JPH04221376A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法及び新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法及び新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体Info
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Abstract
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、塩基の存在下に、非プ
ロトン性極性溶剤中で、一般式ＩＩ：
ロトン性極性溶剤中で、一般式ＩＩ：
【０００２】
【化３】
【０００３】［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、
水素、ハロゲン又は炭素原子１〜６個を有するアルキル
基を表わすか、又はこれらがついているフェニル基と一
緒になってナフタレン基を形成し、Ｒ４は、炭素原子１
〜２０個を有する残基を表し、かつＲ３は水素原子、ヒ
ドロキシ基又は炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基
を表す］の相応する２−ヒドロキシ−３−（４−Ｒ３−
フェニル）−３−（２−アミノアリールチオ）プロピオ
ン酸のエステルを閉環することによって一般式（Ｉ）：
水素、ハロゲン又は炭素原子１〜６個を有するアルキル
基を表わすか、又はこれらがついているフェニル基と一
緒になってナフタレン基を形成し、Ｒ４は、炭素原子１
〜２０個を有する残基を表し、かつＲ３は水素原子、ヒ
ドロキシ基又は炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基
を表す］の相応する２−ヒドロキシ−３−（４−Ｒ３−
フェニル）−３−（２−アミノアリールチオ）プロピオ
ン酸のエステルを閉環することによって一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化４】
【０００５】［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記のもの
を表す］の１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を製造する
方法に関する。
を表す］の１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を製造する
方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】そのような方法は特開昭６０−７８９７
３号公報から公知である。この該公報中には、シス−１
，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造に関して、塩基と
しての金属水素化物、例えば水素化ナトリウム及び非プ
ロトン性極性溶剤、例えばジメチルスルホキシドの存在
下で相応する２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
のメチルエステルを閉環させる方法が記載されている。 しばらく後に、この反応混合物にアルキル化剤、特に塩
化ジメチルアミノエチルも添加する。この故に閉環に引
続きアルキル化プロセスもおこるので、シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（
ジメチル−アミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが直接に得ら
れる。
３号公報から公知である。この該公報中には、シス−１
，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造に関して、塩基と
しての金属水素化物、例えば水素化ナトリウム及び非プ
ロトン性極性溶剤、例えばジメチルスルホキシドの存在
下で相応する２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
のメチルエステルを閉環させる方法が記載されている。 しばらく後に、この反応混合物にアルキル化剤、特に塩
化ジメチルアミノエチルも添加する。この故に閉環に引
続きアルキル化プロセスもおこるので、シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（
ジメチル−アミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが直接に得ら
れる。
【０００７】前記方法の欠点は、高反応性金属水素化物
を使用するので、反応混合物中に工業的使用のためには
危険なものが生じることである。更に、金属水素化物を
使用する場合効率が低いことが判明している。
を使用するので、反応混合物中に工業的使用のためには
危険なものが生じることである。更に、金属水素化物を
使用する場合効率が低いことが判明している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的は
、前記欠点を避ける簡単な方法を提供することである。
、前記欠点を避ける簡単な方法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】この目的は、一般式（Ｉ
Ｉ）の２−ヒドロキシ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−
３−（２−アミノアリールチオ）プロピオン酸エステル
を塩基としてのアルカリ金属アルカノレートの存在下で
閉環させる本発明の方法により達成される。
Ｉ）の２−ヒドロキシ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−
３−（２−アミノアリールチオ）プロピオン酸エステル
を塩基としてのアルカリ金属アルカノレートの存在下で
閉環させる本発明の方法により達成される。
【００１０】その結果、環化が工業的使用にとり好まし
い穏やかな試薬を使用する簡単な方法で行なわれる。更
に、金属水素化物の代わりにアルカリ金属アルカノレー
トを使用する場合にはより高い効率が達成される。
い穏やかな試薬を使用する簡単な方法で行なわれる。更
に、金属水素化物の代わりにアルカリ金属アルカノレー
トを使用する場合にはより高い効率が達成される。
【００１１】一般式（ＩＩ）中のＲ４の選択は、厳密で
はない。
はない。
【００１２】通例の残余エステル基は、例えば炭素原子
１〜６個を有するアルキル基が好適である。
１〜６個を有するアルキル基が好適である。
【００１３】立体異性の純生成物の製造を目的とするな
らば、本発明による方法で立体異性的に純粋な出発物質
を使用するのが有利である。
らば、本発明による方法で立体異性的に純粋な出発物質
を使用するのが有利である。
【００１４】立体異性的に純粋な出発物質は、全体的又
は主として、１個の立体異性体、例えば（２Ｘ，３Ｙ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−３−
（２−アミノアリールチオ）プロピオン酸エステル（こ
こでＸ及びＹは各々独立して、Ｒ−又はＳ−立体配置を
表す）からなっている出発物質を意味すると理解される
。 ところで、トレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−
Ｒ３−フェニル）−３−（２−アミノアリールチオ）−
プロピオン酸エステルを使用する場合に、立体異性体の
混合物、例えば（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が得られないことは有
利である。
は主として、１個の立体異性体、例えば（２Ｘ，３Ｙ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−３−
（２−アミノアリールチオ）プロピオン酸エステル（こ
こでＸ及びＹは各々独立して、Ｒ−又はＳ−立体配置を
表す）からなっている出発物質を意味すると理解される
。 ところで、トレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−
Ｒ３−フェニル）−３−（２−アミノアリールチオ）−
プロピオン酸エステルを使用する場合に、立体異性体の
混合物、例えば（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が得られないことは有
利である。
【００１５】更に、立体異性的に純粋な出発物質を使用
する場合、原料の損失はより少なくなる。それというの
も、不所望の立体配置を有する立体異性出発物質は、変
換する必要はなく、かつ不所望の立体異性体は、廃棄物
として製造されることもないからである。更に、立体異
性的に純粋な生成物を立体異性体混合物から得るために
、付加的な分解工程が必要であり、ここでは、一般に所
望の立体異性的に純粋な生成物は光学的に純粋な状態で
回収困難である。
する場合、原料の損失はより少なくなる。それというの
も、不所望の立体配置を有する立体異性出発物質は、変
換する必要はなく、かつ不所望の立体異性体は、廃棄物
として製造されることもないからである。更に、立体異
性的に純粋な生成物を立体異性体混合物から得るために
、付加的な分解工程が必要であり、ここでは、一般に所
望の立体異性的に純粋な生成物は光学的に純粋な状態で
回収困難である。
【００１６】（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−（
４−Ｒ３−フェニル）−３−（２−アミノ−アリールチ
オ）−プロピオン酸アルキルエステルは、（２Ｓ，３Ｓ
）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸アルキ
ルエステル、特にそのメチルエステルが有利である。
４−Ｒ３−フェニル）−３−（２−アミノ−アリールチ
オ）−プロピオン酸アルキルエステルは、（２Ｓ，３Ｓ
）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸アルキ
ルエステル、特にそのメチルエステルが有利である。
【００１７】結果として、得られる環化生成物は、（＋
）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンであり、これはジルチアゼ
ム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）製造における中間体として特
に所望されている。
）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンであり、これはジルチアゼ
ム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）製造における中間体として特
に所望されている。
【００１８】ジルチアゼムは、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシ
−５−［２−（ジメチル−アミノ）エチル］−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンに対して一般に使用される名前であり、例えば米国特
許（ＵＳ−Ａ）第３５６２２５７号明細書から公知であ
る。
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシ
−５−［２−（ジメチル−アミノ）エチル］−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンに対して一般に使用される名前であり、例えば米国特
許（ＵＳ−Ａ）第３５６２２５７号明細書から公知であ
る。
【００１９】ジルチアゼムは、心臓血管の不調、例えば
狭心症の発生の際に使用されるカルシウムアンタゴニス
トである。更に、心膊のみだれ及び高血圧症に対しても
使用される。
狭心症の発生の際に使用されるカルシウムアンタゴニス
トである。更に、心膊のみだれ及び高血圧症に対しても
使用される。
【００２０】他の好適な（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−３−（２−アミノア
リールチオ）プロピオン酸アルキルエステルは、特に、
例えば（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸、（２
Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（２
−アミノ−５−クロロフェニルチオ）プロピオン酸、（
２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオ
ン酸、（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸、（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−（
４−エトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−プロピオン酸、（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ
−３−（４−プロポキシフェニル）−３−（２−アミノ
フェニルチオ）プロピオン酸、（２Ｘ，３Ｙ）−３−［
（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸のメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル又はヘキシルエステルである。
シ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−３−（２−アミノア
リールチオ）プロピオン酸アルキルエステルは、特に、
例えば（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸、（２
Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（２
−アミノ−５−クロロフェニルチオ）プロピオン酸、（
２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオ
ン酸、（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸、（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ−３−（
４−エトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−プロピオン酸、（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒドロキシ
−３−（４−プロポキシフェニル）−３−（２−アミノ
フェニルチオ）プロピオン酸、（２Ｘ，３Ｙ）−３−［
（２−アミノ−１−ナフタレニル）チオ］−２−ヒドロ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸のメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル又はヘキシルエステルである。
【００２１】これらのエステルから、相当する１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体を製造することができ、これか
ら随意にジルチアゼム又はジルチアゼム類似物質を製造
することができる。
ベンゾチアゼピン誘導体を製造することができ、これか
ら随意にジルチアゼム又はジルチアゼム類似物質を製造
することができる。
【００２２】前記エステルは、例えば特開昭６１−１４
５１５９号公報中に記載されているように、アミノアリ
ールチオールを相応するフェニルグリシド酸のエステル
に結合させて得ることができる。
５１５９号公報中に記載されているように、アミノアリ
ールチオールを相応するフェニルグリシド酸のエステル
に結合させて得ることができる。
【００２３】使用塩基はアルカリ金属アルカノレート、
有利に炭素原子１〜６個を有するアルカリ金属アルカノ
レートの群から選択される。塩基は、固体形で並びに相
応するアルコールにとかして反応混合物に添加すること
ができる。このような塩基の例は、特にナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム
プロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−
ｔ−ブトキシド又はこれらの混合物である。ナトリウム
メトキシド又はカリウム−ｔ−ブトキシドが最も有利で
ある。
有利に炭素原子１〜６個を有するアルカリ金属アルカノ
レートの群から選択される。塩基は、固体形で並びに相
応するアルコールにとかして反応混合物に添加すること
ができる。このような塩基の例は、特にナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム
プロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−
ｔ−ブトキシド又はこれらの混合物である。ナトリウム
メトキシド又はカリウム−ｔ−ブトキシドが最も有利で
ある。
【００２４】好適な非プロトン性極性溶剤は、例えばジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
スルホレーン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン又はＮ
−メチルピロリドンである。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド又はＮ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノンが有利な
溶剤である。
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
スルホレーン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン又はＮ
−メチルピロリドンである。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド又はＮ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノンが有利な
溶剤である。
【００２５】閉環は、通常−２０℃〜＋５０℃、特に−
１０℃〜＋１５℃の温度で行なう。
１０℃〜＋１５℃の温度で行なう。
【００２６】好適な態様では、閉環を不活性雰囲気、例
えば窒素中で行なう。ついで（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−３−（２−アミ
ノアリールチオ）プロピオン酸エステルを非プロトン性
極性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にと
かし、撹拌下に例えば０℃まで冷却する。引き続いて、
アルカリ金属アルカノレート、例えばナトリウムメトキ
シドをメタノールにとかすか又はとかさないで添加し、
相応する１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を形成するた
めに、この温度でしばらく撹拌工程を続けることにより
閉環させる。反応混合物を氷水上に注ぐ。懸濁液を、引
き続き低温で、例えば０℃で濾過又は遠心分離すること
により単離し、かつ得られた固体を室温で、水で洗浄す
る。このようにして比較的簡単な方法で、（２Ｘ，３Ｙ
）−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体は、短時間内で高
収率で得られる。
えば窒素中で行なう。ついで（２Ｘ，３Ｙ）−２−ヒド
ロキシ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−３−（２−アミ
ノアリールチオ）プロピオン酸エステルを非プロトン性
極性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にと
かし、撹拌下に例えば０℃まで冷却する。引き続いて、
アルカリ金属アルカノレート、例えばナトリウムメトキ
シドをメタノールにとかすか又はとかさないで添加し、
相応する１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を形成するた
めに、この温度でしばらく撹拌工程を続けることにより
閉環させる。反応混合物を氷水上に注ぐ。懸濁液を、引
き続き低温で、例えば０℃で濾過又は遠心分離すること
により単離し、かつ得られた固体を室温で、水で洗浄す
る。このようにして比較的簡単な方法で、（２Ｘ，３Ｙ
）−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体は、短時間内で高
収率で得られる。
【００２７】本発明は一般式ＩＩＩ：
【００２８】
【化５】
【００２９】［式中Ｒ５は水素原子又はＲ６Ｒ７Ｎ（Ｃ
Ｈ２）ｎ−基（式中ｎは１、２、３又は４であり、Ｒ６
及びＲ７は各々独立して炭素原子１〜１０個を有するア
ルキル、アリール、アルカリール又はアルアルキル基で
ある）を表し、かつＲ８は水素原子又はＲ９（ＣＯ）−
基（式中Ｒ９は、炭素原子１〜１０個を有するアルキル
、アリール、アルカリール又はアルアルキル基である）
を表す］を有するアルキル化及び／又はアシル化された
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造及び得られる１
，５−ベンゾチアゼピン誘導体を薬剤の製造及び特にジ
ルチアゼム又はジルチアゼム類似物質の製造に使用する
ことに関する。
Ｈ２）ｎ−基（式中ｎは１、２、３又は４であり、Ｒ６
及びＲ７は各々独立して炭素原子１〜１０個を有するア
ルキル、アリール、アルカリール又はアルアルキル基で
ある）を表し、かつＲ８は水素原子又はＲ９（ＣＯ）−
基（式中Ｒ９は、炭素原子１〜１０個を有するアルキル
、アリール、アルカリール又はアルアルキル基である）
を表す］を有するアルキル化及び／又はアシル化された
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造及び得られる１
，５−ベンゾチアゼピン誘導体を薬剤の製造及び特にジ
ルチアゼム又はジルチアゼム類似物質の製造に使用する
ことに関する。
【００３０】ここで再び、一般式（ＩＩＩ）の（２Ｘ，
３Ｙ）−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を得るために
、立体異性的に純粋な出発物質の使用が有利である。 このような誘導体の例は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）−エチル］−９−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセチルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（
４−フェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジエチ
ルアミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２（４−メトキシ
フェニル）−ナフタ−［１，２−ｂ］−１，４−チアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンである。
３Ｙ）−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を得るために
、立体異性的に純粋な出発物質の使用が有利である。 このような誘導体の例は、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）−エチル］−９−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセチルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（
４−フェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジエチ
ルアミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２（４−メトキシ
フェニル）−ナフタ−［１，２−ｂ］−１，４−チアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンである。
【００３１】本発明による方法のもう１つの利点は、生
じる環化生成物、特に（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
を、まず単離することなく、直接、アルキル化工程に供
することができ、このアルキル化法で、アルキル化生成
物が高収率で得られることである。このアルキル化生成
物は任意に、再び中間的に取り出さずに、直接アシル化
工程を経て、所望のアルキル化及びアシル化された１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体に変換することができる。 所望の場合には、得られた環化生成物に、直接、アシル
化反応を施すこともできる。
じる環化生成物、特に（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
を、まず単離することなく、直接、アルキル化工程に供
することができ、このアルキル化法で、アルキル化生成
物が高収率で得られることである。このアルキル化生成
物は任意に、再び中間的に取り出さずに、直接アシル化
工程を経て、所望のアルキル化及びアシル化された１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体に変換することができる。 所望の場合には、得られた環化生成物に、直接、アシル
化反応を施すこともできる。
【００３２】環化後のアルキル化及び／又はアシル化反
応のために、先づ大抵、アルカリ金属重炭酸塩を反応混
合物に添加し、かつアルキル化及び／又はアシル化で殆
んどアルカリ金属アルカノレートが残らないような量で
行なう。使用アルカリ金属重炭酸塩は、重炭酸ナトリウ
ム又は重炭酸カリウム又はその混合物であるのが有利で
ある。
応のために、先づ大抵、アルカリ金属重炭酸塩を反応混
合物に添加し、かつアルキル化及び／又はアシル化で殆
んどアルカリ金属アルカノレートが残らないような量で
行なう。使用アルカリ金属重炭酸塩は、重炭酸ナトリウ
ム又は重炭酸カリウム又はその混合物であるのが有利で
ある。
【００３３】環化生成物を例えば、場合によりＨＣｌ塩
としてのＲ６Ｒ７Ｎ（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン化物（式中
、Ｒ６、Ｒ７及びｎは前記のものを表わす）１〜２当量
の添加によってアルキル化する。
としてのＲ６Ｒ７Ｎ（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン化物（式中
、Ｒ６、Ｒ７及びｎは前記のものを表わす）１〜２当量
の添加によってアルキル化する。
【００３４】ジルチアゼム製造で使用されるハロゲン化
物は大抵、塩化ジメチルアミノエチル又はそのＨＣｌ塩
である。アルキル化環化生成物を、引続き、更に取り出
さずに、溶剤の除去後か前にアシル化することができる
。
物は大抵、塩化ジメチルアミノエチル又はそのＨＣｌ塩
である。アルキル化環化生成物を、引続き、更に取り出
さずに、溶剤の除去後か前にアシル化することができる
。
【００３５】アルキル化された又はアルキル化されてい
ない環化生成物のアシル化は、通常、好適なアシル化剤
及び塩基性触媒、例えばジメチルアミノピリジンの存在
下で行なう。
ない環化生成物のアシル化は、通常、好適なアシル化剤
及び塩基性触媒、例えばジメチルアミノピリジンの存在
下で行なう。
【００３６】使用アシル化剤は、一般式：Ｒ９ＣＯＣｌ
（式中、Ｒ９は有利に炭素原子１〜１０個を有するアル
キル、アリール、アルカリール又はアルアルキル基を表
す）の酸塩化物又は一般式：（Ｒ９ＣＯ）２Ｏ（式中Ｒ
９は前記のものを表す）の酸無水物であってよい。
（式中、Ｒ９は有利に炭素原子１〜１０個を有するアル
キル、アリール、アルカリール又はアルアルキル基を表
す）の酸塩化物又は一般式：（Ｒ９ＣＯ）２Ｏ（式中Ｒ
９は前記のものを表す）の酸無水物であってよい。
【００３７】好適な酸塩化物又は酸無水物は、塩化アセ
チル、塩化プロパノイル、塩化ブタノイル、塩化イソブ
タノイル、塩化ペンタノイル、塩化ベンゾイル、無水酢
酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸又は
安息香酸無水物である。使用酸無水物は無水酢酸である
のが有利である。
チル、塩化プロパノイル、塩化ブタノイル、塩化イソブ
タノイル、塩化ペンタノイル、塩化ベンゾイル、無水酢
酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸又は
安息香酸無水物である。使用酸無水物は無水酢酸である
のが有利である。
【００３８】生じる反応生成物を便宜上、先づ、溶剤を
蒸発させ、引き続いて、残分をアルコール、例えばイソ
プロパノール中に混入し、かつＨＣｌガスをその中に導
入することによって更に処理することができる。このよ
うにして、アルキル化及び／又はアシル化された１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体がＨＣｌ塩として得られる。
蒸発させ、引き続いて、残分をアルコール、例えばイソ
プロパノール中に混入し、かつＨＣｌガスをその中に導
入することによって更に処理することができる。このよ
うにして、アルキル化及び／又はアシル化された１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体がＨＣｌ塩として得られる。
【００３９】本発明は、本発明による方法を使用するこ
とにより、光学的に純粋な形でかつ高収率で得ることの
できる新規化合物、（２Ｘ，３Ｙ）−２−フェニル−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン、（２Ｘ，３Ｙ）−２−フェ
ニル−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）
−エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン及び（２Ｘ，３Ｙ）−２−フェ
ニル−３−アセチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンにも関する。ここで、Ｘ及び
Ｙは各々別々に、Ｒ又はＳ立体配置を表わす。従って本
発明はこれら１，５−ベンゾチアゼピン誘導体にも関す
る。
とにより、光学的に純粋な形でかつ高収率で得ることの
できる新規化合物、（２Ｘ，３Ｙ）−２−フェニル−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン、（２Ｘ，３Ｙ）−２−フェ
ニル−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）
−エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン及び（２Ｘ，３Ｙ）−２−フェ
ニル−３−アセチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンにも関する。ここで、Ｘ及び
Ｙは各々別々に、Ｒ又はＳ立体配置を表わす。従って本
発明はこれら１，５−ベンゾチアゼピン誘導体にも関す
る。
【００４０】
【実施例】次の例により本発明を詳説するが、本発明は
この範囲に限られるものではない。
この範囲に限られるものではない。
【００４１】例 １
撹拌機及び温度計を備えた４首５ｌフラスコ中で、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７５ｌ中の（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル５００ｇの溶液を、窒素雰囲気中で０℃
まで冷却した。引き続き、メタノール中のナトリウムメ
トキシドの３０％溶液８００ｍｌを、温度を０℃に保ち
ながら１時間にわたりゆっくり添加した。反応混合物を
この温度で１．５時間以上撹拌し、その後氷水５ｌ上に
注いだ。生じた懸濁液を０℃で１時間以上撹拌し、引き
続いて遠心分離した。室温で、生じた固体を水で洗浄し
、かつ乾燥させた。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４
０１．４ｇ（８８．８％）が得られた。
Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７５ｌ中の（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル５００ｇの溶液を、窒素雰囲気中で０℃
まで冷却した。引き続き、メタノール中のナトリウムメ
トキシドの３０％溶液８００ｍｌを、温度を０℃に保ち
ながら１時間にわたりゆっくり添加した。反応混合物を
この温度で１．５時間以上撹拌し、その後氷水５ｌ上に
注いだ。生じた懸濁液を０℃で１時間以上撹拌し、引き
続いて遠心分離した。室温で、生じた固体を水で洗浄し
、かつ乾燥させた。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４
０１．４ｇ（８８．８％）が得られた。
【００４２】
［α］Ｄ２０＝＋１１４．０°（ｃ＝０．４；ＭｅＯＨ
）。
）。
【００４３】例 ２
例１を繰り返すが、今回は、溶液を−５℃まで冷却し、
かつナトリウムメトキシドの代わりに、カリウム−ｔ−
ブトキシド２１２．５ｇをこの温度で一度に添加した。 この方法では、温度は０℃まで上昇させ、かつ反応混合
物をこの温度で半時間撹拌し、その後氷水上に注ぎ、引
き続いて例１に示される後処理を施した。（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン４２３．８ｇ（９３．９％）が得ら
れた。
かつナトリウムメトキシドの代わりに、カリウム−ｔ−
ブトキシド２１２．５ｇをこの温度で一度に添加した。 この方法では、温度は０℃まで上昇させ、かつ反応混合
物をこの温度で半時間撹拌し、その後氷水上に注ぎ、引
き続いて例１に示される後処理を施した。（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン４２３．８ｇ（９３．９％）が得ら
れた。
【００４４】
［α］Ｄ２０＝＋１１４．９°（ｃ＝０．４；ＭｅＯＨ
）例 ３ 例１を繰り返すが、この場合は、ナトリウムメトキシド
１６２．５ｇを固体で一度に添加した。反応混合物を０
℃で１時間撹拌し、その後氷水上に注ぎ、引き続いて例
１に示したように再処理を施した。（＋）−（２Ｓ，３
Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン４１２．５ｇ（９１．４％）が得られた。
）例 ３ 例１を繰り返すが、この場合は、ナトリウムメトキシド
１６２．５ｇを固体で一度に添加した。反応混合物を０
℃で１時間撹拌し、その後氷水上に注ぎ、引き続いて例
１に示したように再処理を施した。（＋）−（２Ｓ，３
Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン４１２．５ｇ（９１．４％）が得られた。
【００４５】
［α］Ｄ２０＝＋１１５．１°（ｃ＝０．４；ＭｅＯＨ
）例 ４ 例３を繰り返すが、この場合は、エステルをＮ，Ｎ′−
ジメチルイミダゾリジノン３．７５ｌ中にとかし、その
後反応混合物を−５℃まで冷却し、引き続いてこの温度
で撹拌した。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３７８．
８ｇ（８３．８％）が得られた。
）例 ４ 例３を繰り返すが、この場合は、エステルをＮ，Ｎ′−
ジメチルイミダゾリジノン３．７５ｌ中にとかし、その
後反応混合物を−５℃まで冷却し、引き続いてこの温度
で撹拌した。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３７８．
８ｇ（８３．８％）が得られた。
【００４６】
［α］Ｄ２０＝＋１１４．１°（ｃ＝０．４；ＭｅＯＨ
）比較実験 撹拌機及び温度計を備えた４首５ｌフラスコ中で、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７５ｌ中の（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル５００ｇの溶液を窒素雰囲気中で−５℃
まで冷却した。引き続いてパラフィン油中の水素化ナト
リウム５５ｇ（８０％ｗｔ）をこの溶液に添加し、その
間、温度を一定に保った。反応混合物をこの温度で１．
５時間撹拌した。その後で、反応を完了させるためにパ
ラフィン油中の水素化ナトリウム１２．５ｇ（８０％ｗ
ｔ）を反応混合物にこの温度で更に、添加した。１時間
以上撹拌した後に、反応混合物を氷水５ｌ上に注いだ。 生じた懸濁液を１時間撹拌し、引き続いて０℃で濾過し
た。得られた固体を室温で水で洗浄し、乾燥させた。 （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３３３．８ｇ（７３．
９％）が得られた。
）比較実験 撹拌機及び温度計を備えた４首５ｌフラスコ中で、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７５ｌ中の（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
メチルエステル５００ｇの溶液を窒素雰囲気中で−５℃
まで冷却した。引き続いてパラフィン油中の水素化ナト
リウム５５ｇ（８０％ｗｔ）をこの溶液に添加し、その
間、温度を一定に保った。反応混合物をこの温度で１．
５時間撹拌した。その後で、反応を完了させるためにパ
ラフィン油中の水素化ナトリウム１２．５ｇ（８０％ｗ
ｔ）を反応混合物にこの温度で更に、添加した。１時間
以上撹拌した後に、反応混合物を氷水５ｌ上に注いだ。 生じた懸濁液を１時間撹拌し、引き続いて０℃で濾過し
た。得られた固体を室温で水で洗浄し、乾燥させた。 （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３３３．８ｇ（７３．
９％）が得られた。
【００４７】
［α］Ｄ２０＝＋１１２．９°（ｃ＝０．４；ＭｅＯＨ
）例 ５ 撹拌機及び温度計を備えた４首１０ｌフラスコ中で、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７５ｌ中の（＋）−（
２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン
酸メチルエステル５００ｇの溶液を窒素雰囲気中で−１
５℃まで冷却した。引き続いて、メタノール中のナトリ
ウムメトキシドの３０％溶液７８８ｍｌを１時間にわた
りゆっくり添加し、その際温度を−１５℃に保持した。 反応混合物をこの温度で１時間以上撹拌し、その後温度
を１時間かけて０℃まで上昇させた。引き続いて重炭酸
ナトリウム１６２．５ｇ及びジメチルアミノエチルクロ
リド−ヒドロクロリド２８７．５ｇを添加した。反応混
合物を９０℃まで加熱し、その後、この温度で１時間撹
拌した。その後、溶剤１．２５ｌを減圧下に蒸発させた
。引き続いて９０℃の温度で無水酢酸１８７．５ｍｌ及
びジメチルアミノピリジン１２．５ｇを添加した。 反応混合物を２時間撹拌し、その後更に無水酢酸５００
ｍｌの量を２時間にわたり添加した。引き続いて減圧下
で溶剤２．５ｌを蒸発させ、その後トルエン３．７５ｌ
及び水３．７５ｌを添加した。重炭酸ナトリウムを用い
てｐＨを６にし、水相を分離除去した。有機相を水２．
５ｌでもう１度洗浄した。引き続いて有機相をＭｇＳＯ
４上で乾燥させた。その後プロパノール３．７５ｌを添
加し、ｐＨを変化させるためＨＣｌガスを導入した。こ
のようにして得られた懸濁液を濾過し、かつイソプロパ
ノールで洗浄した。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシ−５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４２５ｇ（
６３％）が得られた。融点は２１０．２〜２１１．７℃
であり、かつ［α］Ｄ２０＝＋１１６．０°（ｃ＝１；
Ｈ２Ｏ）であった。
）例 ５ 撹拌機及び温度計を備えた４首１０ｌフラスコ中で、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７５ｌ中の（＋）−（
２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン
酸メチルエステル５００ｇの溶液を窒素雰囲気中で−１
５℃まで冷却した。引き続いて、メタノール中のナトリ
ウムメトキシドの３０％溶液７８８ｍｌを１時間にわた
りゆっくり添加し、その際温度を−１５℃に保持した。 反応混合物をこの温度で１時間以上撹拌し、その後温度
を１時間かけて０℃まで上昇させた。引き続いて重炭酸
ナトリウム１６２．５ｇ及びジメチルアミノエチルクロ
リド−ヒドロクロリド２８７．５ｇを添加した。反応混
合物を９０℃まで加熱し、その後、この温度で１時間撹
拌した。その後、溶剤１．２５ｌを減圧下に蒸発させた
。引き続いて９０℃の温度で無水酢酸１８７．５ｍｌ及
びジメチルアミノピリジン１２．５ｇを添加した。 反応混合物を２時間撹拌し、その後更に無水酢酸５００
ｍｌの量を２時間にわたり添加した。引き続いて減圧下
で溶剤２．５ｌを蒸発させ、その後トルエン３．７５ｌ
及び水３．７５ｌを添加した。重炭酸ナトリウムを用い
てｐＨを６にし、水相を分離除去した。有機相を水２．
５ｌでもう１度洗浄した。引き続いて有機相をＭｇＳＯ
４上で乾燥させた。その後プロパノール３．７５ｌを添
加し、ｐＨを変化させるためＨＣｌガスを導入した。こ
のようにして得られた懸濁液を濾過し、かつイソプロパ
ノールで洗浄した。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセチルオキシ−５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４２５ｇ（
６３％）が得られた。融点は２１０．２〜２１１．７℃
であり、かつ［α］Ｄ２０＝＋１１６．０°（ｃ＝１；
Ｈ２Ｏ）であった。
【００４８】例 ６
例５を、反応混合物を９０℃で１時間撹拌する工程まで
繰り返し、かつこの工程を含めた。その後溶剤３．７ｌ
を減圧下で蒸発させ、その後トルエン２．５ｌ及び水２
．５ｌを添加した。水相を分離除去し、かつ有機相を還
流温度（１１０℃）まで加熱し、その温度で残留水をデ
ィーン−スターク・アセンブリー（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒ
ｋ ａｓｓｅｍｂｌｙ）を用いて留去した。引き続い
て無水酢酸１８７．５ｍｌ及びジメチルアミノピリジン
３．７５ｇを添加した。反応混合物を還流温度で２時間
撹拌し、引き続いて室温まで冷却し、その後、イソプロ
パノール２．５ｌを添加した。引き続いて反応混合物を
更に−５℃まで冷却し、ｐＨ振幅（ｓｗｉｎｇ）を得る
ためＨＣｌガスを導入した。こうして得られた懸濁液を
濾過し、かつイソプロパノールで洗浄した。（＋）−（
２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−（５
Ｈ）−オン４２５ｇ（６３％）が得られた。融点は、２
０７．０〜２１０．７℃であり、かつ［α］Ｄ２０＝＋
１１１．０°（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）であった。
繰り返し、かつこの工程を含めた。その後溶剤３．７ｌ
を減圧下で蒸発させ、その後トルエン２．５ｌ及び水２
．５ｌを添加した。水相を分離除去し、かつ有機相を還
流温度（１１０℃）まで加熱し、その温度で残留水をデ
ィーン−スターク・アセンブリー（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒ
ｋ ａｓｓｅｍｂｌｙ）を用いて留去した。引き続い
て無水酢酸１８７．５ｍｌ及びジメチルアミノピリジン
３．７５ｇを添加した。反応混合物を還流温度で２時間
撹拌し、引き続いて室温まで冷却し、その後、イソプロ
パノール２．５ｌを添加した。引き続いて反応混合物を
更に−５℃まで冷却し、ｐＨ振幅（ｓｗｉｎｇ）を得る
ためＨＣｌガスを導入した。こうして得られた懸濁液を
濾過し、かつイソプロパノールで洗浄した。（＋）−（
２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−（５
Ｈ）−オン４２５ｇ（６３％）が得られた。融点は、２
０７．０〜２１０．７℃であり、かつ［α］Ｄ２０＝＋
１１１．０°（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）であった。
【００４９】例１〜４及び比較実験は、穏やかな試薬を
用いると高収率及び高純度で環化生成物が得られうるこ
とを明白に示す。更に例５及び６は、所望の場合に、反
応生成物を途中で単離せずに良好な収率及び良好な純度
で環化生成物をアルキル化及びアシル化できることを示
している。
用いると高収率及び高純度で環化生成物が得られうるこ
とを明白に示す。更に例５及び６は、所望の場合に、反
応生成物を途中で単離せずに良好な収率及び良好な純度
で環化生成物をアルキル化及びアシル化できることを示
している。
【００５０】例 ７
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン撹拌機及び
温度計を備えた３首１００ｍｌフラスコ中で、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド４１ｍｌ中の（＋）−（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチオ）プロピ
オン酸メチルエステル６ｇの溶液を窒素雰囲気中で−５
℃まで冷却した。引き続いてこの温度でカリウム−ｔ−
ブトキシド２．３ｇを１度に添加した。反応混合物を−
５〜０℃で１時間撹拌し、その後氷水１００ｍｌ上に注
いだ。得られた懸濁液を半時間以上撹拌し、引き続いて
０℃で濾過した。得られた固体を室温で、水で洗浄し、
乾燥させた。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オ
ン４．４２ｇ（８２．２％）が得られた。
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン撹拌機及び
温度計を備えた３首１００ｍｌフラスコ中で、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド４１ｍｌ中の（＋）−（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチオ）プロピ
オン酸メチルエステル６ｇの溶液を窒素雰囲気中で−５
℃まで冷却した。引き続いてこの温度でカリウム−ｔ−
ブトキシド２．３ｇを１度に添加した。反応混合物を−
５〜０℃で１時間撹拌し、その後氷水１００ｍｌ上に注
いだ。得られた懸濁液を半時間以上撹拌し、引き続いて
０℃で濾過した。得られた固体を室温で、水で洗浄し、
乾燥させた。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３
−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オ
ン４．４２ｇ（８２．２％）が得られた。
【００５１】
［α］Ｄ２０＝＋９４．４°（ｃ＝０．１；ＤＭＦ）；
文献（ＥＰ−Ａ−０３７８４５５）：＋９１．９°（ｃ
＝０．１；ＤＭＦ） 比較実験 撹拌機及び温度計を備えた３首１００ｍｌフラスコ中で
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４１ｍｌ中の（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチ
オ）プロピオン酸メチルエステル６ｇの溶液を窒素雰囲
気中−５℃まで冷却した。引き続いてパラフィン油中の
水素化ナトリウム０．６３ｇ（８０％ｗｔ）をこの溶液
に添加し、その際、温度を−５〜０℃に保持した。反応
混合物をこの温度で１．５時間撹拌し、引き続いて氷水
１００ｍｌ上に注いだ。生じた懸濁液を半時間撹拌し、
引き続いて０℃で濾過した。得られた固体を、室温で、
水で洗浄し、乾燥させた。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−８
−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン３．８１ｇ（７０．８％）が得られた。
文献（ＥＰ−Ａ−０３７８４５５）：＋９１．９°（ｃ
＝０．１；ＤＭＦ） 比較実験 撹拌機及び温度計を備えた３首１００ｍｌフラスコ中で
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４１ｍｌ中の（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニルチ
オ）プロピオン酸メチルエステル６ｇの溶液を窒素雰囲
気中−５℃まで冷却した。引き続いてパラフィン油中の
水素化ナトリウム０．６３ｇ（８０％ｗｔ）をこの溶液
に添加し、その際、温度を−５〜０℃に保持した。反応
混合物をこの温度で１．５時間撹拌し、引き続いて氷水
１００ｍｌ上に注いだ。生じた懸濁液を半時間撹拌し、
引き続いて０℃で濾過した。得られた固体を、室温で、
水で洗浄し、乾燥させた。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−８
−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン３．８１ｇ（７０．８％）が得られた。
【００５２】
［α］Ｄ２０＝＋１００．１°（ｃ＝０．１；ＤＭＦ）
。
。
【００５３】例 ８
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフト−［１
，２−ｂ］−４−チアゼピン−４（５Ｈ）−オン撹拌機
及び温度計を備えた３首１００ｍｌフラスコ中で、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の（＋）−（２Ｓ
，３Ｓ）−３−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チ
オ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル１０．５ｇの溶液を窒素雰
囲気中で−５℃まで冷却した。引き続いてカリウム−ｔ
−ブトキシド３．９ｇをこの溶液に添加し、その際温度
を−５〜０℃に保持した。この温度で１時間の撹拌後に
更にカリウム−ｔ−ブトキシド１．５ｇの量及び２時間
後に更にカリウム−ｔ−ブトキシド０．５ｇの量を、反
応を完了させるために添加した。半時間以上撹拌した後
に、反応混合物を氷水２００ｍｌ上に注いだ。 生じた懸濁液を半時間撹拌し、引き続いて０℃で濾過し
た。得られた固体を室温で、水で洗浄し、かつ乾燥させ
た。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフト−
［１，２−ｂ］−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン５．２４ｇ（５４．３％）が得られた。アセトニトリ
ルから再結晶後に ［α］Ｄ２０＝＋２４．９°（アセ
トン中でｃ＝０．５）を有する純粋な生成物が得られた
；文献（ＥＰ−Ａ−３４３４７４）＋２４．８７（ｃ＝
０．４；アセトン）。
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフト−［１
，２−ｂ］−４−チアゼピン−４（５Ｈ）−オン撹拌機
及び温度計を備えた３首１００ｍｌフラスコ中で、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の（＋）−（２Ｓ
，３Ｓ）−３−［（２−アミノ−１−ナフタレニル）チ
オ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル１０．５ｇの溶液を窒素雰
囲気中で−５℃まで冷却した。引き続いてカリウム−ｔ
−ブトキシド３．９ｇをこの溶液に添加し、その際温度
を−５〜０℃に保持した。この温度で１時間の撹拌後に
更にカリウム−ｔ−ブトキシド１．５ｇの量及び２時間
後に更にカリウム−ｔ−ブトキシド０．５ｇの量を、反
応を完了させるために添加した。半時間以上撹拌した後
に、反応混合物を氷水２００ｍｌ上に注いだ。 生じた懸濁液を半時間撹拌し、引き続いて０℃で濾過し
た。得られた固体を室温で、水で洗浄し、かつ乾燥させ
た。（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフト−
［１，２−ｂ］−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン５．２４ｇ（５４．３％）が得られた。アセトニトリ
ルから再結晶後に ［α］Ｄ２０＝＋２４．９°（アセ
トン中でｃ＝０．５）を有する純粋な生成物が得られた
；文献（ＥＰ−Ａ−３４３４７４）＋２４．８７（ｃ＝
０．４；アセトン）。
【００５４】比較例
撹拌機及び温度計を備えた３首１００ｍｌフラスコ中で
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−アミノナフタレニル）−
チオ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸メチルエステル１０．５ｇの溶液を窒素
雰囲気下に−５℃まで冷却した。引き続いてパラフィン
油中の水素化ナトリウム１．２ｇ（８０％ｗｔ）をこの
溶液に添加し、その際温度を−５〜０℃に保持した。 この温度で１．５時間撹拌後に、反応を完了させるため
、更にパラフィン油中の水素化ナトリウム４２ｇ（８０
％ｗｔ）の量を反応混合物に添加した。１．５時間以上
撹拌後に反応混合物を氷水２００ｍｌ上に注いだ。生じ
た懸濁液を半時間撹拌し、引き続いて０℃で濾過した。 得られた固体を室温で洗浄し、かつ乾燥させた。 （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフト−［１
，２−ｂ］−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−オン３
．２８ｇ（３４％）が粗生成物として得られた。
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の（＋）−
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−アミノナフタレニル）−
チオ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸メチルエステル１０．５ｇの溶液を窒素
雰囲気下に−５℃まで冷却した。引き続いてパラフィン
油中の水素化ナトリウム１．２ｇ（８０％ｗｔ）をこの
溶液に添加し、その際温度を−５〜０℃に保持した。 この温度で１．５時間撹拌後に、反応を完了させるため
、更にパラフィン油中の水素化ナトリウム４２ｇ（８０
％ｗｔ）の量を反応混合物に添加した。１．５時間以上
撹拌後に反応混合物を氷水２００ｍｌ上に注いだ。生じ
た懸濁液を半時間撹拌し、引き続いて０℃で濾過した。 得られた固体を室温で洗浄し、かつ乾燥させた。 （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフト−［１
，２−ｂ］−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−オン３
．２８ｇ（３４％）が粗生成物として得られた。
【００５５】
［α］Ｄ２０＝＋４３．８°（ｃ＝０．５；アセトン）
。
。
Claims (6)
- 【請求項１】 塩基の存在下に、非プロトン性極性溶
剤中で、一般式ＩＩ： 【化１】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲ
ン又は炭素原子１〜６個を有するアルキル基を表わすか
、又はこれらがついているフェニル基と一緒になってナ
フタレン基を形成し、Ｒ４は、炭素原子１〜２０個を有
する残基を表し、かつＲ３は水素原子、ヒドロキシ基又
は炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基を表す］の相
応する２−ヒドロキシ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−
３−（２−アミノアリールチオ）プロピオン酸のエステ
ルを閉環することによって一般式（Ｉ）：【化２】 ［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す］の１
，５−ベンゾチアゼピン誘導体を製造する際に、塩基と
してのアルカリ金属アルカノレートの存在下で、一般式
ＩＩの２−ヒドロキシ−３−（４−Ｒ３−フェニル）−
３−（２−アミノアリールチオ）プロピオン酸エステル
を閉環させることを特徴とする、１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体の製法。 - 【請求項２】 請求項１記載の方法で得られた１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体を中間で取りださず、アルカ
リ金属重炭酸塩の添加後にＲ６Ｒ７Ｎ（ＣＨ２）ｎ−ハ
ロゲン化物（式中ｎは１、２、３、又は４であり、Ｒ６
及びＲ７は各々独立して、炭素原子１〜１０個を有する
アルキル、アリール、アルカリール又はアルアルキル基
である）を用いてアルキル化することを特徴とする、ア
ルキル化された１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
。 - 【請求項３】 請求項１又は２記載の方法で得られた
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を中間的に取り出さず
に好適なアシル化剤を用いてアシル化することを特徴と
する、アシル化された１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
の製法。 - 【請求項４】 （２Ｘ，３Ｙ）−２−フェニル−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン［ここでＸおよびＹは各々独立
して、Ｒ又はＳ立体配置を表す］。 - 【請求項５】 （２Ｘ，３Ｙ）−２−フェニル−３−
ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン［ここでＸ及びＹは各々独立して、Ｒ又はＳ
立体配置を表す］。 - 【請求項６】 （２Ｘ，３Ｙ）−２−フェニル−３−
アセチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン［ここでＸ及びＹは各々独立して、Ｒ又
はＳ立体配置を表す］。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9000763A NL9000763A (nl) | 1990-03-31 | 1990-03-31 | Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten. |
| NL9000763 | 1990-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04221376A true JPH04221376A (ja) | 1992-08-11 |
Family
ID=19856847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6434591A Pending JPH04221376A (ja) | 1990-03-31 | 1991-03-28 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法及び新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0450705A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04221376A (ja) |
| NL (1) | NL9000763A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
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| IT1295376B1 (it) * | 1997-10-22 | 1999-05-12 | Zambon Spa | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
| FR3033701B1 (fr) | 2015-03-19 | 2021-01-15 | Univ Claude Bernard Lyon | Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe |
| US12594280B2 (en) | 2015-03-19 | 2026-04-07 | Universite Claude Bernard Lyon 1 | Antiviral compositions for treating the flu |
Family Cites Families (5)
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| BR6915295D0 (pt) * | 1969-01-25 | 1973-04-12 | Tanabe Seiyaku Co | Indicador cronologico de evento em transmissao televisada |
| SU956474A1 (ru) * | 1980-07-08 | 1982-09-07 | Днепропетровский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.300-Летия Воссоединения Украины С Россией | Способ получени 3-алкокси-2,3-дигидро-1н-1,5-бензодиазепинонов-2 |
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| JPS6078973A (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-04 | Toshin Chem Kk | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1990
- 1990-03-31 NL NL9000763A patent/NL9000763A/nl not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-03-27 EP EP91200703A patent/EP0450705A1/en not_active Withdrawn
- 1991-03-28 JP JP6434591A patent/JPH04221376A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6197953B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-03-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0450705A1 (en) | 1991-10-09 |
| NL9000763A (nl) | 1991-10-16 |
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