JPH0662618B2 - オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 - Google Patents
オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造Info
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Description
【０００１】本発明は，新規なケト中間体を用いるオク
タヒドロピラゾロ[３,４−g]キノリンの改良製造法に関
する。
タヒドロピラゾロ[３,４−g]キノリンの改良製造法に関
する。
【０００２】オクタヒドロピラゾロ[３,４−g]キノリン
群は，１９８０年４月１５日登録のアメリカ合衆国特許
Ｎo．４,１９８,４１５およびその分割出願である１９
８０年１０月２８日登録のアメリカ合衆国特許Ｎo．４,
２３０,８６１に開示されている。中間体および最終生
成物が共にこの中に開示されており，そこに記載されて
いる１連続反応工程は次のとおりである。
群は，１９８０年４月１５日登録のアメリカ合衆国特許
Ｎo．４,１９８,４１５およびその分割出願である１９
８０年１０月２８日登録のアメリカ合衆国特許Ｎo．４,
２３０,８６１に開示されている。中間体および最終生
成物が共にこの中に開示されており，そこに記載されて
いる１連続反応工程は次のとおりである。
【化４】 [式中，Ｒは水素，Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリルまたはベ
ンジル，Ｒ1は水素またはＣＯＯＺ'，Ｚ'はＣ1−Ｃ2ア
ルキル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフエニル
エチルを表わす。]式ＩＩＩaあるいはＩＩＩbにおいて
Ｒ1が水素であり，ＲがＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリル
である化合物は，プロラクチン分泌阻害薬としてまたパ
ーキンソン症候群の治療に有用である。式ＩＩＩaまた
はＩＩＩbにおいて，ＲおよびＲ1が水素である化合物，
Ｒがベンジルである化合物またはＲ1がＣＯＯＺ'である
化合物は中間体であり，これらの中間体は上記特許に開
示された方法で上記阻害薬に転換される。１−置換−３
−許容置換−６−オキソデカヒドロキノリン(Ｉ)を中間
体(ＩＩ)に転換するのに用いる試薬は，ジメチルホルム
アミド・ジメチルアセタールなどのジメチルホルムアミ
ド・アセタールである。
ンジル，Ｒ1は水素またはＣＯＯＺ'，Ｚ'はＣ1−Ｃ2ア
ルキル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフエニル
エチルを表わす。]式ＩＩＩaあるいはＩＩＩbにおいて
Ｒ1が水素であり，ＲがＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリル
である化合物は，プロラクチン分泌阻害薬としてまたパ
ーキンソン症候群の治療に有用である。式ＩＩＩaまた
はＩＩＩbにおいて，ＲおよびＲ1が水素である化合物，
Ｒがベンジルである化合物またはＲ1がＣＯＯＺ'である
化合物は中間体であり，これらの中間体は上記特許に開
示された方法で上記阻害薬に転換される。１−置換−３
−許容置換−６−オキソデカヒドロキノリン(Ｉ)を中間
体(ＩＩ)に転換するのに用いる試薬は，ジメチルホルム
アミド・ジメチルアセタールなどのジメチルホルムアミ
ド・アセタールである。
【０００３】驚くべきことに，本発明により新規のケト
中間体が上記の式ＩＩＩaおよびＩＩＩbで表わされる化
合物のより良い合成経路を提供することを見出した。こ
の新規な中間体を用いることの利点は，用いる試薬がよ
り安価であること，最終生産物の収率が高まることおよ
び所望ならば単離し得るケト中間体の単離を必要としな
いことである。従って，本発明により，式ＩＩＩaおよ
びＩＩＩbで表わされるトランス−dl−５−置換−７−
許容置換−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ
−１Ｈ(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリンの改良
製造法は，下記の反応図Ｉで表わされる。
中間体が上記の式ＩＩＩaおよびＩＩＩbで表わされる化
合物のより良い合成経路を提供することを見出した。こ
の新規な中間体を用いることの利点は，用いる試薬がよ
り安価であること，最終生産物の収率が高まることおよ
び所望ならば単離し得るケト中間体の単離を必要としな
いことである。従って，本発明により，式ＩＩＩaおよ
びＩＩＩbで表わされるトランス−dl−５−置換−７−
許容置換−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ
−１Ｈ(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリンの改良
製造法は，下記の反応図Ｉで表わされる。
【化５】 [式中，ＲはＣ1−Ｃ3アルキル，アリルまたはベンジ
ル，Ｒ1は水素またはＣＯＯＺ'，Ｚ'はＣ1−Ｃ2アルキ
ル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフエニルエチ
ルを表わす。]反応図Ｉに従って，トランス−dl−１−
置換−３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノリン
(Ｉ)を塩基の存在下にＣ1−Ｃ6アルキル・ギ酸エステル
でホルミル化して一連の互変異性体構造(ＩＶa−d)で表
わされるトランス−dl−１−置換−３−許容置換−６−
オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリンを得る。通
常，この中間体は単離して同定することなく連続して(i
n situ)直ちにヒドラジンと反応させてトランス−dl−
５−置換−７−許容置換−４,４a,５,６,７,８,８a,９
−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−g]キノリン
(ＩＩＩa)およびトランス−dl−５−置換−７−許容置
換−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−２Ｈ
−ピラゾロ[３,４−g]キノリン(ＩＩＩb)の互変異性体
混合物を得る。上記の４種の互変異性体構造(ＩＶa−d)
で表わされるホルミル化合物は，恐らく水溶液中では双
性イオン(ＩＶb)として主に存在している。しかし，４
種類の互変異性体は全て動的平衡状態にあるので，この
明細書中でいづれか１種類の構造を図示または記載した
としても他の３種類も包含され範囲内にある。また，上
記の種々の式の共鳴構造には，
ル，Ｒ1は水素またはＣＯＯＺ'，Ｚ'はＣ1−Ｃ2アルキ
ル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフエニルエチ
ルを表わす。]反応図Ｉに従って，トランス−dl−１−
置換−３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノリン
(Ｉ)を塩基の存在下にＣ1−Ｃ6アルキル・ギ酸エステル
でホルミル化して一連の互変異性体構造(ＩＶa−d)で表
わされるトランス−dl−１−置換−３−許容置換−６−
オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリンを得る。通
常，この中間体は単離して同定することなく連続して(i
n situ)直ちにヒドラジンと反応させてトランス−dl−
５−置換−７−許容置換−４,４a,５,６,７,８,８a,９
−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−g]キノリン
(ＩＩＩa)およびトランス−dl−５−置換−７−許容置
換−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−２Ｈ
−ピラゾロ[３,４−g]キノリン(ＩＩＩb)の互変異性体
混合物を得る。上記の４種の互変異性体構造(ＩＶa−d)
で表わされるホルミル化合物は，恐らく水溶液中では双
性イオン(ＩＶb)として主に存在している。しかし，４
種類の互変異性体は全て動的平衡状態にあるので，この
明細書中でいづれか１種類の構造を図示または記載した
としても他の３種類も包含され範囲内にある。また，上
記の種々の式の共鳴構造には，
【化６】 なども包含される。
【０００４】上記の反応の第１段階は，隣接カルボニル
基により活性化されたメチレン基を塩基の存在下にアシ
ル化し得るクライゼン縮合の変法である。汎用される塩
基はナトリウムエチラートである。しかし，当業者には
明らかなように，アルカリ金属のt−アルコキシドおよ
び水素化物(特に，カリウムt−ブトキシド，カリウムt
−アミルアルコキシドまたは水素化ナトリウム)などの
他の塩基も用い得る。クライゼン縮合反応(Ｉ→ＩＶ)も
通常エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者に明
らかなように，他の低級アルカノールおよび類似の極性
無水溶媒を反応媒体として用い得る。適当な溶媒として
はテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)，ジエチルエーテル，ジ
メトキシエタン，ジオキサン，ジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ)，ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)およびt−
ブタノールが例示される。テトラヒドロフランは反応図
Ｉの全工程について溶媒として好ましい。反応温度は重
要ではないが，およそ−２０℃から還流温度までの範囲
を用いればよく，０℃から室温までが好ましい。閉環工
程(ＩＶ→ＩＩＩa＋ＩＩＩb)において，ヒドラジンが示
されているが，ヒドラジン水和物またはヒドラジンの塩
を等しく好都合に用い得る。閉環工程に適する溶媒は，
水，Ｃ1−Ｃ4アルカノール類(特にt−ブタノール)，Ｔ
ＨＦ，ＤＭＳＯ，ジメトキシエタン，ジオキサンおよび
ジエチルエーテルである。反応はおよそ０℃から還流温
度までの温度で行い得て，室温が好ましい。
基により活性化されたメチレン基を塩基の存在下にアシ
ル化し得るクライゼン縮合の変法である。汎用される塩
基はナトリウムエチラートである。しかし，当業者には
明らかなように，アルカリ金属のt−アルコキシドおよ
び水素化物(特に，カリウムt−ブトキシド，カリウムt
−アミルアルコキシドまたは水素化ナトリウム)などの
他の塩基も用い得る。クライゼン縮合反応(Ｉ→ＩＶ)も
通常エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者に明
らかなように，他の低級アルカノールおよび類似の極性
無水溶媒を反応媒体として用い得る。適当な溶媒として
はテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)，ジエチルエーテル，ジ
メトキシエタン，ジオキサン，ジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ)，ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)およびt−
ブタノールが例示される。テトラヒドロフランは反応図
Ｉの全工程について溶媒として好ましい。反応温度は重
要ではないが，およそ−２０℃から還流温度までの範囲
を用いればよく，０℃から室温までが好ましい。閉環工
程(ＩＶ→ＩＩＩa＋ＩＩＩb)において，ヒドラジンが示
されているが，ヒドラジン水和物またはヒドラジンの塩
を等しく好都合に用い得る。閉環工程に適する溶媒は，
水，Ｃ1−Ｃ4アルカノール類(特にt−ブタノール)，Ｔ
ＨＦ，ＤＭＳＯ，ジメトキシエタン，ジオキサンおよび
ジエチルエーテルである。反応はおよそ０℃から還流温
度までの温度で行い得て，室温が好ましい。
【０００５】反応図Ｉに記載した合成経路の利点は，本
方法の両工程が同じ反応器で行い得ること，即ち「一容
器」反応となり得ることである。従って，両反応に適し
た溶媒，例えば，ＴＨＦ，ＤＭＳＯ，t−ブタノール，
ジメトキシエタン，ジエチルエーテルおよびジオキサン
(特にＴＨＦ)が好ましい。所望ならば，水またはＣ1−
Ｃ4アルカノールを溶媒系に添加し得る。約１３から約
０までの範囲のpＨを用い得るが，pＨ約９が好ましい。
反応液に１０％塩酸溶液(１モル)を添加すれば，好まし
いpＨ約９となる。およそ０℃から還流温度までの温度
範囲を用い得るが，室温が好ましい。もう１つの利点
は，ピラゾール互変異性体(ＩＩＩa＋ＩＩＩb)の収率
が，ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを試薬
として用いる従来の方法で得られるよりも高いことであ
る。更に別の利点は，用いる好ましいホルミル化剤であ
るギ酸エチルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセタ
ールに比べて高価でないことである。
方法の両工程が同じ反応器で行い得ること，即ち「一容
器」反応となり得ることである。従って，両反応に適し
た溶媒，例えば，ＴＨＦ，ＤＭＳＯ，t−ブタノール，
ジメトキシエタン，ジエチルエーテルおよびジオキサン
(特にＴＨＦ)が好ましい。所望ならば，水またはＣ1−
Ｃ4アルカノールを溶媒系に添加し得る。約１３から約
０までの範囲のpＨを用い得るが，pＨ約９が好ましい。
反応液に１０％塩酸溶液(１モル)を添加すれば，好まし
いpＨ約９となる。およそ０℃から還流温度までの温度
範囲を用い得るが，室温が好ましい。もう１つの利点
は，ピラゾール互変異性体(ＩＩＩa＋ＩＩＩb)の収率
が，ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを試薬
として用いる従来の方法で得られるよりも高いことであ
る。更に別の利点は，用いる好ましいホルミル化剤であ
るギ酸エチルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセタ
ールに比べて高価でないことである。
【０００６】ケトン出発物質(Ｉ)とピラゾール最終生産
物(ＩＩＩ)とは番号付けが違うことを指摘しなければな
らない。従って，キノリン窒素に隣接した不斉橋頭炭素
はピラゾール化合物では４aと番号付けされるが，ケト
ン化合物では８aと番号付けされる。更には，他の不斉
橋頭炭素は最終生産物では８aと番号付けされるがケト
ン化合物では４aと番号付けされる。式ＩＩＩaおよびＩ
ＩＩbの一組のラセミ体は，通常シス−dlかトランス−d
lで称する。シス−dlの場合の４aおよび８a炭素原子の
配置は，４aＲ,８aＳまたは４aＳ,８aＲであり，トラン
ス−dlの場合は４aＲ,８aＲまたは４aＳ,８aＳである。
クライゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環は
上記の光学中心の配置に影響を与えないので，ピラゾロ
キノリンの合成に際して最初の化学的配置は勿論保持さ
れる。
物(ＩＩＩ)とは番号付けが違うことを指摘しなければな
らない。従って，キノリン窒素に隣接した不斉橋頭炭素
はピラゾール化合物では４aと番号付けされるが，ケト
ン化合物では８aと番号付けされる。更には，他の不斉
橋頭炭素は最終生産物では８aと番号付けされるがケト
ン化合物では４aと番号付けされる。式ＩＩＩaおよびＩ
ＩＩbの一組のラセミ体は，通常シス−dlかトランス−d
lで称する。シス−dlの場合の４aおよび８a炭素原子の
配置は，４aＲ,８aＳまたは４aＳ,８aＲであり，トラン
ス−dlの場合は４aＲ,８aＲまたは４aＳ,８aＳである。
クライゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環は
上記の光学中心の配置に影響を与えないので，ピラゾロ
キノリンの合成に際して最初の化学的配置は勿論保持さ
れる。
【０００７】本出願人は，米国特許４,４７１,１２１号
に，トランス−dl−１−n−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキノリン(ＩにおいてＲはn−プロピル，Ｒ1は水
素)をその立体異性体成分Ｉa(４aＲ,８aＲ)およびＩb
(４aＳ,８aＳ)に分離する方法を記載している。
に，トランス−dl−１−n−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキノリン(ＩにおいてＲはn−プロピル，Ｒ1は水
素)をその立体異性体成分Ｉa(４aＲ,８aＲ)およびＩb
(４aＳ,８aＳ)に分離する方法を記載している。
【化７】
【０００８】本発明方法は，反応図Ｉに示したようにト
ランス−dl−ラセミ体に適用できるのと同様にして分離
した異性体(ＩaおよびＩb)にも適用できる。反応図Ｉの
一連の反応は，所望の異性体，４aＲ,８aＲ−１−n−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを用いて下記の
反応図ＩＩのようにして行い，所望の４aＲ,８aＲ−４,
４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および
２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリンを製造する。
ランス−dl−ラセミ体に適用できるのと同様にして分離
した異性体(ＩaおよびＩb)にも適用できる。反応図Ｉの
一連の反応は，所望の異性体，４aＲ,８aＲ−１−n−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを用いて下記の
反応図ＩＩのようにして行い，所望の４aＲ,８aＲ−４,
４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および
２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリンを製造する。
【化８】 反応図ＩＩに表わした方法の利点は，トランス−dl−ラ
セミ体を再利用して得られるトランス−dl−ピラゾロキ
ノリンを分割する代わりにトランス−dl−ケトン(Ｉ)を
分割して得られる純粋な４aＲ,８aＲ−立体異性体(Ｉa)
を閉環して光学活性なトランス−４aＲ,８aＲ−オクタ
ヒドロピラゾロ[３,４−g]キノリンを得ることである。
ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄されるの
で，また特にケトキノリンを閉環してピラゾロキノリン
を得るなどの有機反応は決して定量的ではないので，出
発物質の半量を廃棄するのは最終生成物の半量を廃棄す
るよりも明らかに経済的である。本発明を例示する下記
の個々の実施例中，次の略語を用いる。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフィー
セミ体を再利用して得られるトランス−dl−ピラゾロキ
ノリンを分割する代わりにトランス−dl−ケトン(Ｉ)を
分割して得られる純粋な４aＲ,８aＲ−立体異性体(Ｉa)
を閉環して光学活性なトランス−４aＲ,８aＲ−オクタ
ヒドロピラゾロ[３,４−g]キノリンを得ることである。
ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄されるの
で，また特にケトキノリンを閉環してピラゾロキノリン
を得るなどの有機反応は決して定量的ではないので，出
発物質の半量を廃棄するのは最終生成物の半量を廃棄す
るよりも明らかに経済的である。本発明を例示する下記
の個々の実施例中，次の略語を用いる。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフィー
【０００９】実施例１ カリウムt−ブトキシド１.５gを計り２５０ml容の丸底
フラスコ中に入れ，ＴＨＦ２５mlを加えてカリウムt−
ブトキシドを溶解した。次に，このブトキシド溶液に，
ギ酸エチル０.８１ml，トランス−dl−１−n−プロピル
−６−オキソデカヒドロキノリン０.９７gおよびＴＨＦ
１０mlを含有する溶液を加え，常温で約４５分間保持し
た。その後，ヒドラジン２mlを加え，pＨを約９まで低
下させるに充分な１５％塩酸を加えた。得られる反応液
を常温で３０分間撹拌すると，tlcによりケトン出発物
質が存在しないことが示された。この反応液を水酸化ナ
トリウムの稀(１０％)水溶液中に注加し，アルカリ性混
合液を塩化メチレン(等量)で抽出した。抽出液を乾燥
し，溶媒を真空下に蒸発除去して粗製のトランス−dl−
５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタ
ヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリン
を含有する黄色油状物質１.３１gを得た。
フラスコ中に入れ，ＴＨＦ２５mlを加えてカリウムt−
ブトキシドを溶解した。次に，このブトキシド溶液に，
ギ酸エチル０.８１ml，トランス−dl−１−n−プロピル
−６−オキソデカヒドロキノリン０.９７gおよびＴＨＦ
１０mlを含有する溶液を加え，常温で約４５分間保持し
た。その後，ヒドラジン２mlを加え，pＨを約９まで低
下させるに充分な１５％塩酸を加えた。得られる反応液
を常温で３０分間撹拌すると，tlcによりケトン出発物
質が存在しないことが示された。この反応液を水酸化ナ
トリウムの稀(１０％)水溶液中に注加し，アルカリ性混
合液を塩化メチレン(等量)で抽出した。抽出液を乾燥
し，溶媒を真空下に蒸発除去して粗製のトランス−dl−
５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタ
ヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリン
を含有する黄色油状物質１.３１gを得た。
【００１０】実施例２ 水素化ナトリウム３６０mg(１５mmole)を得るに充分な
量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液(５５％)を２５ml容
の丸底フラスコに入れた。ヘサキンで３回洗浄すること
により水素化ナトリウムから鉱酸を除去し，残留水素化
ナトリウムをＴＨＦ６mlに懸濁した。次に，ギ酸エチル
(７４０mg)および１滴の無水エタノールを加え，続いて
トランス−dl−１−n−プロピル−６−オキソデカヒド
ロキノリン(９７５mg)のＴＨＦ(４ml)溶液を加えた。反
応液は殆んど同時に還流し始めるので，これを還流温度
で約４５分間保持すると，tlcは出発物質が残留してい
ないことを示した。水５０mlおよびヒドラジン４mlを添
加し，希塩酸でpＨを約９に調整した。この反応液を常
温で一晩撹拌して得られる沈澱は，白色粉末であるトラ
ンス−dl−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,
９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−
g]キノリン３７３mg(融点７８〜８４℃)であり，これを
採取した。元素分析値 （Ｃ13Ｈ21Ｎ3として） 計算値：Ｃ,７１.１９;Ｈ,９.６５;Ｎ,１９.１６ 実測値：Ｃ,７０.８９;Ｈ,９.１５;Ｎ,１９.３４ 濾液を水酸化ナトリウム稀水溶液中に注加して，このア
ルカリ性溶液を塩化メチレンで数回抽出すると別の物質
を得た。塩化メチレン抽出物を合し，乾燥したのち濃縮
して白色の泡状物質を更に６２３mg得て，これを微量の
水酸化アンモニウム水溶液を含有するＴＨＦを溶離剤と
して用いたシリカのクロマトグラフィーで精製した。所
望のピラゾロ[３,４−g]キノリンを含有することが示さ
れた初期分画を合し，溶媒を蒸発させて無色の油状物質
４３７mgを得た。この油状物質を二塩酸塩に転換すると
その融点はメタノール／アセトン混合溶媒から再結晶し
た場合およそ２５２〜２６３℃であった。トランス−４
aＲ,８aＲ−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリ
ン１２５mgを用い，ギ酸エチルおよび塩基(カリウムt−
ブトキシドの代りに水素化ナトリウム)の量を割合に応
じて減少させることを除いて，上記の操作を繰り返し
た。反応が実質的に完了したことがtlc分析上の出発物
質の非存在により示されたのち，この反応液を水酸化ナ
トリウム稀水溶液中に注加し，塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン抽出物を乾燥し，真空下に溶媒を除去
してtlcで単一のスポットを与える無色の粘性油状物質
約１４４mgを得た。この油状物質をメタノールに溶解し
て０.２０Ｎ塩酸(３.２ml)を加えた。得られる黄色溶液
を濃縮して黄色の半固体状物質を得て，これをメタノー
ルに溶解した。このメタノール溶液を炭素で脱色し，炭
素をセライトにより濾去した。溶媒を蒸発させ，残渣を
メタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶してバター
状黄色粉末である４aＲ,８aＲ−５−n−プロピル−４,
４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および
２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリン８０mgを得た。[α]
25 D＝−１２１.７６°(Ｈ2Ｏ，c＝１)
量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液(５５％)を２５ml容
の丸底フラスコに入れた。ヘサキンで３回洗浄すること
により水素化ナトリウムから鉱酸を除去し，残留水素化
ナトリウムをＴＨＦ６mlに懸濁した。次に，ギ酸エチル
(７４０mg)および１滴の無水エタノールを加え，続いて
トランス−dl−１−n−プロピル−６−オキソデカヒド
ロキノリン(９７５mg)のＴＨＦ(４ml)溶液を加えた。反
応液は殆んど同時に還流し始めるので，これを還流温度
で約４５分間保持すると，tlcは出発物質が残留してい
ないことを示した。水５０mlおよびヒドラジン４mlを添
加し，希塩酸でpＨを約９に調整した。この反応液を常
温で一晩撹拌して得られる沈澱は，白色粉末であるトラ
ンス−dl−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,
９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−
g]キノリン３７３mg(融点７８〜８４℃)であり，これを
採取した。元素分析値 （Ｃ13Ｈ21Ｎ3として） 計算値：Ｃ,７１.１９;Ｈ,９.６５;Ｎ,１９.１６ 実測値：Ｃ,７０.８９;Ｈ,９.１５;Ｎ,１９.３４ 濾液を水酸化ナトリウム稀水溶液中に注加して，このア
ルカリ性溶液を塩化メチレンで数回抽出すると別の物質
を得た。塩化メチレン抽出物を合し，乾燥したのち濃縮
して白色の泡状物質を更に６２３mg得て，これを微量の
水酸化アンモニウム水溶液を含有するＴＨＦを溶離剤と
して用いたシリカのクロマトグラフィーで精製した。所
望のピラゾロ[３,４−g]キノリンを含有することが示さ
れた初期分画を合し，溶媒を蒸発させて無色の油状物質
４３７mgを得た。この油状物質を二塩酸塩に転換すると
その融点はメタノール／アセトン混合溶媒から再結晶し
た場合およそ２５２〜２６３℃であった。トランス−４
aＲ,８aＲ−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリ
ン１２５mgを用い，ギ酸エチルおよび塩基(カリウムt−
ブトキシドの代りに水素化ナトリウム)の量を割合に応
じて減少させることを除いて，上記の操作を繰り返し
た。反応が実質的に完了したことがtlc分析上の出発物
質の非存在により示されたのち，この反応液を水酸化ナ
トリウム稀水溶液中に注加し，塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン抽出物を乾燥し，真空下に溶媒を除去
してtlcで単一のスポットを与える無色の粘性油状物質
約１４４mgを得た。この油状物質をメタノールに溶解し
て０.２０Ｎ塩酸(３.２ml)を加えた。得られる黄色溶液
を濃縮して黄色の半固体状物質を得て，これをメタノー
ルに溶解した。このメタノール溶液を炭素で脱色し，炭
素をセライトにより濾去した。溶媒を蒸発させ，残渣を
メタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶してバター
状黄色粉末である４aＲ,８aＲ−５−n−プロピル−４,
４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および
２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリン８０mgを得た。[α]
25 D＝−１２１.７６°(Ｈ2Ｏ，c＝１)
【００１１】実施例３ 予め０℃に冷却したＴＨＦ６００mlにカリウムt−ブト
キシド５９.８gを溶かした溶液に，光学的に純粋な４a
Ｒ,８aＲ−１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキ
ノリン５２gおよびギ酸エチル７９gをＴＨＦ２５０mlに
溶かした溶液を加えた。添加の間にガスが発生した。こ
の反応液を約０℃で３０分間，常温で更に１時間撹拌し
た。ヒドラジン２５.６mlを加え，溶液のpＨを１０％塩
酸(約５００ml)で９に調整した。これを常温で２時間激
しく撹拌したのち，水中に注加した。この水性混液を水
酸化ナトリウム稀水溶液で強塩基性(pＨ１３)にし，塩
化メチレンで抽出し，抽出物を分取して乾燥した。溶媒
を蒸発させると黄色の泡状物質を残渣として得たが，こ
れはtlcによれば所望のピラゾロキノリンおよび少量の
単一不純物を含有していた。この残渣を，１Ｎ塩酸２５
０mlを加えた温メタノール１lに溶解し，濃縮して４a
Ｒ,８aＲ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,
９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−
g]キノリン・塩酸塩６５.４gを淡黄色の固体として得
た。メタノール／酢酸エチルから再結晶して僅かに黄色
の顆粒状固体５１.７g(収率７６％)を得た。[α]25 D＝
−１２１.０°(Ｈ2Ｏ，c＝１);[α]25 365＝−３７７.４
０(Ｈ2Ｏ，c＝１)元素分析値 計算値：Ｃ,６１.０４;Ｈ,８.６７;Ｎ,１６.４３;Ｃl,１３.８６ 実測値：Ｃ,６１.３２;Ｈ,８.５３;Ｎ,１６.２２;Ｃl,１４.０８
キシド５９.８gを溶かした溶液に，光学的に純粋な４a
Ｒ,８aＲ−１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキ
ノリン５２gおよびギ酸エチル７９gをＴＨＦ２５０mlに
溶かした溶液を加えた。添加の間にガスが発生した。こ
の反応液を約０℃で３０分間，常温で更に１時間撹拌し
た。ヒドラジン２５.６mlを加え，溶液のpＨを１０％塩
酸(約５００ml)で９に調整した。これを常温で２時間激
しく撹拌したのち，水中に注加した。この水性混液を水
酸化ナトリウム稀水溶液で強塩基性(pＨ１３)にし，塩
化メチレンで抽出し，抽出物を分取して乾燥した。溶媒
を蒸発させると黄色の泡状物質を残渣として得たが，こ
れはtlcによれば所望のピラゾロキノリンおよび少量の
単一不純物を含有していた。この残渣を，１Ｎ塩酸２５
０mlを加えた温メタノール１lに溶解し，濃縮して４a
Ｒ,８aＲ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,
９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−
g]キノリン・塩酸塩６５.４gを淡黄色の固体として得
た。メタノール／酢酸エチルから再結晶して僅かに黄色
の顆粒状固体５１.７g(収率７６％)を得た。[α]25 D＝
−１２１.０°(Ｈ2Ｏ，c＝１);[α]25 365＝−３７７.４
０(Ｈ2Ｏ，c＝１)元素分析値 計算値：Ｃ,６１.０４;Ｈ,８.６７;Ｎ,１６.４３;Ｃl,１３.８６ 実測値：Ｃ,６１.３２;Ｈ,８.５３;Ｎ,１６.２２;Ｃl,１４.０８
【００１２】実施例４ ０℃のＴＨＦ５０mlにカリウムt−ブトキシド３.６gを
溶かした溶液に，トランス−dl−１−n−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリン５.０gおよびギ酸エチル
２.３６gをＴＨＦ２５mlに溶かした溶液を加えた。この
溶液を０℃で１５分間撹拌したのち室温で１７時間撹拌
すると黄色沈澱が生成した。これを真空濾過で採取し，
ＴＨＦで洗浄し，真空乾燥してトランス−dl−１−n−
プロピル−６−オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリ
ンのカリウム塩を得た。ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ９.００(s,１
Ｈ,ＣＨＯ),δ３.０２−０.９９(m,１６Ｈ),δ０.８４
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,n−Ｃ3Ｈ7中の−ＣＨ3)上記の７−ホル
ミル生成物は，上記で開示した方法で更に反応させて式
ＩＩＩaおよびＩＩＩbで表わされる化合物を製造し得
る。
溶かした溶液に，トランス−dl−１−n−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリン５.０gおよびギ酸エチル
２.３６gをＴＨＦ２５mlに溶かした溶液を加えた。この
溶液を０℃で１５分間撹拌したのち室温で１７時間撹拌
すると黄色沈澱が生成した。これを真空濾過で採取し，
ＴＨＦで洗浄し，真空乾燥してトランス−dl−１−n−
プロピル−６−オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリ
ンのカリウム塩を得た。ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ９.００(s,１
Ｈ,ＣＨＯ),δ３.０２−０.９９(m,１６Ｈ),δ０.８４
(t,Ｊ＝７,３Ｈ,n−Ｃ3Ｈ7中の−ＣＨ3)上記の７−ホル
ミル生成物は，上記で開示した方法で更に反応させて式
ＩＩＩaおよびＩＩＩbで表わされる化合物を製造し得
る。
【００１３】実施例５ トランス−(±)−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,
８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾ
ロ[３,４−g]キノリン・二塩酸塩１０グラムを水に溶解
し，この水溶液を固形炭酸カリウムの添加によって塩基
性にした。水相をクロロホルムで数回抽出し，分離し
た，アルカリ層に不溶性の遊離塩基を取った。抽出物を
合し，合した抽出物を乾燥し，減圧下で溶媒を蒸発させ
た。上の中和において生成したトランス−(±)−５−n
−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒド
ロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−ｇ]キノリン
遊離塩基を含有している透明なオレンジ色油状物４.７
グラムを回収した。この遊離塩基１.８gをメタノールに
溶解し，溶液に(＋)−酒石酸１.５gの熱メタノール溶液
を加えた。溶液を５分間加熱沸騰させ，次いで，周囲温
度に冷却した。４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４
a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２
Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリンの(＋)−酒石酸塩豊
富な無色結晶性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集
め，フィルターケーキをエーテルで洗浄して固形物１.
４６gを得た。このフラクションは[α]25 D(Ｈ2Ｏ)＝＋
３２.７６°の旋光度を示し，１７３−１７７℃で融解
した。この固形物を熱メタノールから再結晶し，[α]25
D(Ｈ2Ｏ)＝＋５８.４４°の旋光度を示し，１８５−１
８６℃で融解する無色結晶性固形物.７０gを得た。この
固形物を熱メタノールから再結晶し，純粋な４aＳ,８a
Ｓ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オ
クタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キ
ノリンの(＋)−酒石酸塩.１５gmを，[α]25 D(Ｈ2Ｏ)＝
＋９３.８８°の旋光度および２０１−２０２℃の融点
を有する無色結晶性固形物として得た。更に再結晶して
も融点または旋光度を改善しなかった。元素分析値 （Ｃ17Ｈ27Ｎ3Ｏ6として） 計算値：Ｃ,５５.２７;Ｈ,７.３７;Ｎ,１１.３７; 実測値：Ｃ,５５.００;Ｈ,７.１３;Ｎ,１１.１９。
８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾ
ロ[３,４−g]キノリン・二塩酸塩１０グラムを水に溶解
し，この水溶液を固形炭酸カリウムの添加によって塩基
性にした。水相をクロロホルムで数回抽出し，分離し
た，アルカリ層に不溶性の遊離塩基を取った。抽出物を
合し，合した抽出物を乾燥し，減圧下で溶媒を蒸発させ
た。上の中和において生成したトランス−(±)−５−n
−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒド
ロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−ｇ]キノリン
遊離塩基を含有している透明なオレンジ色油状物４.７
グラムを回収した。この遊離塩基１.８gをメタノールに
溶解し，溶液に(＋)−酒石酸１.５gの熱メタノール溶液
を加えた。溶液を５分間加熱沸騰させ，次いで，周囲温
度に冷却した。４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４
a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２
Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリンの(＋)−酒石酸塩豊
富な無色結晶性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集
め，フィルターケーキをエーテルで洗浄して固形物１.
４６gを得た。このフラクションは[α]25 D(Ｈ2Ｏ)＝＋
３２.７６°の旋光度を示し，１７３−１７７℃で融解
した。この固形物を熱メタノールから再結晶し，[α]25
D(Ｈ2Ｏ)＝＋５８.４４°の旋光度を示し，１８５−１
８６℃で融解する無色結晶性固形物.７０gを得た。この
固形物を熱メタノールから再結晶し，純粋な４aＳ,８a
Ｓ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オ
クタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キ
ノリンの(＋)−酒石酸塩.１５gmを，[α]25 D(Ｈ2Ｏ)＝
＋９３.８８°の旋光度および２０１−２０２℃の融点
を有する無色結晶性固形物として得た。更に再結晶して
も融点または旋光度を改善しなかった。元素分析値 （Ｃ17Ｈ27Ｎ3Ｏ6として） 計算値：Ｃ,５５.２７;Ｈ,７.３７;Ｎ,１１.３７; 実測値：Ｃ,５５.００;Ｈ,７.１３;Ｎ,１１.１９。
【００１４】実施例６ 以下の方法によって，トランス−(±)−１−n−プロピ
ル−６−オキソデカヒドロキノリンの分割を行なった：
(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸１０グラムを温メタノ
ール７５mlに溶解した。この溶液を，トランス−(±)−
１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン５.０
５gのメタノール１５ml中溶液に加えた。反応混合物を
沸騰させ，次いで，周囲温度に冷却した。一夜，周囲温
度に維持した後，先に得た種結晶を加えて結晶化を誘導
した。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し，フィルターケ
ーキをメタノールで洗浄した。収量＝４aＲ,８aＲ−１
−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンの(−)
−ジ−p−トルオイル酒石酸塩からなる白色結晶性固形
物２.８１３g(１８.７％);[α]25 D＝−１０７.４９°
(ＭeＯＨ，ｃ＝１)。濾液，および上の工程または同様
の大量工程からの母液を合し，４aＳ,８aＳ−異性体豊
富であり４aＲ,８aＲ異性体に乏しい１−n−プロピル−
６−オキソデカヒドロキノリンの溶液を得た。上の方法
に従って溶液を(＋)−ジトルオイル酒石酸一水和物で処
理し，約８０％ｅｅ光学的純度の４aＳ,８aＳ−１−n−
プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン−(＋)ジトル
オイル酒石酸塩を得た(ee＝エナンチオマー過剰)。この
塩２０gをメタノール２５０mlから結晶化し，白色結晶
性粉末１２gを得た；融点１６７.５−１６９.５℃(分
解);[α]25 D＝＋１０６.３°(メタノール，c＝１.０);
[α]25 365＝＋５０６.７°(メタノール，c＝１.０)。こ
れらの数字は，約９０％eeの光学的純度を示している。
上の結晶化からの母液から得た２番晶は，融点約１６
６.０−１６６.５℃(分解)の白色固形物２.３gであっ
た;[α]25 D＝１０６.６°;[α]25 365＝＋５１０.８°
(メタノール，c＝１.０，(両者))；これから約９４％ee
の光学的純度であることがわかる。１番および２番晶を
メタノールから再結晶して白色固形物を得，これから常
法により遊離塩基を得た。遊離塩基を蒸留し，４aＳ,８
aＳ−１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
からなる無色油状物４.１４gを得た(沸点，０.１３torr
で８２−８６℃);[α]25 D＝＋８６.２°;[α]25 365＝＋
３７６.６°(メタノール，c＝１.０，両者の旋光度)；
光学的純度＝約９８％ee。次に，上の遊離塩基４.０４g
をメタノール１０mlに溶解し，(＋)−ジトルオイル酒石
酸一水和物８.３５gのメタノール６５ml中溶液を加え
た。溶液を５０mlに濃縮すると，その時点で沈澱が生成
し始めた。溶液を一夜周囲温度で維持し，それによって
更に結晶化させた。濾過して結晶を集め，融点１６７.
０−１６７.５℃の白色粉末１０.８７gを得た。この塩
を遊離塩基に変換し，０.１３torrにて８２−８６℃で
蒸留した;[α]25 D＝８６.９°;[α]25 365＝３７８.８
°(メタノール，ｃ＝１.０，(両者))。これは約９８％e
eの光学的純度を示している。また，トランス−(±)−
１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを直
接(＋)−ジ−p−トルオイル酒石酸で処理し，４aＳ,８a
Ｓ−１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
−(＋)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩を得，４aＲ,８aＲ
塩についての上の記載と同様にして精製することができ
る。
ル−６−オキソデカヒドロキノリンの分割を行なった：
(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸１０グラムを温メタノ
ール７５mlに溶解した。この溶液を，トランス−(±)−
１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン５.０
５gのメタノール１５ml中溶液に加えた。反応混合物を
沸騰させ，次いで，周囲温度に冷却した。一夜，周囲温
度に維持した後，先に得た種結晶を加えて結晶化を誘導
した。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し，フィルターケ
ーキをメタノールで洗浄した。収量＝４aＲ,８aＲ−１
−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンの(−)
−ジ−p−トルオイル酒石酸塩からなる白色結晶性固形
物２.８１３g(１８.７％);[α]25 D＝−１０７.４９°
(ＭeＯＨ，ｃ＝１)。濾液，および上の工程または同様
の大量工程からの母液を合し，４aＳ,８aＳ−異性体豊
富であり４aＲ,８aＲ異性体に乏しい１−n−プロピル−
６−オキソデカヒドロキノリンの溶液を得た。上の方法
に従って溶液を(＋)−ジトルオイル酒石酸一水和物で処
理し，約８０％ｅｅ光学的純度の４aＳ,８aＳ−１−n−
プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン−(＋)ジトル
オイル酒石酸塩を得た(ee＝エナンチオマー過剰)。この
塩２０gをメタノール２５０mlから結晶化し，白色結晶
性粉末１２gを得た；融点１６７.５−１６９.５℃(分
解);[α]25 D＝＋１０６.３°(メタノール，c＝１.０);
[α]25 365＝＋５０６.７°(メタノール，c＝１.０)。こ
れらの数字は，約９０％eeの光学的純度を示している。
上の結晶化からの母液から得た２番晶は，融点約１６
６.０−１６６.５℃(分解)の白色固形物２.３gであっ
た;[α]25 D＝１０６.６°;[α]25 365＝＋５１０.８°
(メタノール，c＝１.０，(両者))；これから約９４％ee
の光学的純度であることがわかる。１番および２番晶を
メタノールから再結晶して白色固形物を得，これから常
法により遊離塩基を得た。遊離塩基を蒸留し，４aＳ,８
aＳ−１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
からなる無色油状物４.１４gを得た(沸点，０.１３torr
で８２−８６℃);[α]25 D＝＋８６.２°;[α]25 365＝＋
３７６.６°(メタノール，c＝１.０，両者の旋光度)；
光学的純度＝約９８％ee。次に，上の遊離塩基４.０４g
をメタノール１０mlに溶解し，(＋)−ジトルオイル酒石
酸一水和物８.３５gのメタノール６５ml中溶液を加え
た。溶液を５０mlに濃縮すると，その時点で沈澱が生成
し始めた。溶液を一夜周囲温度で維持し，それによって
更に結晶化させた。濾過して結晶を集め，融点１６７.
０−１６７.５℃の白色粉末１０.８７gを得た。この塩
を遊離塩基に変換し，０.１３torrにて８２−８６℃で
蒸留した;[α]25 D＝８６.９°;[α]25 365＝３７８.８
°(メタノール，ｃ＝１.０，(両者))。これは約９８％e
eの光学的純度を示している。また，トランス−(±)−
１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを直
接(＋)−ジ−p−トルオイル酒石酸で処理し，４aＳ,８a
Ｓ−１−n−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
−(＋)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩を得，４aＲ,８aＲ
塩についての上の記載と同様にして精製することができ
る。
【００１５】実施例７ 上の様にして製造した４aＳ,８aＳ−１−n−プロピル−
６−オキソデカヒドロキノリンを，以下の方法によって
４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−３,４,４a,５,６,７,
８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾ
ロ[４,５−g]キノリンに変換した。カリウムｔ−ブチレ
ート７.７グラムをＴＨＦ８５mlに溶解し，得られた溶
液を約０℃に冷却した。４aＳ,８aＳ−１−n−プロピル
−６−オキソデカヒドロキノリン６.７gおよびギ酸エチ
ル１０.２gのＴＨＦ４０ml中混合物を加えた。添加する
間，気体が発生した。次いで，反応混合物を室温に温め
た。ＴＬＣから，出発物質が存在していないことがわか
った。次に，ヒドラジン水和物６ml，次いで，十分量の
１０％塩酸水溶液を加えてpＨを約９にした。tlcによっ
てホルミルケトン中間体が存在しないことが示されるま
で，混合物を周囲温度で激しく撹拌した。次に，反応混
合物を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ，このアルカリ
性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出
物を乾燥し，溶媒を減圧留去して無色泡状物質９gを得
た。泡状物質をメタノール１００mlに溶解し，当量の１
Ｍ塩酸水溶液を加えた。得られた溶液を濃縮して白色固
形物を得，メタノール／酢酸エチル溶媒混液から再結晶
した。４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[３,４−g]キノリン・塩酸塩５.６８グラムを得
た。
６−オキソデカヒドロキノリンを，以下の方法によって
４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−３,４,４a,５,６,７,
８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾ
ロ[４,５−g]キノリンに変換した。カリウムｔ−ブチレ
ート７.７グラムをＴＨＦ８５mlに溶解し，得られた溶
液を約０℃に冷却した。４aＳ,８aＳ−１−n−プロピル
−６−オキソデカヒドロキノリン６.７gおよびギ酸エチ
ル１０.２gのＴＨＦ４０ml中混合物を加えた。添加する
間，気体が発生した。次いで，反応混合物を室温に温め
た。ＴＬＣから，出発物質が存在していないことがわか
った。次に，ヒドラジン水和物６ml，次いで，十分量の
１０％塩酸水溶液を加えてpＨを約９にした。tlcによっ
てホルミルケトン中間体が存在しないことが示されるま
で，混合物を周囲温度で激しく撹拌した。次に，反応混
合物を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ，このアルカリ
性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出
物を乾燥し，溶媒を減圧留去して無色泡状物質９gを得
た。泡状物質をメタノール１００mlに溶解し，当量の１
Ｍ塩酸水溶液を加えた。得られた溶液を濃縮して白色固
形物を得，メタノール／酢酸エチル溶媒混液から再結晶
した。４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[３,４−g]キノリン・塩酸塩５.６８グラムを得
た。
【００１６】上の実施例に示された化合物は，数種の方
法において，ドパミンＤ−１アゴニスト活性を示す。例
えば，４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[４,３−g]キノリンは，ラットの線条体膜において
サイクリックＡＭＰの生成を刺激した。この試験では，
ウォンおよびレイドの方法(Wong and Reid, Communicat
ions in Psycho-pharmacology, ４, ２６９(１９８０))
を使用した。４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４a,
５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)
−ピラゾロ[４,３−g]キノリン，４aＲ,８aＲエナンチ
オマーおよび対応するラセミ体を，サイクリックＡＭＰ
濃度の上昇で測定される，ラット線条体膜においてアデ
ニレートシクラーゼを活性化するその活性について試験
した。この試験の結果を表１に示す。正の対照としてド
パミンを使用した。表中，第１欄は使用した薬物，第２
欄は薬物濃度，および第３欄は対照に対する百分率とし
てのサイクリックＡＭＰの生成を表わす。
法において，ドパミンＤ−１アゴニスト活性を示す。例
えば，４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[４,３−g]キノリンは，ラットの線条体膜において
サイクリックＡＭＰの生成を刺激した。この試験では，
ウォンおよびレイドの方法(Wong and Reid, Communicat
ions in Psycho-pharmacology, ４, ２６９(１９８０))
を使用した。４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４a,
５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)
−ピラゾロ[４,３−g]キノリン，４aＲ,８aＲエナンチ
オマーおよび対応するラセミ体を，サイクリックＡＭＰ
濃度の上昇で測定される，ラット線条体膜においてアデ
ニレートシクラーゼを活性化するその活性について試験
した。この試験の結果を表１に示す。正の対照としてド
パミンを使用した。表中，第１欄は使用した薬物，第２
欄は薬物濃度，および第３欄は対照に対する百分率とし
てのサイクリックＡＭＰの生成を表わす。
【表１】 濃度 サイクリックAMPの生成 薬物 (μＭ) （対照に対する百分率） ドパミン 10 149.7± 7.2* ドパミン 50 215.5±28.8* ドパミン 100 183.8±12.5* ラセミ体 50 116.5±13.3 4aR,8aRエナンチオマー 50 114.2±10.4 4aS,8aSエナンチオマー 50 141.8± 9.3* ラット線条体膜における基準アデニレートシクラーゼ活
性は，１０マイクロモルＧＴＰの存在下で１３４.９±
６.１ピコモル／分／mgタンパクの平均値±Ｓ.Ｅ.値を
有する。化合物を３回またはそれ以上，別個の試験で試
験した。サイクリックＡＭＰ生成の有意な増大(p＜０.
０２５)を，星印で示す。表１に示された生成による
と，４aＳ,８aＳエナンチオマーのみがサイクリックＡ
ＴＰの生成を有意に増大し，Ｄ−１ドパミンアゴニスト
活性を示した。
性は，１０マイクロモルＧＴＰの存在下で１３４.９±
６.１ピコモル／分／mgタンパクの平均値±Ｓ.Ｅ.値を
有する。化合物を３回またはそれ以上，別個の試験で試
験した。サイクリックＡＭＰ生成の有意な増大(p＜０.
０２５)を，星印で示す。表１に示された生成による
と，４aＳ,８aＳエナンチオマーのみがサイクリックＡ
ＴＰの生成を有意に増大し，Ｄ−１ドパミンアゴニスト
活性を示した。
【００１７】Ｄ−１アゴニスト活性の，別のとりわけ感
度のよい指標は，ストゥフおよびケバビアンの方法(前
記参考文献中)を基礎とする方法を使用する，組織切片
中のサイクリックＡＭＰ流出の測定である。この方法で
は，ラットの脳から線条体組織を切り離し，０.３mm×.
０３mmフラグメントに細断する。組織フラグメントを適
当な緩衝液系(例えば，アールの平衡塩溶液)に懸濁し，
懸濁液を３７℃に維持しながら９５:５ Ｏ2／ＣＯ2を連
続して吹き込む。使用直前に，組織フラグメントを，ウ
シ血清アルブミン(２.５mg／ml)および３−イソブチル
−１−メチルキサンチン(１ミリモル)を加えた新鮮な培
地に移し，サイクリックＡＭＰの分解を防ぐ。薬物を加
えない緩衝液中で組織フラグメントをインキュベート
し，次いで，薬物を加えた同一培地に移す。薬物を加え
たかまたは加えなかったインキュベーション培地の一部
分を，特異的放射免疫測定法によってサイクリックＡＭ
Ｐ濃度について検定する。流出に対する薬物の効果を，
存在している流出物の百分率として表わす。以下の培地
を使用した:
度のよい指標は，ストゥフおよびケバビアンの方法(前
記参考文献中)を基礎とする方法を使用する，組織切片
中のサイクリックＡＭＰ流出の測定である。この方法で
は，ラットの脳から線条体組織を切り離し，０.３mm×.
０３mmフラグメントに細断する。組織フラグメントを適
当な緩衝液系(例えば，アールの平衡塩溶液)に懸濁し，
懸濁液を３７℃に維持しながら９５:５ Ｏ2／ＣＯ2を連
続して吹き込む。使用直前に，組織フラグメントを，ウ
シ血清アルブミン(２.５mg／ml)および３−イソブチル
−１−メチルキサンチン(１ミリモル)を加えた新鮮な培
地に移し，サイクリックＡＭＰの分解を防ぐ。薬物を加
えない緩衝液中で組織フラグメントをインキュベート
し，次いで，薬物を加えた同一培地に移す。薬物を加え
たかまたは加えなかったインキュベーション培地の一部
分を，特異的放射免疫測定法によってサイクリックＡＭ
Ｐ濃度について検定する。流出に対する薬物の効果を，
存在している流出物の百分率として表わす。以下の培地
を使用した:
【００１８】上記参考文献に記載された試験において，
ストゥフおよびケバビアンは，ドパミンＤ−２アゴニス
トとして作用する薬物の負の(抗Ｄ−１)効果を抑制する
ために，スルピリドを使用した。著者等は前に，Ｄ−２
アゴニストがサイクリックＡＭＰの生成を抑制すること
(Ｄ−１アゴニストによって誘導されるのと反対の効果)
を示した。スルピリドは，下垂体Ｄ−２受容体に対する
アンタゴニストであることが知られている。上記の様な
試験系へスルピリドを添加すると，サイクリックＡＭＰ
生成を減少させる薬物のＤ−２効果を遮断する。ストゥ
フおよびケバビアンは，純粋なＤ−１アゴニストとして
ＳＫＦ３８３９３を使用し，線条体組織におけるサイク
リックＡＭＰ生成に対してスルピリドが効果がないこ
と，即ち，Ｄ−２受容体が関与していず，この化合物が
Ｄ−２アゴニスト活性を有していないことを示すことが
できた。４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４a,５,
６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−
ピラゾロ[３,４−g]キノリン・二塩酸塩(化合物Ａ)につ
いてのこの様な試験の結果を表２に示す。表中，第１欄
は，薬物を加えた場合，加えた薬物;第２欄は薬物濃度;
第３欄は存在するサイクリックＡＭＰの濃度;および第
４欄はサイクリックＡＭＰ濃度の上昇パーセントを示
す。
ストゥフおよびケバビアンは，ドパミンＤ−２アゴニス
トとして作用する薬物の負の(抗Ｄ−１)効果を抑制する
ために，スルピリドを使用した。著者等は前に，Ｄ−２
アゴニストがサイクリックＡＭＰの生成を抑制すること
(Ｄ−１アゴニストによって誘導されるのと反対の効果)
を示した。スルピリドは，下垂体Ｄ−２受容体に対する
アンタゴニストであることが知られている。上記の様な
試験系へスルピリドを添加すると，サイクリックＡＭＰ
生成を減少させる薬物のＤ−２効果を遮断する。ストゥ
フおよびケバビアンは，純粋なＤ−１アゴニストとして
ＳＫＦ３８３９３を使用し，線条体組織におけるサイク
リックＡＭＰ生成に対してスルピリドが効果がないこ
と，即ち，Ｄ−２受容体が関与していず，この化合物が
Ｄ−２アゴニスト活性を有していないことを示すことが
できた。４aＳ,８aＳ−５−n−プロピル−４,４a,５,
６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−
ピラゾロ[３,４−g]キノリン・二塩酸塩(化合物Ａ)につ
いてのこの様な試験の結果を表２に示す。表中，第１欄
は，薬物を加えた場合，加えた薬物;第２欄は薬物濃度;
第３欄は存在するサイクリックＡＭＰの濃度;および第
４欄はサイクリックＡＭＰ濃度の上昇パーセントを示
す。
【表２】 サイクリック サイクリック 薬物 濃度 ＡＭＰ濃度 ＡＭＰの増加％ なし 71.6±8.2 0 Ａ 5×10-7M 131.0±9.2 83 Ａ 5×10-6M 160.1±23.8 124 Ａプラス10-6Mのスルピリド 5×10-7M 143.7±6.2 100 上の表で，サイクリックＡＭＰの流出の増加に対し，ス
ルピリドは効果がなかったことがわかる。
ルピリドは効果がなかったことがわかる。
【００１９】ストゥフおよびケバビアンによる前の研究
において，ラセミ体，トランス−(±)−５−n−プロピ
ル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ
(および２Ｈ)−ピラゾロ[４,３−g]キノリン(ＬＹ１４
１８６５)はサイクリックＡＭＰ濃度を低下させること
がわかった(ストゥフおよびケバビアンの３６７頁チャ
ートＧ)。スルピリドの添加はわずかしかまたは全く効
果を有さず，最善の場合で，サイクリックＡＭＰ濃度を
対照濃度に回復した。このラセミ体薬物は，サイクリッ
クＡＭＰ濃度を上昇させるＳＫＦ３８３９３の効果を５
７±８％低下した(ストゥフおよびケバビアンの３６８
頁第３図)。スルピリドを添加するとこの効果は抑制さ
れ，サイクリックＡＭＰ濃度はＳＫＦ３８３９３単独で
見出だされた濃度と実質上同一であった。ストゥフおよ
びケバビアンによって提供されたデータは，４aＲ,８a
Ｒ−エナンチオマー，既知のＤ−２アゴニストが，サイ
クリックＡＭＰ生成が抑制され，その効果がスルピリド
によって抑制される，ラセミ体ＬＹ１４１８６５の活性
成分であるという結論に一致する。Ｄ−２アゴニスト活
性についての試験において，トランス−(＋)−異性体は
Ｄ−２アゴニスト活性を有していなかった。別の同様の
試験において，ＳＫＦ３８３９３はサイクリックＡＭＰ
の生成を増大するという事実が示された(１０-6モル濃
度で１４５％)。この効果は，４aＲ,８aＲ−５−n−プ
ロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−
１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[４,３−g]キノリン，即ち
トランス−(−)−エナンチオマーであってＤ−２アゴニ
ストを．５×１０-6Ｍで添加することによって低下され
た(１４５％から４２％まで低下)。この効果は，系への
スルピリド(１０-6Ｍ)の添加によって抑制された。
において，ラセミ体，トランス−(±)−５−n−プロピ
ル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ
(および２Ｈ)−ピラゾロ[４,３−g]キノリン(ＬＹ１４
１８６５)はサイクリックＡＭＰ濃度を低下させること
がわかった(ストゥフおよびケバビアンの３６７頁チャ
ートＧ)。スルピリドの添加はわずかしかまたは全く効
果を有さず，最善の場合で，サイクリックＡＭＰ濃度を
対照濃度に回復した。このラセミ体薬物は，サイクリッ
クＡＭＰ濃度を上昇させるＳＫＦ３８３９３の効果を５
７±８％低下した(ストゥフおよびケバビアンの３６８
頁第３図)。スルピリドを添加するとこの効果は抑制さ
れ，サイクリックＡＭＰ濃度はＳＫＦ３８３９３単独で
見出だされた濃度と実質上同一であった。ストゥフおよ
びケバビアンによって提供されたデータは，４aＲ,８a
Ｒ−エナンチオマー，既知のＤ−２アゴニストが，サイ
クリックＡＭＰ生成が抑制され，その効果がスルピリド
によって抑制される，ラセミ体ＬＹ１４１８６５の活性
成分であるという結論に一致する。Ｄ−２アゴニスト活
性についての試験において，トランス−(＋)−異性体は
Ｄ−２アゴニスト活性を有していなかった。別の同様の
試験において，ＳＫＦ３８３９３はサイクリックＡＭＰ
の生成を増大するという事実が示された(１０-6モル濃
度で１４５％)。この効果は，４aＲ,８aＲ−５−n−プ
ロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−
１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[４,３−g]キノリン，即ち
トランス−(−)−エナンチオマーであってＤ−２アゴニ
ストを．５×１０-6Ｍで添加することによって低下され
た(１４５％から４２％まで低下)。この効果は，系への
スルピリド(１０-6Ｍ)の添加によって抑制された。
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 [式中，ＲはＣ1−Ｃ3アルキル，アリルまたはベンジ
ル，Ｒ1は水素またはＣＯＯＺ'，Ｚ'はＣ1−Ｃ2アルキ
ル，ベンジル，α−メチルベンジルまたはフェニルエチ
ルを表わす。]で表わされるデカヒドロキノリンを適当な
溶媒中，塩基の存在下でＣ1−Ｃ6アルキル・ギ酸エステ
ルと反応させて式 【化２】 [式中，ＲおよびＲ1は前記と同意義である。]で表わされ
るホルミル誘導体またはその互変異性体を得て，これを
更に連続してヒドラジンと反応させて式ＩＩＩaまたは
ＩＩＩb 【化３】 [式中，ＲおよびＲ1は前記と同意義である。]で表わされ
る化合物を得ることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1は水素，Ｒはn−プロピルを表わす請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】 溶媒がテトラヒドロフランであり，Ｃ1
−Ｃ6アルキル・ギ酸エステルがギ酸エチルである請求
項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 式Ｉの化合物が４aＲ,８aＲ−１−n−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリンである請求項３
記載の方法。 - 【請求項５】 式Ｉの化合物が４aＳ,８aＳ−１−n−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリンである請求項３
記載の方法。 - 【請求項６】 ４aＲ,８aＲ−１−Ｃ1−Ｃ3アルキル−
６−オキソデカヒドロキノリンを塩基の存在下にＣ1−
Ｃ6アルキル・ギ酸エステルと反応させて４aＲ,８aＲ−
１−Ｃ1−Ｃ3アルキル−６−オキソ−７−ホルミルデカ
ヒドロキノリンを得て，更にこれをヒドラジンと反応さ
せて４aＲ,８aＲ−５−Ｃ1−Ｃ3アルキル−４,４a,５,
６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)ピ
ラゾロ[３,４−g]キノリン互変異性体混合物を得る請求
項１記載の方法。 - 【請求項７】 ４aＲ,８aＲ−１−n−プロピル−６−オ
キソデカヒドロキノリンを４aＲ,８aＲ−５−n−プロピ
ル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ
(および２Ｈ)ピラゾロ[３,４−g]キノリン互変異性体混
合物に転換する請求項６記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US43883482A | 1982-11-03 | 1982-11-03 | |
| US438834 | 1982-11-03 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58138681A Division JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217980A JPH04217980A (ja) | 1992-08-07 |
| JPH0662618B2 true JPH0662618B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=23742220
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58138681A Granted JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
| JP3089660A Granted JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 |
| JP3089661A Expired - Lifetime JPH0662618B2 (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58138681A Granted JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
| JP3089660A Granted JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (3) | JPS5982366A (ja) |
| KR (1) | KR870000234B1 (ja) |
| AT (1) | ATE29252T1 (ja) |
| AU (1) | AU551687B2 (ja) |
| CA (1) | CA1259313A (ja) |
| DD (1) | DD210047A5 (ja) |
| DE (1) | DE3373303D1 (ja) |
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| GB (1) | GB2130576B (ja) |
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| IE (1) | IE55668B1 (ja) |
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| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US7249161B2 (en) * | 2002-12-27 | 2007-07-24 | Nokia Corporation | Method and system for facilitating instant messaging transactions between disparate service providers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230861A (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids |
-
1983
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