JPH072810A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法Info
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- JPH072810A JPH072810A JP6181894A JP6181894A JPH072810A JP H072810 A JPH072810 A JP H072810A JP 6181894 A JP6181894 A JP 6181894A JP 6181894 A JP6181894 A JP 6181894A JP H072810 A JPH072810 A JP H072810A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（ＩＩ）
【化７】
（但し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるプロ
ピオン酸誘導体を、ｐ−トルエンスルホン酸等の存在
下、分子内閉環反応に付し、所望により生成物をその塩
とすることを特徴とする一般式（Ｉ） 【化８】 （但し、Ｒは前記と同一意味を表す。）で示される１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩の製法。 【効果】 既知の方法に比べて分子内閉環反応に要する
時間を著しく短縮させることができ、しかも高収率で純
度よく目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
ピオン酸誘導体を、ｐ−トルエンスルホン酸等の存在
下、分子内閉環反応に付し、所望により生成物をその塩
とすることを特徴とする一般式（Ｉ） 【化８】 （但し、Ｒは前記と同一意味を表す。）で示される１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩の製法。 【効果】 既知の方法に比べて分子内閉環反応に要する
時間を著しく短縮させることができ、しかも高収率で純
度よく目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬化合物の合成中間
体として有用な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
に関する。
体として有用な１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
【０００４】（但し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で
示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体は医薬化合
物、例えば優れた冠血管拡張作用を有する（＋）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（β−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（一般
名：ジルチアゼム）の合成中間体として有用な化合物で
ある。
示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体は医薬化合
物、例えば優れた冠血管拡張作用を有する（＋）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（β−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（一般
名：ジルチアゼム）の合成中間体として有用な化合物で
ある。
【０００５】従来、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
（Ｉ）の製法としては、例えば２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸をキシレン中加熱還流して分子内閉
環する方法が知られている（特公昭５３−１８０３
８）。しかしながら、この方法では反応完結に長時間
（上記公報の実施例では１２時間）を要するという難点
があり、化合物（Ｉ）の工業的製法としては必ずしも満
足しうるものではなかった。
（Ｉ）の製法としては、例えば２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸をキシレン中加熱還流して分子内閉
環する方法が知られている（特公昭５３−１８０３
８）。しかしながら、この方法では反応完結に長時間
（上記公報の実施例では１２時間）を要するという難点
があり、化合物（Ｉ）の工業的製法としては必ずしも満
足しうるものではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた冠血
管拡張作用を有する医薬化合物の合成中間体である１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提供するものであ
る。
管拡張作用を有する医薬化合物の合成中間体である１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提供するものであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々研究を
重ねた結果、化合物（ＩＩ）の分子内閉環反応を特定の
スルホン酸化合物の存在下に実施すれば、反応時間を著
しく短縮させることができ、しかも収率よく化合物
（Ｉ）を製造しうることを見い出し、本発明を完成する
に至った。
重ねた結果、化合物（ＩＩ）の分子内閉環反応を特定の
スルホン酸化合物の存在下に実施すれば、反応時間を著
しく短縮させることができ、しかも収率よく化合物
（Ｉ）を製造しうることを見い出し、本発明を完成する
に至った。
【０００８】すなわち、本発明によれば、目的化合物
（Ｉ）は一般式（ＩＩ）
（Ｉ）は一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化５】
【００１０】（但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示されるプロピオン酸誘導体を、一般式（ＩＩＩ）
で示されるプロピオン酸誘導体を、一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化６】
【００１２】（但し、Ｒ1 は置換もしくは非置換フェニ
ル基を表す。）で示されるスルホン酸化合物の存在下、
分子内閉環反応に付すことにより製造することができ
る。
ル基を表す。）で示されるスルホン酸化合物の存在下、
分子内閉環反応に付すことにより製造することができ
る。
【００１３】本発明方法で使用するスルホン酸化合物
（ＩＩＩ）としては、例えば一般式（ＩＩＩ）において
R1がメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基の如
き炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいフ
ェニル基である化合物があげられる。これらのうち、よ
り好ましいものとしては、トルエンスルホン酸があげら
れる。本スルホン酸化合物の使用量は特に制限されない
が、通常化合物（ＩＩ）に対し０．５〜１０ｗ／ｗ％、
好ましくは１〜６ｗ／ｗ％程度の割合で用いるのがよ
い。
（ＩＩＩ）としては、例えば一般式（ＩＩＩ）において
R1がメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基の如
き炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいフ
ェニル基である化合物があげられる。これらのうち、よ
り好ましいものとしては、トルエンスルホン酸があげら
れる。本スルホン酸化合物の使用量は特に制限されない
が、通常化合物（ＩＩ）に対し０．５〜１０ｗ／ｗ％、
好ましくは１〜６ｗ／ｗ％程度の割合で用いるのがよ
い。
【００１４】本反応は、例えばキシレン、トルエン、ジ
クロロベンゼン等の高沸点溶媒中加熱還流下に実施する
のが好ましい。
クロロベンゼン等の高沸点溶媒中加熱還流下に実施する
のが好ましい。
【００１５】生成した目的化合物（Ｉ）は、例えば反応
液を冷却して析出する結晶をろ取し、適当な溶媒（例え
ば、エタノール、含水エタノール）で洗浄する如き簡易
な操作でスルホン酸化合物（ＩＩＩ）を含まない純品と
して単離することができる。
液を冷却して析出する結晶をろ取し、適当な溶媒（例え
ば、エタノール、含水エタノール）で洗浄する如き簡易
な操作でスルホン酸化合物（ＩＩＩ）を含まない純品と
して単離することができる。
【００１６】実験例 （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸１２．７５ｇをキシレン又はトルエン５２ｍｌ中
で、生成する水を分離留去しながら加熱還流して（＋）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンを生成させるに際し、反応系にスルホン
酸化合物を存在させた場合の効果を調べたところ、下記
第１表及び第２表に示す結果が得られた。
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸１２．７５ｇをキシレン又はトルエン５２ｍｌ中
で、生成する水を分離留去しながら加熱還流して（＋）
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンを生成させるに際し、反応系にスルホン
酸化合物を存在させた場合の効果を調べたところ、下記
第１表及び第２表に示す結果が得られた。
【００１７】なお、表中使用量は原料化合物に対するス
ルホン酸化合物の使用量を表し、ｐ−トルエンスルホン
酸は水和物として使用した。
ルホン酸化合物の使用量を表し、ｐ−トルエンスルホン
酸は水和物として使用した。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】上記第１表及び第２表から、ｐ−トルエン
スルホン酸を反応系に存在させておくことにより、極め
て短時間に収率よく目的物を得ることができることがわ
かる。
スルホン酸を反応系に存在させておくことにより、極め
て短時間に収率よく目的物を得ることができることがわ
かる。
【００２１】
実施例１ （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸１２．７５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１４
０ｍｇ及びキシレン５２ｍｌの混合物を約１時間１５分
加熱還流する。
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸１２．７５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１４
０ｍｇ及びキシレン５２ｍｌの混合物を約１時間１５分
加熱還流する。
【００２２】この間、反応で生成する水は分離留去す
る。冷却後析出結晶をろ取し、冷エタノールで洗浄後乾
燥して（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１１．５ｇを得る。
る。冷却後析出結晶をろ取し、冷エタノールで洗浄後乾
燥して（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１１．５ｇを得る。
【００２３】収率：９５．９％ Ｍ．Ｐ．：２０３〜２０４℃ 〔α〕D 20：＋１１６°（Ｃ＝０．５、ジメチルホルム
アミド) 実施例２ （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸１２．７５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物６９
０ｍｇ及びトルエン５２ｍｌの混合物を約５時間加熱還
流する。この間、反応で生成する水は分離留去する。冷
却後析出結晶をろ取し、冷エタノールで洗浄後乾燥して
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１１ｇを得る。
アミド) 実施例２ （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸１２．７５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物６９
０ｍｇ及びトルエン５２ｍｌの混合物を約５時間加熱還
流する。この間、反応で生成する水は分離留去する。冷
却後析出結晶をろ取し、冷エタノールで洗浄後乾燥して
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１１ｇを得る。
【００２４】収率：９２％ Ｍ．Ｐ．：２０３〜２０４．５℃ 〔α〕D 20：＋１１８°（Ｃ＝０．５、ジメチルホルム
アミド)
アミド)
【００２５】
【発明の効果】本発明方法は、既知の方法に比べて分子
内閉環反応に要する時間を著しく短縮させることがで
き、しかも高収率で純度よく目的化合物を得ることがで
きるため、工業的製法として極めて優れた方法である。
内閉環反応に要する時間を著しく短縮させることがで
き、しかも高収率で純度よく目的化合物を得ることがで
きるため、工業的製法として極めて優れた方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 前田 貞夫 大阪府茨木市水尾３丁目13−605号
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩ） 【化１】 （但し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるプロ
ピオン酸誘導体を、一般式（ＩＩＩ） 【化２】 （但し、Ｒ1 は置換もしくは非置換フェニル基を表
す。）で示されるスルホン酸化合物の存在下、分子内閉
環反応に付し、所望により生成物をその塩とすることを
特徴とする一般式（Ｉ） 【化３】 （但し、Ｒは前記と同一意味を表す。）で示される１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩の製法。 - 【請求項２】 スルホン酸化合物（ＩＩＩ）がｐ−トル
エンスルホン酸である請求項１記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6181894A JP2676720B2 (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6181894A JP2676720B2 (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1109795A Division JPH0798813B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072810A true JPH072810A (ja) | 1995-01-06 |
| JP2676720B2 JP2676720B2 (ja) | 1997-11-17 |
Family
ID=13182054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6181894A Expired - Lifetime JP2676720B2 (ja) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2676720B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5897848A (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-27 | Learonal Inc. | Process for producing hypophosphite compounds |
-
1994
- 1994-03-31 JP JP6181894A patent/JP2676720B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5897848A (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-27 | Learonal Inc. | Process for producing hypophosphite compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2676720B2 (ja) | 1997-11-17 |
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