JPH0530835B2 - - Google Patents
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Claims (4)
- 【請求項１】 式Vb 【化１】 【化】 ［式中、ＲはC1-C3アルキル、アリルまたはベン
ジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1-C2アルキ
ル、ベンジル、α−メチルベンジルまたはフエニ
ルエチルを表わす。］ で表わされる化合物およびその互変異性体をヒド
ラジンと反応させて式ａまたはｂ 【化２】 【化】 ［式中、ＲおよびR1は前記と同意義である。］ で表わされる互変異性体を得ることを特徴とする
製造方法。 - 【請求項２】 R1は水素を表わし、ケトン出発
物質がトランス−dl−ラセミ体である請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】 ケトン出発物質の配置が4aR，
8aRである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 ケトン出発物質の配置が4aS，
8aSである請求項１記載の方法。 ＊【発明の詳細な説明】 【0001】 本発明は、新規なケト中間体を用いる
オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの
製造方法に関する。 【0002】 オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリン群は、1980年４月15日登録のアメリカ合
衆国特許No.4198415およびその分割出願である
1980年10月28日登録のアメリカ合衆国特許No.
4230861に開示されている。中間体および最終生
成物が共にこの中に開示されており、そこに記載
されている１連続反応工程は次のとおりである。 【化３】 【化】 【化】 ［式中、Ｒは水素、C1−C3アルキル、アリルま
たはベンジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1
−C2アルキル、ベンジル、α−メチルベンジル
またはフエニルエチルを表わす。］ 式ａあるいはｂにおいてR1が水素であり、
ＲがC1−C3アルキルまたはアリルである化合物
は、プロラクチン分泌阻害薬としてまたパーキン
ソン症候群の治療に有用である。式ａまたは
ｂにおいて、ＲおよびR1が水素である化合物、
Ｒがベンジルである化合物またはR1がCOOZ′で
ある化合物は中間体であり、これらの中間体は上
記特許に開示された方法で上記阻害薬に転換され
る。１−置換−３−許容置換−６−オキソデカヒ
ドロキノリン（）を中間体（）に転換するの
に用いる試薬は、ジメチルホルムアミド・ジメチ
ルアセタールなどのジメチルホルムアミド・アセ
タールである。 【0003】 驚くべきことに、本発明により新規の
ケト中間体が上記の式ａおよびｂで表わされ
る化合物のより良い合成経路を提供することを見
出した。この新規な中間体を用いることの利点
は、用いる試薬がより安価であること、最終生産
物の収率が高まることおよび所望ならば単離し得
るケト中間体の単離を必要としないことである。 従つて、本発明により、式ａおよびｂで表
わされるトランス−dl−５−置換−７−許容置換
−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリンの改良製造法は、下記の反応図で表わ
される。 【化４】 【化】 【化】 【化】 【化】 ［式中、ＲはC1−C3アルキル、アリルまたはベ
ンジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1−C2ア
ルキル、ベンジル、α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。］ 反応図に従つて、トランス−dl−１−置換−
３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノリン
（）を塩基の存在下にC1−C6アルキル・ギ酸エ
ステルでホルミル化して一連の互変異性体構造
（ａ−ｄ）で表わされるトランス−dl−１−置
換−３−許容置換−６−オキソ−７−ホルミルデ
カヒドロキノリンを得る。通常、この中間体は単
離して同定することなく連続して（in situ）直
ちにヒドラジンと反応させてトランス−dl−５−
置換−７−許容置換−４，4a，５，６，７，８，
8a，9a−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ［３，４
−ｇ］キノリン（ａ）およびトランス−dl−５
−置換−７−許容置換−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ［３，
４−ｇ］キノリン（ｂ）の互変異性体混合物を
得る。 上記の４種の互変異性体構造（ａ−ｄ）で表
わされるホルミル化合物は、恐らく水溶液中では
双性イオン（ｂ）として主に存在している。し
かし、４種類の互変異性体は全て動的平衡状態に
あるので、この明細書中でいづれか１種類の構造
を図示または記載したとしても他の３種類も包含
され範囲内にある。また、上記の種々の式の共鳴
構造には、 【化５】 【式】と 【式】 などを包含される。 【0004】 上記の反応の第１段階は、隣接カルボ
ニル基により活性化されたメチレン基を塩基の存
在下にアシル化し得るクライゼン縮合の変法であ
る。汎用される塩基はナトリウムエチラートであ
る。しかし、当業者には明らかなように、アルカ
リ金属のｔ−アルコキシドおよび水素化物（特
に、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−アミ
ルアルコキシドまたは水素化ナトリウム）などの
他の塩基も用い得る。クライゼン縮合反応（→
）も通常エタノール性溶液中で実施する。同様
に当業者に明らかなように、他の低級アルカノー
ルおよび類似の極性無水溶媒を反応媒体として用
い得る。適当な溶媒としてはテトラヒドロフラン
（THF）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、
ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、
ジメチルホルムアミド（DMF）およびｔ−ブタ
ノールが例示される。テトラヒドロフランは反応
図の全工程について溶媒として好ましい。反応
温度は重要ではないが、およそ−20℃から還流温
度までの範囲を用いればよく、０℃から室温まで
が好ましい。 閉環工程（→ａ＋ｂ）において、ヒドラ
ジンが示されているが、ヒドラジン水和物または
ヒドラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環
工程に適する溶媒は、水、C1−C4アルカノール
類（特にｔ−ブタノール）、THF、DMSO、ジ
メトキシエタン、ジオキサンおよびジエチルエー
テルである。反応はおよそ０℃から還流温度まで
の温度で行い得て、室温が好ましい。 【0005】 反応図に記載した合成経路の利点
は、本方法の両工程が同じ反応器で行い得るこ
と、即ち「一容器」反応となり得ることである。
従つて、両反応に適した溶媒、例えば、THF、
DMSO、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン、
ジエチルエーテルおよびジオキサン（特にTHF）
が好ましい。所望ならば、水またはC1−C4アル
カノールを溶媒系に添加し得る。約13から約０ま
での範囲のPHを用い得るが、PH約９が好ましい。
反応液に10％塩酸溶液（１モル）を添加すれば、
好ましいPH約９となる。およそ０℃から還流温度
までの温度範囲を用い得るが、室温が好ましい。 もう１つの利点は、ピラゾール互変異性体（
ａ＋ｂ）の収率が、ジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタールを試薬として用いる従来の方法
で得られるよりも高いことである。更に別の利点
は、用いる好ましいホルミル化剤であるギ酸エチ
ルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール
に比べて高価でないことである。 【0006】 ケトン出発物質（）とピラゾール最終生産物
（）とは番号付けが違うことを指摘しなければ
ならない。従つて、キノリン窒素に隣接した不斉
橋頭炭素はピラゾール化合物では4aと番号付け
されるが、ケトン化合物では8aと番号付けされ
る。更には、他の不斉橋頭炭素は最終生産物では
8aと番号付けされるがケトン化合物では4aと番
号付けされる。式ａおよびｂの一組のラセミ
体は、通常シス−dlかトランス−dlで称する。シ
ス−dlの場合の4aおよび8a炭素原子の配置は、
4aR，8aSまたは4aS，8aRであり、トランス−dl
の場合は4aR，8aRまたは4aS，8aSである。クラ
イゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環
は上記の光学中心の配置に影響を与えないので、
ピラゾロキノリンの合成に際して最初の化学的配
置は勿論保持される。 【0007】 本出願人は、米国特許4471121号に、
トランス−dl−１−ｎ−プロピル−６−オキソデ
カヒドロキノリン（においてＲはｎ−プロピ
ル、R1は水素）をその立体異性体成分1a（4aR，
8aR）およびｂ（4aS，8aS）に分離する方法を
記載している。 【化６】 【式】【式】 【0008】 本発明方法は、反応図に示したよう
にトランス−dl−ラセミ体に適用できるのと同様
にして分離した異性体（ａおよびｂ）にも適
用できる。 反応図の一連の反応は、所望の異性体、
4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６オキソデカヒ
ドロキノリンを用いて下記の反応図のようにし
て行い、所望の4aR，8aR−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを製造する。 【化７】 【化】 【化】 反応図に表わした方法の利点は、トランス−
dl−ラセミ体を再利用して得られるトランス−dl
−ピラゾロキノリンを分割する代わりにトランス
−dl−ケトン（）を分割して得られる純粋な
4aR，8aR−立体異性体（ａ）を閉環して光学
活性なトランス−4aR，8aR−オクタヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリンを得ることである。
ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄され
るので、また特にケトキノリンを閉環してピラゾ
ロキノリンを得るなどの有機反応は決して定量的
ではないので、出発物質の半量を廃棄するのは最
終生成物の半量を廃棄するよりも明らかに経済的
である。 本発明を例示する下記の個々の実施例中、次の
略語を用いる。 THF＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフイー 【0009】 実施例 １ カリウムｔ−ブトキシド1.5ｇを計り250ml容の
丸底フラスコ中に入れ、THF25mlを加えてカリ
ウムｔ−ブトキシドを溶解した。次に、このブト
キシド溶液に、ギ酸エチル0.81ml、トランス−dl
−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン0.97ｇおよびTHF10mlを含有する溶液を加
え、常温で約45分間保持した。その後、ヒドラジ
ン２mlを加え、PHを約９まで低下させるに充分な
15％塩酸を加えた。得られる反応液を常温で30分
間攪拌すると、tlcによりケトン出発物質が存在
しないことが示された。この反応液を水酸化ナト
リウムの稀（10％）水溶液中に注加し、アルカリ
性混合液を塩化メチレン（等量）で抽出した。抽
出液を乾燥し、溶媒を真空下に蒸発除去して粗製
のトランス−dl−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含
有する黄色油状物質1.31ｇを得た。 【0010】 実施例 ２ 水酸素ナトリウム360mg（15ｍmole）を得るに
充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液（55
％）を25ml容の丸底フラスコに入れた。ヘキサン
で３回洗浄することにより水素化ナトリウムから
鉱酸を除去し、残留水素化ナトリウムをTHF6ml
に懸濁した。次に、ギ酸エチル（740mg）および
１滴の無水エタノールを加え、続いてトランス−
dl−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキ
ノリン（975mg）のTHF（４ml）溶液を加えた。
反応液は殆んど同時に還流し始めるので、これを
還流温度で約45分間保持すると、tlcは出発物質
が残留していないことを示した。水50mlおよびヒ
ドラジン４mlを添加し、希塩酸でPHを約９に調整
した。この反応液を常温で一晩攪拌して得られる
沈澱は、白色粉末であるトランス−dl−５−ｎ−
プロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，
４−ｇ］キノリン373mg（融点78〜84℃）であり、
これを採取した。 元素分析値（C13H21N3として） 計算値：Ｃ、71.19；Ｈ、9.65；Ｎ、19.16 実測値：Ｃ、70.89；Ｈ、9.15；Ｎ、19.34 濾過を水酸化ナトリウム稀水溶液中に注加し
て、このアルカリ性溶液を塩化メチレンで数回抽
出すると別の物質を得た。塩化メチレン抽出物を
合し、乾燥したのち濃縮して白色の泡状物質を更
に623mg得て、これを微量の水酸化アンモニウム
水溶液を含有するTHFを溶離剤として用いたシ
リカのクロマトグラフイーで精製した。所望のピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含有することが
示された初期分画を合し、溶媒を蒸発させて無色
の油状物質437mgを得た。 この油状物質を二塩酸塩に転換するとその融点
はメタノール／アセトン混合溶媒から再結晶した
場合およそ252〜263℃であつた。 トランス−4aR，8aR−ｎ−プロピル−６−オ
キソデカヒドロキノリン125mgを用い、ギ酸エチ
ルおよび塩基（カリウムｔ−ブトキシドの代りに
水素化ナトリウム）の量を割合に応じて減少させ
ることを除いて、上記の操作を繰り返した。反応
が実質的に完了したことがtlc分析上の出発物質
の非存在により示されたのち、この反応液を水酸
化ナトリウム稀水溶液中に注加し、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し、真空
下に溶媒を除去してtlcで単一のスポツトを与え
る無色の粘性油状物質約144mgを得た。この油状
質をメタノールに溶解して0.20N塩酸（3.2ml）を
加えた。得られる黄色溶液を濃縮して黄色の半固
体状物質を得て、これをメタノールに溶解した。
このメタノール溶液を炭素で脱色し、炭素をセラ
イトにより濾去した。溶媒を蒸発させ、残渣をメ
タノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶してバ
ター状黄色粉末である4aR，8aR−５−ｎ−プロ
ピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリン80mgを得た。［α］25 D＝−121.76゜
（H2O、ｃ＝１） 【0011】 実施例 ３ 予め０℃に冷却したTHF600mlにカリウムｔ−
ブトキシド59.8ｇを溶かした溶液に、光学的に純
粋な4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキノリン52ｇおよびギ酸エチル79ｇを
THF250mlに溶かした溶液を加えた。添加の間に
ガスが発生した。この反応液を約０℃で30分間、
常温で更に１時間攪拌した。ヒドラジン25.6mlを
加え、溶液のPHを10％塩酸（約500ml）で９に調
整した。これを常温で２時間激しく攪拌したの
ち、水中に注加した。この水性混液を水酸化ナト
リウム稀水溶液で強塩基性（PH13）にし、塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を分取して乾燥した。溶
媒を蒸発させると黄色の泡状物質を残渣として得
たが、これはtlcによれば所望のピラゾロキノリ
ンおよび少量の単一不純物を含有していた。この
残渣を、1N塩酸250mlを加えた温メタノール11に
溶解し、濃縮して4aR，8aR−５−ｎ−プロピル
−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリン・塩酸塩65.4ｇを淡黄色の固体として得
た。メタノール／酢酸エチルから再結晶して僅か
に黄色の顆粒状固体51.7ｇ（収率76％）を得た。
［α］25 D＝−121.0゜（H2O、ｃ＝１）；［α］25 365＝
−
377.40（H2O、ｃ＝１） 元素分析値 計算値：
Ｃ、61.04；Ｈ、8.67；Ｎ、16.43；Cl、13.86 実測値：
Ｃ、61.32；Ｈ、8.53；Ｎ、16.22；Cl、14.08 【0012】 実施例 ４ ０℃のTHF50mlにカリウムｔ−ブトキシド3.6
ｇを溶かした溶液に、トランス−dl−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリン5.0ｇお
よびギ酸エチル2.36ｇをTHF25mlに溶かした溶
液を加えた。この溶液を０℃で15分間攪拌したの
ち室温で17時間攪拌すると黄色沈澱が生成した。
これを真空濾過で採取し、THFで洗浄し、真空
乾燥してトランス−dl−１−ｎ−プロピル−６−
オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリンのカリ
ウム塩を得た。 NMR（D2O）：δ9.00（ｓ、1H、CHO）、δ3.02−
0.99（ｍ、16H）、δ0.84（ｔ、Ｊ＝７、3H、ｎ−
C3H7中の−CH3） 上記の７−ホルミル生成物は、上記で開示した
方法で更に反応させて式ａおよびｂで表わさ
れる化合物を製造し得る。 【0013】 実施例 ５ トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二
塩酸塩10グラムを水に溶解し、この水溶液を固形
炭酸カリウムの添加によつて塩基性にした。水相
をクロロホルムで数回抽出し、分離した、アルカ
リ層に不溶性の遊離塩基を取つた。抽出物を合
し、合した抽出物を乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発
させた。上の中和において生成したトランス−
（±）−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）−ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリン遊離塩基を含有し
ている透明なオレンジ色油状物4.7グラムを回収
した。この遊離塩基1.8ｇをメタノールに溶解し、
溶液に〔＋）−酒石酸1.5ｇの熱メタノール溶液を
加えた。溶液を５分間加熱沸騰させ、次いで、周
囲温度に冷却した。4aS，8aS−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリンの（＋）−酒石酸塩豊富な無色結晶
性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集め、フイ
ルターケーキをエーテルで洗浄して固形粉を1.46
ｇを得た。このフラクシヨンは［α］25 D（H2O）＝
＋32.76゜の旋光度を示し、173−177℃で融解し
た。この固形物を熱メタノールから再結晶し、
［α］25 D（H2O）＝＋58.44゜の旋光度を示し、185−
186℃で融解する無色結晶性固形物．70ｇを得た。
この固形物を熱メタノールから再結晶し、純粋な
4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンの（＋）−酒
石塩．15mgを、［α］25 D（H2O）＝＋93.88゜の旋光度
および201−202℃の融点を有する無色結晶性固形
物として得た。更に再結晶しても融点または旋光
度を改善しなかつた。 元素分析値（C17H27N3O6として） 計算値：Ｃ、55.27；Ｈ、7.37；Ｎ、11.37； 実測値：Ｃ、55.00；Ｈ、7.13；Ｎ、11.19。 【0014】 実施例 ６ 以下の方法によつて、トランス−（±）−１−ｎ
−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンの分
割を行なつた：（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸
10グラムを温メタノール75mlに溶解した。この溶
液を、トランス‐（±）−１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリン5.05ｇのメタノール
15ml中溶液に加えた。反応混合物を沸騰させ、次
いで、周囲温度に冷却した。一夜、周囲温度に維
持した後、先に得た種結晶を加えて結晶化を誘導
した。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し、フイル
ターケーキをメタノールで洗浄した。収量＝
4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキノリンの（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒
石酸塩からなる白色結晶性固形物2.813ｇ（18.7
％）；［α］25 D＝−107.49゜（MeOH、ｃ＝１）。 濾液、および上の工程または同様の大量工程か
らの母液を合し、4aS，8aS−異性体豊富であり
4aR，8aR異性体に乏しい１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリンの溶液を得た。上の
方法に従つて溶液を（＋）−ジトルオイル酒石酸
一水和物で処理し、約80％ee光学的純度の4aS，
8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリン−（＋）ジトルオイル酒石酸塩を得た
（ee＝エナンチオマー過剰）。この塩20ｇをメタノ
ール250mlから結晶化し、白色結晶性粉末12ｇを
得た；融点167.5−169.5℃（分解）；［α］25 D＝＋
106.3゜（メタノール、ｃ＝1.0）；［α］25 365＝＋
506.7゜（メタノノール、ｃ＝1.0）。これらの数字
は、約90％eeの光学的純度を示している。上の結
晶化からの母液から得た２番晶は、融点約166.0
−166.5℃（分解）の白色固形物2.3ｇであつた；
［α］25 D＝106.6゜；［α］25 365＝＋510.8゜（メタノ
ー
ル、ｃ＝1.0（両者））；これから約94％eeの光学的
純度であることがわかる。１番および２番目をメ
タノールから再結晶して白色固形物を得、これか
ら常法により遊離塩基を得た。遊離塩基を残留
し、4aS，8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキノリンからなる無色油状物4.14ｇを
得た（沸点、0.13torrで82−86℃）；［α］25 D＝＋
86.2゜；［α］25 365＝376.6゜（メタノール、ｃ＝1.0
、
両者の旋光度）；光学的純度＝約98％ee。 次に、上の遊離塩基4.04ｇをメタノール10mlに
溶解し、（＋）−ジトルオイル酒石酸一水和物8.35
ｇのメタノール65ml中溶液を加えた。溶液を50ml
に濃縮すると、その時点で沈澱が生成し始めた。
溶液を一夜周囲温度で維持し、それによつて更に
結晶化させた。濾過して結晶を集め、融点167.0
−167.5℃の白色粉末10.87ｇを得た。この塩を遊
離塩基に変換し、0.13torrにて82−86℃で蒸留し
た；［α］25 D＝86.9゜；［α］25 365＝378.8゜（メタ
ノー
ル、ｃ＝1.0、（両者））。これは約98％eeの光学的
純度を示している。 また、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリンを直接（＋）−ジ−
ｐ−トルオイル酒石酸で処理し、4aS，8aS−１
−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を得、
4aR，8aR塩についての上の記載と同様にして精
製することができる。 【0015】 実施例 ７ 上の様にして製造した4aS，8aS−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを、以下
の方法によつて4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−
３，４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［４，５−
ｇ］キノリンに変換した。カリウムｔ−ブチレー
ト7.7グラムをTHF85mlに溶解し、得られた溶液
を約０℃に冷却した。4aS，8aS−１−ｎ−プロ
ピル−６−オキソデカヒドロキノリン6.7ｇおよ
びギ酸エチル10.2ｇのTHF40ml中混合物を加え
た。添加する間、気体が発生した。次いで、反応
混合物を室温に温めた。TLCから、出発物質が
存在していないことがわかつた。次に、ヒドラジ
ン水和物６ml、次いで、十分量の10％塩酸水溶液
を加えてPHを約９にした。tlcによつてホルミル
ケトン中間体が存在しないことが示されるまで、
混合物を周囲温度で激しく攪拌した。次に、反応
混合物を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、この
アルカリ性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン抽出物を乾燥し、溶媒を減圧留去して
無色泡状物質９ｇを得た。泡状物質をメタノール
100mlに溶解し、当量の1M塩酸水溶液を加えた。
得られた溶液を濃縮して白色固形物を得、メタノ
ール／酢酸エチル溶媒混液から再結晶した。
4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・塩酸塩5.68
グラムを得た。 【0016】 上の実施例に示された化合物は、数種
の方法において、ドパミンＤ−１アゴニスト活性
を示す。例えば、4aS，8aS−５−ｎ−プロピル
−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［４，３−ｇ］
キノリンは、ラツトの線条体膜においてサイクリ
ツクAMPの生成を刺激した。 この試験では、ウオンおよびレイドの方法
（Wong abd Reid、Communications in Psycho
−pharmacology、４、269（1980））を使用した。
4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリン、4aR，8aR
エナンチオマーおよび対応するラセミ体を、サイ
クリツクAMP濃度の上昇で測定される、ラツト
線条体膜においてアデニレートシクラーゼを活性
化するその活性について試験した。この試験の結
果を表１に示す。正の対照としてドパミンを使用
した。表中、第１欄は使用した薬物、第２欄は薬
物濃度、および第３欄は対照に対する百分率とし
てのサイクリツクAMPの生成を表わす。 【表１】 ■■■ 亀の甲 ［0090］ ■■■ ラツト線条体膜における基準アデニレートシク
ラーゼ活性は、10マイクロモルGTPの存在下で
134.9±6.1ピコモル／分／mgタンパクの平均値±
S.E.値を有する。化合物を３回またはそれ以上、
別個の試験で試験した。サイクリツクAMP生成
の有意な増大（ｐ＜0.025）を、星印で示す。 表１に示された生成によると、4aS，8aSエナ
ンチオマーのみがサイクリツクATPの生成を有
意に増大し、Ｄ−１ドパミンアゴニスト活性を示
した。 【0017】 Ｄ−１アゴニスト活性の、別のとりわ
け感度のよい指標は、ストウフおよびケバビアン
の方法（前記参考文献中）を基礎とする方法を使
用する、組織切片中のサイクリツクAMP流出の
測定である。この方法では、ラツトの脳から線条
体組織を切り離し、0.3mm×0.3mmフラグメントに
細断する。組織フラグメントを適当な緩衝液系
（例えば、アールの平衡塩溶液）に懸濁し、懸損
液を37℃に維持しながら95：5O2／CO2を連続し
て吹き込む。使用直前に、組織フラグメントを、
ウシ血清アルブミン（2.5mg／ml）および３−イ
ソブチル−１−メチルキサンチン（１ミリモル）
を加えた新鮮な培地に移し、サイクリツクAMP
の分解を防ぐ。薬物を加えない緩衝液中で組織フ
ラグメントをインキユベートし、次いで、薬物を
加えた同一培地に移す。薬物を加えたかまたは加
えなかつたインキユベーシヨン培地の一部分を、
特異的放射免疫測定法によつてサイクリツク
AMP濃度について検定する。流出に対する薬物
の効果を、存在している流出物の百分率として表
わす。以下の培地を使用した： 培地成分 濃度（mg／） NaCl 4800 KCl 402.6 NaHCO3 2201.1 NaH2PO4 137.99 MgSO4・7H2O 147.88 ｄ−グルコース 1009 CaCl2×2H2O 191.1 フエノールレツド 10 【0018】 上記参考文献に記載された試験におい
て、ストウフおよびケバビアンは、ドパミンＤ−
２アゴニストとして作用する薬物の負の（抗Ｄ−
１）効果を抑制するために、スルピリドを使用し
た。著者等は前に、Ｄ−２アゴニストがサイクリ
ツクAMPの生成を抑制することに（Ｄ−１アゴ
ニストによつて誘導されるのと反対の効果）を示
した。スルピリドは、下垂体Ｄ−２受容体に対す
るアンタゴニストであることが知られている。上
記の様な試験系へスルピリドを添加すると、サイ
クリツクAMP生成を減少させる薬物のＤ−２効
果を遮断する。ストウフおよびケバビアンは、純
粋なＤ−１アゴニストとしてSKF38393を使用
し、線条体組織におけるサイクリツクAMP生成
に対してスルピリドが効果がないこと、即ち、Ｄ
−２受容体が関与していず、この化合物がＤ−２
アゴニスト活性を有していないことを示すことが
できた。 4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および
2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二塩酸
塩（化合物Ａ）についてこの様な試験の結果を表
２に示す。表中、第１欄は、薬物を加えた場合、
加えた薬物；第２欄は薬物濃度；第３欄は存在す
るサイクリツクAMPの濃度；および第４欄はサ
イクリツクAMP濃度の上昇パーセントを示す。 【表２】 ■■■ 亀の甲 ［0063］ ■■■ 上の表で、サイクリツクAMPの流出の増加に
対し、スルピリドは効果がなかつたことがわか
る。 【0019】 ストウフおよびケバビアンによる前の研究にお
いて、ラセミ体、トランス−（±）−５−ｎ−プロ
ピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリン（LY141865）はサイクリツクAMP
濃度を低下させることがわかつた（ストウフおよ
びケバビアンの367頁チヤートＧ）。スルピリドの
添加はわずかしかまたは全く効果を有さず、最善
の場合で、サイクリツクAMP濃度を対照濃度に
回復した。このラセミ体薬物は、サイクリツク
AMP濃度を上昇させるSKF38393の効果を57±
８％低下した（ストウフおよびケバビアンの368
頁第３図）。スルピリドを添加するとこの効果は
抑制され、サイクリツクAMP濃度はSKF38393
単独で見出だされた濃度と実質上同一であつた。 ストウフおよびケバビアンによつて提供された
データは、4aR，8aR−エナンチオマー、既知の
Ｄ−２アゴニストが、サイクリツクAMP生成が
抑制され、その効果がスルピリドによつて抑制さ
れる、ラセミ体LY141865の活性成分であるとい
う結論に一致する。Ｄ−２アゴニスト活性につい
ての試験において、トランス−（＋）−異性体はＤ
−２アゴニスト活性を有していなかつた。 別の同様の試験において、SKF38393はサイク
リツクAMPの生成を増大するという事実が示さ
れた（10-6モル濃度で145％）。この効果は、
4aR，8aR−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および
2H）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリン、即ちト
ランス−（−）−エナンチオマーであつてＤ−２ア
ゴニストを、５×10-6Mで添加することによつて
低下された（145％から42％まで低下）。この効果
は、系へのスルピリド（10-6M）の添加によつて
抑制された。
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