DD210047A5 - Verfahren zur herstellung von trans-dl-5-substituierten 7-gegebenenfalls-substituierten-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h(und 2h)pyrazolo(3,4-g)chinolinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von trans-dl-5-substituierten 7-gegebenenfalls-substituierten-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h(und 2h)pyrazolo(3,4-g)chinolinen Download PDFInfo
- Publication number
- DD210047A5 DD210047A5 DD83253428A DD25342883A DD210047A5 DD 210047 A5 DD210047 A5 DD 210047A5 DD 83253428 A DD83253428 A DD 83253428A DD 25342883 A DD25342883 A DD 25342883A DD 210047 A5 DD210047 A5 DD 210047A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- substituted
- trans
- octahydro
- pyrazolo
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Trans-dl-5-Substituierten-7-gegebenenfalls-substituierten-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und 2H)pyrazolo(3,4-g)chinolinen deraus dem Formelblatt hervotgenenden Formeln IIIa und IIIb, worin R fuer C1-C3-Alkyl,Allyl oder Benzyl steht und R1 fuer H oder COOZ' steht,wobei Z' fuer C1-C2-Alkyl,Benzyl, alpha-Methylbenzyl oder Phenylethyl steht, durch Umsetzungeiner Verbindung der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel IVb mit Hydrazin. Die hierdurch erhaeltlichenVerbindungen stellen neue Ketozwischenprodukte dar, aus denen sich wertvolle Arzneimittel erzeugen lassen.
Description
Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von trans-dl-5-Substituierten- f~-., 7-gegebenenf alls-substituierten-4 ,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3, 4-g_/chinolinen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf neue Ketozwischenprodukte, ihre Herstellung und ihre Verwendung/zur Herstellung anderer Verbindungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösung:
In US-PS 4 198 415 und US-PS 4 230 861 wird bereits eine Gruppe; von Octahydropyrazolo/3 , 4-g_/chinolinen beschrieben. Darin werden sowohl Zwischenprodukte als auch Endprodukte offenbart, und eine darin beschriebene Reaktionsfolge v_/ 25 läuft wie folgt ab:
W HSCWV
i.
IR CHs II
NHsNHa
J/VW
HIa IHb
η f. Λ Π
Hierin steht R für H, C,-C-.-Alkyl, Allyl oder Benzyl,
1 während R für H oder COOZ1 steht und Z1 für C^C-^-Alkyl., Benzyl, cd-Methylbenzyl oder Phenylethyl steht. Die Verbindungen der Formeln IHa oder IHb, worin R für H steht und R für C,-C^-Alkyl oder Allyl steht, eignen sich zur Hemmung der Prolactinsekretion und zur Behandlung der Parkinsonkrankheit. Die Verbindungen der Formeln IHa oder IHb, worin entweder R und R jeweils H sind, oder R Benzyl bedeutet oder R für COOZ1 steht, sind Zwischenprodukte. Diese Zwischenprodukte lassen sich unter Anwendung von Verfahren, wie sie in den beiden oben erwähnten Patenten beschrieben sind, in Arzneimittel überführen. Das zur Umwandlung des l-Substituie.rten-3-gegebenenfalls-substituierten-6-Oxodecahydrochinolins (I) in das Zwischenprodukt (II) verwendete Reagens ist ein Dimethylformamidacetal wie Dimethylformamiddimethylacetal.
Aufgabe der Erfindung:.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben erwähnten Formeln IHa und IHb sind bisher nicht voll befriedigend, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen und verbesserten Verfahrens zur Herstellung solcher Verbindungen.
5 Darlegung des Wesens der Erfindung:
Überraschenderweise wurde nun erfindungsgemäß gefunden, daß sich ausgehend von neuen Ketozwischenprodukten die Verbindungen der oben erwähnten Formein IHa und IHb nach einem besseren Verfahrensweg herstellen lassen. Die
3Q Vorteile der Verwendung dieses neuen Zwischenprodukts bestehen darin, daß von wohlfeileren Reagenzien ausgegangen werden kann, höhere Ausbeuten an Endprodukt erzielbar sind und keine Isolierung des Ketozwischenprodukts erforderlich ist, obwohl dieses gewünschtenfalls- natürlich iso-
-- liert werden kann. '
Das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren zur Herstellung
von trans-dl-5-Substituierten-7-gegebenenfalls-substituier- -en 4 , 4a, 5 , δ , 7 , 8 , 8a, 9-octahydro-lH ( und 2H ) pyrazolo/3 , 4-g_/-chinolinen der Formeln IHa und Illb geht aus dem folgenden Reaktionsschema I hervor.
Reaktionsschema I
10 IS
0=fS »4 3
sai ζ·
Base
HCOO Ci-Cs -Alkyl
20 25 30
0HC
ι -
IVa
IVc
IHa
NHaNHs
I I β
33
IVd
IHb
35
Hierin steht R für C-,-C,-Alkyl, Allyl oder Benzyl, während ?." für H oder COOZ1 steht und Z' für C^C^Alkyl, Benzyl, Ä-Methylbenzyl oder Phenylethyl steht.
Y.ach obigem Reaktionssche~a I wird ein trans-dl-1-Substi-
tuiertes-3-gegebenenfalls-substituiertes-6-oxodecahydrochinolin CI) mit einem C^-C -AlkyIformiat in Gegenwart einer Base formyliert, wodurch man zu einem trans-dl-1-Substituierten-3-gegebenenfalls-substituierten-6-oxo-7-formylde- ° cahydrochino.lin gelangt, bei welchem es sich um eine Reihe tautomerer Strukturen (IVa bis IVd) handelt. Dieses Zwischenprodukt wird gewöhnlich nicht isoliert und als solches charakterisiert, sondern unmittelbar im Reaktionsgemisch mit Hydrazin umgesetzt, wodurch sich ein Gemisch ^ aus den Tautomeren trans-dl-S-Substituiertes-T-gegebenenfalls-substituiertes-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyra-2olo_/3 ,4-g_/chinolin (lila) und trans-dl-5-Substituiertes-7-gegebenenfalls-substituiertes-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahy-
dro-2H-pyrazoloA3, 4-g_/chinolin (HIb) ergibt. 15
Das formylierte Produkt, das oben in Form der vier tautomeren Strukturen (IVa bis IVd) beschrieben worden ist, existiert vorwiegend in wäßriger Lösung wahrscheinlich als das Zwitterion (IVb). Es befinden sich jedoch alle -20 vier tautomeren Formen im dynamischen Gleichgewicht, so daß bei der Aufzeichnung oder Beschreibung irgendeiner einzelnen Struktur im vorliegenden Fall auch die anderen drei Strukturen jeweils umfaßt und enthalten sind. Ferner gehören hierzu auch Resonanzstrukturen verschiedener Formein, wie dies folgende Strukturen zeigen.
OHC
IVb
Die erste Stufe der obigen Reaktion besteht in einer Ab-Wandlung einer Claissen-Kondensation, wobei eine durch eine benachbarte Carbonylgruppe aktivierte Methylengruppe in Anwesenheit einer Base acyliert werden kann. Als Base
wird gewöhnlich Natriumethylat verwendet. Selbstverständlich lassen sich jedoch auch andere Basen verwenden, beispielsweise die Alkalimetall-t-alkoxide und Alkalimetallhydride, wie Kalium-t-butoxid, Kalium-t-amylalkoxid oder Natriumhydrid. Die Claissen-Kondensationsreaktion (I -».IV) wird gewöhnlich auch in ethanolischer Lösung durchgeführt. Als Reaktionsmedien lassen sich hierbei selbstverständlich auch andere niedere Alkanole und ähnliche polare wasserfreie Lösungsmittel verwenden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dimethoxyethan-, Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und t-Butanol. Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel beim gesamten Verfahren gemäß Reaktionsschema I bevorzugt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und es wird daher im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa -200C und Rückflußtemperatur gearbeitet, wobei eine Temperatur von 00C bis Raumtemperatur bevorzugt ist.
In der Stufe des Ringschlusses (IV -» IHa + IHb) ist zwar Hydrazin angegeben, doch läßt sich mit gleichem Erfolg auch Hydrazinhydrat oder irgendein Hydrazinsalz verwenden. Geeignete Lösungsmittel für die Stufe des Ring-Schlusses sind Wasser, C-, -C.-Alkanole, insbesondere t-Butanol, THF, DMSO, Dimethoxyethan, Dioxan und Diethylether. Die. Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 00C bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden, wobei vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet wird.
Ein Vorteil des im Reaktionsschema I beschriebenen Synthesewegs besteht darin, daß beide Stufen des Verfahrens im gleichen Reaktor durchgeführt werden können, so daß es ein Eintopfverfahren darstellt. Es werden daher vorzugsweise Lösungsmittel verwendet, die für beide Reaktionen geeignet sind, wie THF, DMSO, t-Butanol, Dimethoxyethan, Diethylether und Dioxan, wobei THF besonders bevorzugt ist. Das Lösungsmittelsystem kann g.ewünschtenfalls auch mit Was-
sex oder einem C,-C-Alkanol versetzt werden. Es kann bei einem pH-Bereich von etwa 13 bis etwa 0 gearbeitet werden, wobei ein pH-Wert von etwa 9 bevorzugt ist. Zur Einstellung des bevorzugten pH-Werts von etwa 9 versetzt man das Reaktionsgemisch mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäurelösung (1 Mol). Der allgemeine Temperaturbereich liegt zwischen etwa O0C und Rückflußtemperatur, wobei jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet wird.
Ein zweiter Vorteil des obigen Verfahrens besteht darin, daß dieses im Vergleich zu den bekannten Verfahren, bei denen Dimethylformamiddimethy!acetal als Reagens verwendet wird, zu besseren Ausbeuten an Pyrazoltautomeren (lila + IHb) führt. Weiter ist auch noch vorteilhaft, daß das bevorzugte Formylierungsmittel, nämlich Ethylformiat, im Vergleich zu Dimethylformamiddimethylacetal verhältnismäßig wohlfeil ist.
Es ist zu beachten, daß sich die Numerierung .des Ketonausgangsmaterials (I) von der des Pyrazolendprodukts (III) unterscheidet. Das asymmetrische Bruckenkopfkohlenstoffatom, das zum Chinolinstickstoffatom benachbart liegt, wird im Keton daher mit der Nr. 8a bezeichnet, während es im Pyrazol die Nr. 4a trägt. Weiter wird auch das andere asymmetrische Bruckenkopfkohlenstoffatom im Keton mit der Nr. 4a bezeichnet, während es im Endprodukt die Nr. 8a trägt. Die racemischen Paare der Formeln IHa und IHb werden gewöhnlich als cis-dl-Paar und trans-dl-Paar bezeichnet. Die Konfiguration des Moleküls am C-4a und C-8a im cis-dl-Paar würde 4aR,8aS und 4aS,8aR sein, und für das trans-dl-Paar der Konfiguration 4aR,8aR und 4aS,8aS entsprechen. Die Konfigurationen des Ausgangsmaterials werden bei der Synthese des Pyrazolchinol.ins natürlich beibehalten, da die Claissen-Kondensation und der anschließende Ringschluß, mit Hydrazin zu keiner Beeinträchtigung der Konfiguration an diesen optischen Zentren führen.
Das Ketonausgangsmaterial von trans-dl-l-n-Propyl-6-oxodecahydrochinolin (I, worin R für n-Propyl steht und R für H steht) läßt sich natürlich in die einzelnen Stereoisomeren Ia (4aR,8aR) und Ib (4aS,8aS)
• — ·
0T T τ
' la Ib
auftrennen, und ein hierzu geeignetes Verfahren wird in Patent (Patentanmeldung 253 426) beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist, wie das Reaktionsschema I zeigt, sowohl auf die aufgetrennten Isomeren (Ia und Ib) als auch auf das trans-dl-Racemat anwendbar.
Die Reaktionsfolge des Reaktionsschemas I wird im folgenden Reaktionsschema II unter Verwendung des gewünschten Isomeren, nämlich von 4aR,8aR-l-n-Propyl—6-oxodecahydrochinolin, wiederholt, wodurch das gewünschte 4aR,8aR-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 , 8a, 9-Octahydro-lH (und 2H) pyrazolo/_3 ,4-g/-chinolin gebildet wird
25
Ia
ti .
• H
Reaktionsschema II
- T T
3H7
HCOOCaH 5 N OHC-*. A ·
Base : \/SV
n-Cc
.3H7
NH2NH2
IVa1
15
Γ]
Ilia1
H Ν n-C
• H
n-C3H7
Ein Vorteil des im obigen Reaktionsschema II angegebenen Verfahrens besteht darin, daß das trans-dl-Keton (I) aufgetrennt und das reine 4aR,8aR-Stereoisomere (Ia) cyclisiert wird, so daß sich ein optisch aktives trans-4-aR, 8aR-Octahydropyrazolo73,4-2/chinolin ergibt und keine Cyclisierung des trans-dl-Racemats und Auftrennung des transdl-Pyrazolochinolins. Wenigstens eine Hälfte eines racemisehen Gemisches wird während einer Auftrennung verworfen, und es ist daher eindeutig wirtschaftlicher, eine Hälfte eines Ausgangsmaterials als eine Hälfte des Endprodukts zu verwerfen, zumal vor allem organische Reaktionen, wie die Cyclisierung des Ketochinolins zu einem Pyrazolchinolin, niemals quantitativ verlaufen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter beschrieben, wobei die Abkürzung THF für Tetrahydrofuran steht.
27.JüL1983*iO644
- 9 Beispiel 1
Man wiegt 1,5 g Kalium-t-butoxid in einen trockenen 250 ml Rundkolben ein. Zur Auflösung des Kalium-t-butoxids gibt man 25 ml THF zu. Sodann versetzt man die Butoxidlösung mit einer Lösung, die 0,81 ml Ethylformiat, 0,97 g transdl-l-n-Propyl-6-oxodecahydrochinplin und 10 ml THF enthält, Das Reaktionsgemisch wird etwa 45. Minuten auf Umgebungstemperatur gehalten. Man versetzt das Ganze mit 2 ml Hydrazin und dann mit so viel 15 %-iger wäßriger Chlorwasserstoff säure, daß sich der pH-Wert auf etwa 9 erniedrigt. ζ "") Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf eine dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß kein Ketonausgangsma-
]_5 terial mehr vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in verdünntes (10 %-iges) wäßriges Natriumhydroxid gegossen, und das alkalische Gemisch wird mit Methylendichlorid (gleiches Volumen) extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Va-
2Q kuum eingedampft, wodurch man zu 1,31 g eines gelben Öls aus rohem trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin gelangt.
25
Man gibt eine solche Menge einer 55 %-igen· Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in einen 25 ml Rundbodenkolben, daß sich 360 mg (15 miMol) Natriumhydrid ergeben. Das Mineralöl wird vom Natriumhydrid durch dreimaliges Waschen mit Hexan entfernt. Das zurückbleibende Natriumhydrid wird in 6 ml THF suspendiert. Sodann gibt man Ethylformiat (740 mg) und einen Tropfen wasserfreies Ethanol zu und versetzt das Ganze dann mit 975 mg trans-dl-l-n-Propyl-6-oxodecahydrochinolin in 4 ml THF. Das Reaktionsgemisch, das nahezu sofort rückzufließen beginnt, wird etwa 45 Minuten auf Rückflußtemperatur gehalten, worauf eine dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Man gibt 50 ml Wasser
j η η f.
-ιοί und 4 ml Hydrazin zu und stellt den pH-Wert mit verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf etwa 9 ein, Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, wodurch ein Niederschlag gebildet wird. Der aus 373 mg eines bei 78 bis 84°C schmelzenden weißen Pulvers aus trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-(und 2H)pyrazolo/3,4-c[/chinolin bestehende Niederschlag wird gesammelt
Analyse für (Ζ,-,Η-,Ν,
berechnet: C 71,19 H 9,65 N 19,16 gefunden: C 70,89 H 9,15 N 19,34
Weiteres Material erhält man durch Eingießen des Filtrats in verdünnte wäßrige Natriumhydroxidlösung und Extraktion dieser alkalischen Lösung mit mehreren Anteilen Methylendichlorid. Durch Konzentration der vereinigten. MethyIendichloridextrakte nach Trocknung gelangt man zu weiteren 623 mg eines weißen- Schaums, der chromatographisch· über Siliciumdioxid unter Verwendung von THF, das eine Spur an ^u wäßrigem Ammoniumhydroxid enthält, als Eluiermittel gereinigt wird- Die das gewünschte Pyrazolo/3,4-g_/chinolin enthaltenden frühen Fraktionen werden vereinigt, wodurch man nach Verdampfung des Lösungsmittels zu 437 mg eines farblosen Öls gelangt
"' 25
Dieses Öl wird in das Dihydrochlorid überführt, welches nach Omkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Aceton bei etwa 252 bis 2630C schmilzt.
^O £,er obige versuch wird mit der Ausnahme wiederholt, daß man 125 mg trans-4aR,8aR-n-Propyl-6-oxodecahydrochinolin verwendet und die Mengen an Ethylformiat und Base (Natriumhydrid anstelle von Kalium-t-butoxid) proportional erniedrigt. Nach praktischer Beendigung der Reaktion, was sich durch ein Fehlen von Ausgangsmaterial bei einer dünnschichtchromatographischen Analyse zeigt, wird das Reaktionsgemisch in verdünntes wäßriges Natriumhydroxid gegos-
sen und das alkalische Gemisch mit Methylendichlorid extrahiert. Durch Trocknung des Methylendichlorxdextrakts und anschließende Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu etwa 144 mg eines farblosen viskosen Öls, das im Dunnschichtchromatogramm nur einen einzigen Fleck ergibt. Das Öl wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 0,2On wäßriger Chlorwasserstoffsäure (3,2 ml) versetzt. Durch Konzentration der erhaltenen gelben Lösung gelangt man zu einem gelben halbfesten Material, das man in Methanol löst. Die Methanollösung wird mit Aktivkohle entfärbt und die Kohle durch Filtration durch Kieselgur (Celite) entfernt. Durch Verdampfung des Lösungsmittels und Umkritallisation des erhaltenen Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat gelangt man zu 80 mg eines buttergelben Pulvers an 4aR,8aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)-
' - 2 5 pyrazolo/3, 4-gy'chinolin, das einen l&J ~ -Wert von -121,76° aufweist (H2O, c = 1).
Man gibt eine Lösung von 52 g optisch reinem 4aR,SaR-l-n-Propyl-6-oxodecahydrochinolin und 79 g Ethylformiat in 250 ml THF zu einer Lösung von 59,8 g Kalium-t-butoxid i-n δ00 ml THF, die man vorher auf etwa 0°C gekühlt hat. Während der Zugabe entwickelt sich Gas. Das Reaktionsgemisch wird zuerst 0,5 Stunden bei etwa 0°C und dann eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Man gibt 25,6 g Hydrazin zu und stellt den pH-Wert der Lösung mit 10 %-iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure (etwa 500 ml) auf etwa 9 ein. Das Reaktionsgemisch wird kräftig 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid stark basisch gestellt (pH =.. etwa 13).
Das alkalische Gemisch wird mit Methylendichlorid extrahiert und der Methylerdichloridextrakt abgetrennt und getrocknet. Durch Verdampfung des Lösungsmittels gelangt man zu einem gelben Schaum als Rückstand, der aufgrund
einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte Pyrazolochinolin und eine kleine Menge einer einzelnen Verunreinigung enthält. Der Rückstand wird in 1 Liter heißem Methanol gelöst, das mit 250 ml In wäßriger Chlorwas- ° serstoffsäure versetzt worden ist. Durch Konzentration der Lösung gelangt man zu 65,4 g 4aR,8aR-5-n-Propyl-4 r 4a,5,6,-7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-2/chinolin-hydrochlorid in Form eines hellgelben Feststoffs. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat führt zu 51,7 g (Ausbeute = 76 %) eines schwach
gelben granulatartigen Feststoffs. Dieser Feststoff weist einen /5Vp5-Wert von -121,0° (H3O,' c = 1) und einen ^ wert von -377,40° (H„0, c = 1) auf.
^-° Analyse:
berechnet: C 61,04 H 8,67 N 16,43 Cl 13,86 gefunden: C 61,32 H 8,53 N 16,22 Cl 14,08
Beispiel4 20
Man versetzt eine Lösung von 3,6 g Kalium-t-butoxid in 50 ml THF bei 0°C mit einer Lösung"von 5,0g trans-dl-1-n-Propyl-6-oxodecahydrochinolin und 2,36 g Ethylformiat in 25 ml THF. Die Lösung wird zuerst 15 Minuten bei O0C und dann 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete gelbe Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit THF gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man das Kaliumsalz von trans-dl-l-n-Propyl-6-oxo-7-formyldecahydrochinolin erhält..
nmr (D2O): & = 9,00 (s, IH, CHO), Ö = 3,0 2-0,99 (m, 16H), O = 0,84 (t, J = 7, 3H, -CH3 von 11-C3H7).
Das obige 7-Formylprodukt kann durch weitere Umsetzung unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen der Formel lila und IUb überführt werden.
07.1111.1983*106447
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ilia oder IHb
IUa
HIb
worin R für C, -C-.-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht und R für H oder COOZ' steht, wobei Z' für C,-C2-Alkyl, Benzyl, α-Methylbenzyl oder Phenylethyl steht, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel IVb
20
253035
ohcA
IVb
oder eine tautomere Verbindung hiervon, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydrazin umsetzt.
2.
Verfahren nach Punkt 1, dadurch
ge
kennzeichnet , daß man von einer Verbindung ausgeht, worin R für H steht und als Ketonausgangsmaterial ein trans-dl-Racemat verwendet.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Ketonausgangsina-
- 14 1 terial verwendet, das die Konfiguration 4aR,8aR hat.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketonausgangsmaterial verwendet, das die Konfigu-5 ration 4aS,8aS hat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43883482A | 1982-11-03 | 1982-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD210047A5 true DD210047A5 (de) | 1984-05-30 |
Family
ID=23742220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83253428A DD210047A5 (de) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | Verfahren zur herstellung von trans-dl-5-substituierten 7-gegebenenfalls-substituierten-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h(und 2h)pyrazolo(3,4-g)chinolinen |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0110496B1 (de) |
| JP (3) | JPS5982366A (de) |
| KR (1) | KR870000234B1 (de) |
| AT (1) | ATE29252T1 (de) |
| AU (1) | AU551687B2 (de) |
| CA (1) | CA1259313A (de) |
| DD (1) | DD210047A5 (de) |
| DE (1) | DE3373303D1 (de) |
| DK (1) | DK343283A (de) |
| ES (1) | ES524453A0 (de) |
| FI (1) | FI832719A7 (de) |
| GB (1) | GB2130576B (de) |
| GR (1) | GR77559B (de) |
| HU (2) | HU194176B (de) |
| IE (1) | IE55668B1 (de) |
| IL (1) | IL69358A (de) |
| NZ (1) | NZ205031A (de) |
| PL (2) | PL243200A1 (de) |
| PT (1) | PT77111B (de) |
| RO (1) | RO86894B (de) |
| ZA (1) | ZA835501B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT40656A (en) * | 1984-08-03 | 1987-01-28 | Lilly Co Eli | Process for producing tricyclic quinoline derivatives |
| US4764609A (en) * | 1986-03-31 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US7249161B2 (en) * | 2002-12-27 | 2007-07-24 | Nokia Corporation | Method and system for facilitating instant messaging transactions between disparate service providers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230861A (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids |
-
1983
- 1983-07-26 ES ES524453A patent/ES524453A0/es active Granted
- 1983-07-27 GB GB08320248A patent/GB2130576B/en not_active Expired
- 1983-07-27 PL PL24320083A patent/PL243200A1/xx unknown
- 1983-07-27 IL IL69358A patent/IL69358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 RO RO111743A patent/RO86894B/ro unknown
- 1983-07-27 AU AU17339/83A patent/AU551687B2/en not_active Ceased
- 1983-07-27 DE DE8383304340T patent/DE3373303D1/de not_active Expired
- 1983-07-27 CA CA000433331A patent/CA1259313A/en not_active Expired
- 1983-07-27 IE IE1773/83A patent/IE55668B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 EP EP83304340A patent/EP0110496B1/de not_active Expired
- 1983-07-27 NZ NZ205031A patent/NZ205031A/en unknown
- 1983-07-27 DK DK343283A patent/DK343283A/da unknown
- 1983-07-27 HU HU86814A patent/HU194176B/hu unknown
- 1983-07-27 FI FI832719A patent/FI832719A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-27 PL PL25013783A patent/PL250137A1/xx unknown
- 1983-07-27 HU HU832646A patent/HU190728B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 KR KR1019830003503A patent/KR870000234B1/ko not_active Expired
- 1983-07-27 PT PT77111A patent/PT77111B/pt unknown
- 1983-07-27 GR GR72055A patent/GR77559B/el unknown
- 1983-07-27 JP JP58138681A patent/JPS5982366A/ja active Granted
- 1983-07-27 AT AT83304340T patent/ATE29252T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 DD DD83253428A patent/DD210047A5/de unknown
- 1983-07-27 ZA ZA835501A patent/ZA835501B/xx unknown
-
1991
- 1991-03-27 JP JP3089660A patent/JPH04217979A/ja active Granted
- 1991-03-27 JP JP3089661A patent/JPH0662618B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2243961C2 (de) | ||
| DE3629624A1 (de) | Verfahren zur herstellung spiro(indolin)-artiger verbindungen | |
| DE2062001C2 (de) | 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat | |
| DE3023626A1 (de) | 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika | |
| DD140040A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-alkylthio-pyrimidinen | |
| CH629782A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-aporphinderivaten. | |
| DD210456A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridin-verbindungen | |
| DD216022A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer neuen heterocyclischen verbindung | |
| DE1695417A1 (de) | Benzomorphanderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0054002B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrazolidinonen und ihre Verwendung in photographischen Entwicklerlösungen | |
| DD243022A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate | |
| DD148779A5 (de) | Verfahren zur herstellung von vindesin | |
| DE2537973C2 (de) | ||
| DE3781015T2 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter anthra(1,9-cd)-pyrazol-6(2h)-one. | |
| DE3718589A1 (de) | Neue mono- und polyhydroxyacyl-derivate polyoxygenierter labdane, ein verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als medikamente | |
| DE3004700C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten | |
| DE3909012A1 (de) | Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen hetrazepinen | |
| DE69016224T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactamderivaten. | |
| WO1997014683A2 (de) | Phenanthridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, enthaltend phenanthridinderivate | |
| DE2934342C2 (de) | ||
| AT213872B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze | |
| DE3707530A1 (de) | Neue substituierte dihalogenpyridine und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre weitere umsetzung zu pyridindicarbonsaeurediestern | |
| EP0159640A1 (de) | 4-Methoxy-2,2'-bipyridyl-6-aldoxime, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2646445A1 (de) | Bicycloheptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| AT253131B (de) | Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe |