウンデシルまたは2Z，5Z−
ウンデカジエニルであり、C₆はｎ−ヘキシルで
あり、Ｙはイソブチルであり且つＺはホルミルで
あるか、またはＹはカルバモイルメチルであり且
つＺはアセチルである、のアルコールでエステル化し、そしてｂ得られる式式中、X¹⁰は３−ウンデセニルであり、そして C₆，Ｙ及びＺは上記の意味を有する、のオキセタノンを水素添加することを特徴とする式中、X¹，C₆，Ｙ及びＺは上記の意味を有す
る、のオキセタノン類の製造方法。２Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（Ｓ）−１−
［［（2S，3S）−３−ヘキシル−４−オキソ−２−
オキセタニル］メチル］ドデシルエステルを製造
する特許請求の範囲第１項記載の方法。３式式中、C₁₁はウンデシルであり、C₆はｎ−ヘキ
シルであり、Ｙはイソブチルまたはカルバモイル
メチルである、のオキセタノンを基Ｚを導入するアルカノイル化
剤で処理することを特徴とする式式中、X¹¹はウンデシルであり、Ｙはイソブチ
ルであり且つＺはホルミルであるか、またはＹは
カルバモイルメチルであり且つＺはアセチルであ
り、C₆は上記の意味を有する、のオキセタノン類の製造方法。４Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（Ｓ）−１−
［［（2S，3S）−３−ヘキシル−４−オキソ−２−
オキセタニル］メチル］ドデシルエステルを製造
する特許請求の範囲第３項記載の方法。