JPH0347186A - セファロスポリン系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌活性を有する新規なセファロスポリン系
化合物及びその医薬として許容されろ塩及びそれらを含
有する抗菌剤、並びにその製造法に関する。

従来の技術及び発明が解決しようとする課題セファロス
ポリン系抗生物質はダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対し
幅広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成セファロス
ポリン系化合物が市販され、各Ｍ感染性疾病の治療剤と
して臨床的に用いられている。しかしながら、これらの
化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌活性を示す治
療剤は数少ない。またこれらの化合物の多くは耐性菌に
より産生されるβ−ラクタマーゼに対して不安定であり
、現在臨床上問題とされている緑膿菌に対する抗菌活性
が低い等の欠点がある（Ｗ、ε。

買ｉｃｋ、　　　“Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　　
ａｎｄ　　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　、　Ｅ
、■、　Ｆｌｙｎｎ　　編。

＾ｃａｄｅａｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｗｏｒｋ、
　Ｎ、　Ｙ、、　ｆ９７２．第１１章）。

セフェム環の７位の置換分として、式 を有する化合物が知られている（特開昭６２−２７０５
８９号、同昭６３−９９，０７７号参照）。

課題を解決するための手段 本発明哲らは、セファロスポリン系化合物の７位及び３
位の置換基の構造活性相関を広く研究した結果、式（Ｉ
）で示されるセファロスポリン系化合物が、ダラム陽性
菌及びダラム陰性菌に対し幅広（かつ強力な抗菌活性を
有しており、さらに種々のβ−ラクタマーゼ産生菌に対
しても強い抗菌活性を示すこと、しかも低毒性でよく吸
収されろこと等を見いだして、本発明を完成した。

したがって、本発明は、抗菌剤として有用な一般式（【
） ［式中、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｚは水素原子、ハ
ロゲン原子、ＣＨ＝ＣＨ，、ＣＨ＝ＣトＣ１＋、、ＯＲ
’、ＳＲ”（Ｒ’とＲ１は低級アルキル基を表す）又は
ＣＨ，Ｗ（Ｗは水素原子又は求核性残基を表す）を表す
］の化合物及びその薬理学上許容される塩を提供するも
のである。

本発明の式（りで示される化合物の薬理学上許容される
塩としては、慣用の非毒性塩、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルンウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、何機
塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩
、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩及びリジン、ア
ルギニンのようなアミノ酸塩が挙げられる。

上記−数式（ｒ）において、Ｘ、Ｙにおけろハロゲン原
子とは、クロル原子、ブロム原子、フルオル原子などが
挙げられる。好ましくは、クロル原子又はフルオル原子
である。より好ましくはクロル原子である。Ｘ、！１．
Ｙは、共に水素原子、クロル原子又はフルオル原子であ
るか、何れが一方がクロル原子又はフルオル原子で他方
が水素原子であるのが好ましい。

基ＯＲ’、ＳＲ″におけろ低級アルキル基とは、炭素原
子１〜４Ｍを含む直鎮又は分伎埴状のアルキル基を意味
する。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル又はイソブチル基が挙げられろ
。

基ＣＨＪのＷにおける求核性残基には、ハロゲン原子、
任意に２！換されていてもよい芳香族複素環チオ基、低
級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、１級、２級らし
くは３級アミノ基、又は少なくとも１つの窒素原子を含
有しかつ窒素原子を介してメチレン基に結合する曳索環
基か含まれる。ハロゲン原子は、Ｘ、Ｙにおけるハロゲ
ン原子と同様ならのが挙げられろ。任意に置換されてい
てらよい芳香族曳素環チオ基における芳香族環素環は、
窒素原子、硫黄原子及び酸素原子の少なくとも１つの異
原子を含有する５員環又は６員環が含まれる。より具体
的には、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール
、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン
、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾー
ル、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ピリダジン
、トリアジンなどが含まれる。これらの芳香族曳素環の
置換分としては、メチル、エチル、プロピルのような低
級アルキル基、クロル、ブロム、フルオルのようなハロ
ゲン原子、アミノ基、シアノ基などが挙げられろ。低級
アルキルチオ基には、メチルチオ、プロピルチオなどが
含まれる。低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ
、プロポキシなどが含まれる。１級、２級らしくは３級
アミノ基には、低級アルキル基らしくはベンジルのよう
なアチルキルが１個乃至３四置換されたアミン基、例え
ばメチルアミノ、エチルアミノ、ツメチルアミノ、トリ
エチルアミノ、メチルベンジルアミノなどが含まれる。

少なくとも１つの窒素原子を含有しかつ窒素原子を介し
てメチレン基と結合する曳索環基としては、上記の芳香
族曳索環の例示中の窒素原子を含有するしのか挙げられ
る。これらの摸索環基は、メチル、エチルのような低級
アルキル基、クロル、ブロム、フルオルのようなハロゲ
ン原子、アミノ基、シアノ基などで置換されていてもよ
い。

好ましい求核性残基は、（Ｉ，２，３−デアジアゾール
−５−イル）チオ、（Ｎ−メチルピリジン−４−イル）
チオ、（５−メチル−２−テトラゾール−２−イル）チ
オ等が挙げられろ。特に（Ｉ，２，３−チアジアゾール
−５−イル）チオが好ましい。

本発明の化合物（［）は次に示す方法によって製造する
ことができろ。すなわち次式（［Ｉ）［式中、２は式（
Ｉ）におけるのと同じ意味、Ｒ１は水素原子又はカルボ
キシン基の保護基を表す。コで示される化合物もしくは
それらのアミノ基におけろ反応性誘導体又はそれらの塩
に、 次式（［） ［式中、ＸとＹは式（Ｉ）におけるのと同じ意味、Ｒ８
は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ５は水素原子又水
酸基の保護基を表す。］ で示される化合物らしくはそのカルボキシル基における
反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめることによっ
て製造できる。

化合物（ＩＩ）のアミノ基における反応性誘導体の適当
な例としては、化合物（［１）とアルデヒド、ケトンな
どのようなカルボニル化合物との反応によって生成した
シッフ塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン
型異性体：化合物（ｆＩ）とビス（トリメチルシリル）
アセトアミドなどで形成されるシリル誘導体：化合物（
ｎ）と三塩化リン又はホスゲンとの反応によって生成さ
れろ誘導体などが挙げられろ。

化合物（■）および（ＤＩ）の適当な塩としては、宵機
酸との塩（たとえば酢酸、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）又は
無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸塩など）のような酸付加塩：アルカリ金属塩ま
たはアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）のような
金属塩：アンモニウム塩：有機アミン塩（たとえばトリ
エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）など
が挙げられろ。

化合物（ＩＩＩ）のカルボキシル基における反応性誘導
体の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸
無水物、活性アミド、活性エステルなどがあげられ、さ
らに詳細には、酸塩化物、酸臭化物；置換リン酸（たと
えばジアルキルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化
リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸
、硫酸、炭酸アルキル（たとえば炭酸メチル、炭酸エチ
ルなど）、脂肪属カルボン酸（たとえばピバリン酸、吉
草酸、イソ吉草酸、２−エチル酢酸、トリクロロ酢酸な
ど）又は芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）の
ような酸との混合酸無水物；イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール又はテトラゾールとの活性アミ
ド：又は活性エステル（たとえばシアノメチルエステル
、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（
ＣＨｓ）ｔＮ＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プ
ロパギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２４
−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフエニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、メンルフェニル
エステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−ク
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、
ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス
テル、８キノリルチオエステルなど）、もしくはＮ−ヒ
ドロキシ化合物（たとえば、Ｎ　、　Ｎ−ツメチルヒド
ロキシアミン、１−ヒドロキン−２−（ＩＨ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド、ｌ−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾ
トリアゾールなど）とのエステルなどが挙げられる。こ
れらの反応性誘導体は使用すべき反応剤である化合物（
［）の種類によって適宜選択される。

この化合物（ｎ）と（［［Ｉ）との反応は、通常、水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用溶
媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有機溶媒中で行
なわれる。これらの溶媒は水と混合して使用してらよい
。

この反応において、化合物（［ＩＩ）を遊離酸又は塩の
型で使用する場合、縮合剤の存在下で行うのが好ましい
。縮合剤としては、たとえばＮ、Ｎ’−ノシクロへキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−クロロへキシル−Ｎｏ−モルホ
リノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’
−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、　Ｎ　、　Ｎ　’−ノエチルカルボジイミド、Ｎ、
Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
、Ｎ。

Ｎｏ−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペ
ンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフ
ェニルケテン、Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシア
セチレン、■−アルコキシー■−クロロエチレン、亜リ
ン酸トリアルキル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソ
プロピル、オキシ塩化リン、酸塩化リン、塩化チオニル
、塩化オキザリル、トリフェニルホスフィン、２−エチ
ル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩、２−エ
チル−５−（ｍ−スルホフェニル）−イソキサゾリウム
ヒドロキシド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスル
ホニルオキシ）−６−クロロ−１１（−ベンゾトリアゾ
ール、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン
、オキシ塩化リンなどとの反応によって得られるいわゆ
るヴイルスマイヤー試薬などが挙げられろ。

この反応は、また無機塩基又はａ機塩基の存在下に行な
ってもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素ア
ルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（たとえば炭酸カ
ルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえ
ばトリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）−アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（
低級）−アルキルベンジルアミンなどが挙げられる。

反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下ないし
加温下に行なわれる。

又は、一般式（■°） ［式中、Ａは、アセトキシ基又はハロゲン原子、Ｘ、Ｙ
ｌＲ，、Ｒ１及びＲ１は前記と同意義である。］で示さ
れる化合物に求核性化合物を反応仕しめることによって
も、一般式（Ｉ）の化合物を製造することが可能である
。

ここでいう求核性化合物としては、例えば、置換基を有
してもよいＳ、Ｌ　Ｏを含有する曳索環チオール、低級
アルキルチオール又は低級アルカノール、１級、２級ら
しくは３級アミン、及び窒素原子を含有する曳索環化合
物等が挙げられる。

これらの方法により得られろ生成物は、本発明の目的化
合物（Ｉ）であるか、又は目的化合物（Ｉ）のアミノ基
、カルボキシル基並びにフェノ−ル性の水酸基の保護体
である。従って保護体の場合は、必要により常法に従っ
てそれぞれ、）保護基の除去を行なう。カルボキシル基
の保護基及びアミノ基の保護基の除去方法は、脱離され
ろ保護基のｑｌｌにより適宜選択されろ。アミノ基の保
護基の脱離方法には、加水分解又は還元がある。さらに
アミノ基の保護基がアシル基である化合物に対してはイ
ミノハロゲン化剤、次いでイミノエーテル化剤を作用さ
せた後、必要に応じて加水分解する方法等の慣用の方法
を適用できろ。加水分解としては酸を用いろ方法が一般
的な方法の一つであり、たとえばアルコキシカルボニル
基、ホルミル基、トリチル基等の脱離に適用される。ま
た使用されろ酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩
酸等がアミノ基の保護基の種類に応じて適宜選択される
。反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒らしくはそれ
らの混合溶媒の存在下のいずれでも行なうことができる
。またトリフルオロ酢酸を用いろ場合はアニソールの存
在下に反応を行なってもよい。一方、カルボキシル基の
保護基の脱離反応には加水分解、還元等慣用されろ任意
の方法を適用できる。酸を用いる加水分解は一般的方法
の一つであり、たとえばシリル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ジフェニルメチル基等の脱離に適用される。フェ
ノール性の水酸基の保護基の脱離反応についても加水分
解、還元等慣用される任意の方法が適用できる。酸ある
いは塩基を用いた加水分解は一般的方法の一つであり、
例えばｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等
の脱離には酸が、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル
基の脱離には塩基が適用される。

以上の如くして得られた一般式（Ｉ）の化合物は反応混
合物中より常法により分離、精製されろ。

例えば、アンバーライトＸＡＤ−２（ロームアンドハー
スハ社製）、ダイアイオンＩＰ−２０又はセパビーズ５
Ｐ２０７（三菱化成（味）製ン等の吸着性レジンによる
精製、沈澱法、結晶化法等を適宜組合仕ることにより達
成される。

なお、−数式（］）の化合物が遊離酸の型で得られたと
きは、常法によって対応する塩に導くことができる。

一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を有効成分と
して含有する抗菌剤は、主として静注、筋注等の注射剤
、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤らしくは直腸投与
剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使用され
る。これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増
量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤
、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味
矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製造することが
でき・る。

投与量は症状や年齢、性別、投与ルート等を考慮して、
側々の場合に応じて適宜決定されろ。非経口投与の場合
、通常成人１日あたり２５Ｇ−３０００１１１９であり
、これを１日ｔ−４回に分けて投与される。

良匪ユ肱！ 本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩類は、新規化合物
であり、ダラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微
生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合物
（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物（Ｉ）
について寒天ぎ択法により測定した抗菌活性を第１表に
示す。

［実施例］ 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらは本発明を限定するものではなく、本発明の範囲を
逸脱しない範囲で種々の変形及び修正が可能であること
は言うまでも無い。

なお、実施例中のＮＭＲデータは断りのない限り９０Ｍ
Ｈｚを用い、重水中の場合には、水のピークをδ６１４
．８２とした時のδ値を示し、池の重溶媒の場合には、
ＴＭＳを基準とした時のδ値を示した。

参考例１ ｉ）２．５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸
の合成 ３．４−ジヒドロキン安息香酸（プロトカテキュ−酸）
５０ｇ、スルフリルクロライドｌＧ５．１９を酢酸２０
０ｘＱ中に加え、５０℃で１０時間撹拌する。反応終了
後、溶液を冷却し、結晶化させて阻結晶を得ろ。

これを酢酸エチルとｎ−ヘキサンより再結晶し、標題の
化合物３５９を得る。

ｍｐ　２３０℃ １ｉ）２．５−ジクロル−３，４−ジ−ｐ−メトキシベ
ンノルオキシ安息香酸ｐ−メトキシベンジルエステルの
合成 ２．５−フクロロー３．４−ジヒドロキン安ｅ、香酸１
０９をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｚＱに溶解
する。ｐ−メトキシベンジルクロライド２８９及び炭酸
カリウム３３９を加え、７０〜８０℃でｔｏｑＭ撹拌す
る。反応終了後、酢酸エチル２００３１１２を加え、不
溶物を除く、濾液は減圧で溶媒及びＤＭＦを留去する。

残渣に酢酸エチルと食塩水を加え、宵機層を分取する。

水洗後、無水Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、溶媒を減圧留去する
。残渣をシリカゲルカラム（和光ゲルＣ−２００，７０
０９、展開溶媒（ベンゼン二酢酸エチル（２０：ｌ））
で精製し、表題の化合物１８９を得る。

１ｉｉ）２．５−ジクロル−３，４−ジ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシベンジルアルコールの合成ＬｉＡＩＨ，
２，７９を無水テトラヒドロフラン１００ｘＱ中に＠濁
し、水冷する。これに２．５−ジク９ル−３，４−ノー
ｐ−メトキシベンジルオキシ安密、香酸ｐ−メトキンベ
ンジルエステル１０９を無水テトラヒドロフランＬＯＲ
Ｑに溶解した溶液を滴下する。滴下後置温度で６時間撹
拌する。反応終了後、酢酸エチル＊ＯＲＱを加え３０分
撹拌し、水冷下２０％クエン酸でｐＨを２．０に調整す
る。不溶物（アルミナ上）を除去し、ｒ液を酢酸エチル
３０ＯＮ＋２中にそそぎ、水洗する。無水Ｍｇ５Ｏ４で
乾燥後減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
（和光ゲルＣ−２００１００９、展開溶媒：ベンゼン：
酢酸エチル＝２０：ｌ）で精製し、表題の化合物７ｇを
得る。

ＮＭＲ，（ＣＤＣＩ２３．６値　ｐｐｍ　）３．８５（
６Ｈ，ｓ　）　、４．５５（２Ｈ，ｂ　ｓ　）　。

４．７０（２Ｈ，ｂｓ）、５．０Ｇ（２Ｈ，ｓ）。

６．８５〜６．９０　（４Ｈ，ｄ　）　。

７．２０〜７．３５　（５Ｈ，ｍ） ｉｖ）２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）　−２（Ｚ）−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ−ｐ
−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ）酢酸
アリルエステルの合成 ２．５−ジクロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル
オキシベンジルアルコール２９を塩化メチレン２０ｚ＆
に溶解し、−１０℃に冷却する。２，６−ルチジン５７
３ｘ９を加え、更にチオニルクロライド６３２ｚ９を含
む塩化メチレン５１１２を同温度で滴下し、滴下後１時
間同温度で撹拌する。反応終了後水洗し無水Ｍｇ５Ｏ＊
で乾燥する。減圧下溶媒を留去する。これとは別に２−
　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２（
Ｚ）−ヒドロキシイミソ酢酸アリルエステル２９をＤ　
Ｍ　Ｆ　ＩＱｉ（７に溶解し、Ｋ、ＣＯ３１９及び上記
で得られた反応生成物を加え、室温で２０時間撹拌する
。反応終了後酢酸エチルｔｏ（ｍ２中にそそぎ、水洗す
る。無水Ｍｇ５Ｏａで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルクロマト（和光ゲルＣ−２００３０９、展開溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題
の化合物３．２ｇを得る。

［Ｒ（ヌジジール）　３３００〜３２００．１７２０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ値　ｐｐｍ　）３．１１
（３Ｈ，ｓ）、　　３．８１（３Ｈ，ｓ）。

５．０（２Ｈ，ｓ）、　　５．０５（２Ｈ，ｓ）。

５．１（２Ｈ，ｓ）、　　５．８（２Ｈ，ｄ）。

６．１　（ｌＨ，ｍ）、　　６．７〜６．９　（７Ｈ，
ｍ）７．３（Ｉ９Ｈ，ｍ） Ｖ）２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２（Ｚ）−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ−ｐ−
メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ）酢酸の
合成 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
（Ｚ）−（２，５−ジ−ｐ−メトキンベンジルオキシベ
ンジルオキシイミノ）酢酸アリルエステル９０Ｇ＋１１
９を塩化メチレン２０ｇ１２に溶解し、水冷する。２−
エチルヘキサン酸ナトリウムｔｅａｉｙ及びテトラキス
トリフェニルホスフィン−パラジウム錯化合物５０Ｒ９
を加え、同温度で１時間撹拌する。反応終了後水冷下ｐ
Ｈを２．０に調整し、水洗する。無水Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥
し、減圧下溶媒を留去し、表題の化合物６２０ｘ９を得
ろ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊、　　δ値　　ｐｐｓ）３．７５（
３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）。

５．０（２Ｈ，ｓ）、　　５．０５（２Ｈ，ｓ）。

５．０６．５．１０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。

６．７５〜６．９０　（７Ｈ、ｍ）、７．２５〜７．３
５（Ｉ９Ｈ、ｍ）参考例２ ｉ）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２（Ｚ）　−（３，４−ジ−ｐ−メトキンベンノルオ
キシベンジルオキシイミノ）酢酸アリルエステルの合成 ２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２（Ｚ）−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル４１０
ｘｇをＤＭＦ５ｘＩ２に溶解し、水冷する。炭酸カルシ
ウム２０１ｍｇを加え、更に３．４−ジ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシベンジルクロライド５００ｍ９を加え、
室温で２０時間撹拌する。反応終了後酢酸エチル６Ｏｘ
Ｑ中にそそぎ、水洗する。無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減
圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト（和光ゲ
ルＣ−２００２０ｙ、展開溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝
２０：ｌ）で精製し、表題の化合物４５０ｍｇを得る。

ＩＲ（ヌジジール） １７２０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ値　ｐｐａ＋）３．７５（３Ｈ
，ｓ）、　　３．８０（３Ｈ，ｓ）。

４．９５（２Ｈ，ｓ）、　　５．００（２Ｈ，ｓ）。

５．０５（２Ｈ，ｂｓ）、５．８０（２Ｈ，ｂ、ｄ）。

８．００　（ＩＨ、ｍ　）　、６．７０〜６．９５　（
９Ｈ、ｍ　）　。

７．３０〜７．５０（（９Ｈ）ｍ） ｉｉ）２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）−２（Ｚ）−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シベンジルオキシイミノ酢酸の合成２−　（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−３，４−
ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ
酢酸アリルエステル７８０１９を塩化メチレン２０ｘＱ
に溶解し、水冷する。２−エチルへキサン酸ナトリウム
１９０ＪＩ９及びテトラキストリフェニルホスフィン−
パラジウム錯化合物５０１ｔ９（Ｐｄ（Ｐ−Ｐｈｓ）４
）を加え、同温度で１時間撹拌する。

反応終了後水中にそそぎ、ｐＨ＝　２．０に調整する。

有機層を分離し、水洗後無水Ｍｇ５Ｏｉで乾燥し、減圧
下溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄
し、乾燥して表題の化合物６１０ｘｙを得る。

ＩＲ（メタノール） １６００ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ値、ｐｐｍ） ３．７５（９Ｈ，ｓ）、　　３．８０（３Ｈ，ｓ）。

４．９５（２Ｈ，ｓ）、　　５．００（２Ｈ，ｓ）。

５．０６．　５．１０　（２Ｈ，ＡＢ　ｑ　　Ｊ　＝　
（２Ｈｚ　）　。

６．７５〜８．９０　（９Ｈ，ｍ）。

７．２５〜７．３５（９Ｈ、ｍ） 参考例３ １）５−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル
エステルの合成 ５−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸５９を無水
メタノール４０’ｘＱに溶解し、−２０〜−１０℃に冷
却する。同温度で乾燥塩酸ガスを飽和させ、密閉下２０
時間皇室温放置する。反応液にベンゼンを少量加え、反
応溶媒を約１／３容量まで濃縮し水冷した。析出した結
晶を集め、ｎ−ヘキサン−メタノールの混液で洗浄し、
表題の結晶を得る。さらに母液を同様に処理し２番晶を
得る。合計収量４．９９（９２％）、ｍｐ２０２〜２０
３℃（メタノール）。

１ｉ）５−クロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル
オキシ安息香酸メチルエステルの合成上記（Ｄ　ｉ　）
で得た５−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安叡香酸メチ
ルエステル４．４８９をＤ　Ｍ　Ｆ　１６ｉ１２に溶解
し、炭酸カリウム７ｇを加え、室温下でｐメトキシ安息
香酸クロライド９．５９を滴下し、２０時間撹拌した。

反応終了後酢酸エチル３０村を加え、不溶物を除去した
。濾液に酢酸エチル３０ｚＱ−水２０ｘＱを加え、水冷
下撹拌しながら７％炭酸水素ナトリウム水でｐＨ７，３
に調整した。有機層を分取し、水層を数回酢酸エチルで
抽出し、有機層を集め、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し残渣を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンの混液で結晶化した。無色結晶の表題の化合物
８．９５９（９１％）を得た。ｍ　ｐ　　１２２−１２
３℃（メタノール）。

１ｉｉ）５−クロロ−（３，４−ジ−ｐ−メトキシベン
ジルオキシ）ベンジルアルコールの合成上記のｉｉ）で
得たメチルエステル体６．４２９をテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ’）４０１（！に溶解し、水冷した。ＬｉＡｌ
Ｈ４ｔ、４ｙを少量ずつ同温度で加え、投入後２０〜２
５℃で１．５〜２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチ
ル少量を注意して滴下し過剰のＬｉＡＩＨ，を死活化さ
せた。さらに酢酸エチル５０ｘＱを加え、水冷上酒石酸
５９を含む水溶液５０Ｊ１１２を加え、撹拌下食塩を飽
和させた。有機層を分取し、水層を数回酢酸エチルで抽
出した。有機層を集め、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧上濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィ（溶離液：酢酸エチル−ベンゼン）で精製
し、表題の化合物５．５８９（９４％）を粉末として得
た。ｍｐ　　１０７℃。

１ｖ）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２（Ｚ）−（５−クロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキ
シベンジルオキシベンジルオキシイミノ）酢酸アリルエ
ステルの合成 り　Ｍ　Ｆ　０．５５ｇを含む塩化メチレン４０ｔｘＱ
の溶液を一１５℃に冷却し、トリクロロメチルクロロホ
ーメイト０．６５９を含む塩化メチレン溶液１３１１２
を滴下した。滴下後徐々に昇温させ２０〜３０℃で３０
分撹拌し、さらに反応液を〜２０℃に冷却した。この溶
液に上記ｉｉｉ　）で得た５−クロロ−３，４−ジ−ｐ
−メトキシベンジルオキシベンジルアルコール２．６５
９を加え、−２０〜−１Ｏ℃で４０分撹拌した。反応液
を氷水２ＯｘＱ中に加え、撹拌検分液した。水層を数回
塩化メチレンで抽出し、有機層を集め、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧上濃縮した。

残渣をＤＭＦ４ｊ１１２、ＤＭＳＯ６ズＱの混液に溶解
し、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル（ｍｐ１８
７〜１８９℃）　３．３９及び炭酸カリウム１．４９を
加え、室温で２０時間撹拌した。反応終了後酢酸エチル
３０ｍ１を加え、不溶物を除去した。濾液に酢酸エチル
３０ｍＱ及び水２０酎を加え、水冷下撹拌しながら７％
炭酸水素ナトリウム水でｐＨを７．３に調整した。有機
層を分取し水層を数回酢酸エチルで抽出し有機層を集め
、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
上濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液
：酢酸エチル−ベンゼン）で精製し表題の化合物４．１
６９（７４％）を粉末として得た。

！’）２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２（Ｚ）−（５−クロロ−３，４−ジ−ｐ−メト
キシベンジルオキシベンジルオキシイミノ）酢酸の合成 上記のｉｖ）で得た２−（２−）クチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２（Ｚ）−（５−クロロ−３，４−ジ
−ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ）
酢酸アリルエステル３ｇを塩化メチレン２０友Ｑに溶解
した。この溶液に、２−エチルヘキサン酸カリウム１．
５９を酢酸エチル８１１２に溶解した溶液を加え、Ｎ、
気流中で撹拌し、さらにトリフェニルホスフィン９０Ｍ
９及びテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム
錯体５０Ｒ９を加えた。室温で３時間撹拌すると結晶が
析出した。イソプロピルエーテル５０３１１２を加え、
さらに１時間撹拌後水冷した。結晶を集め、酢酸エチル
−イソプロピルエーテルの混液で洗浄し、表題の化合物
のカリウム塩を得た。得られた塩を塩化メチレン３０ｘ
ｉ２及び水１０＊１２の混合溶液に加え、水冷下撹拌し
ながらクエン酸でｐＨを２．５に調整した。

有機層を分取し水層を数回酢酸エチルで抽出し有機層を
集め、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧上濃縮し残渣をｎ−ヘキサンで結晶化した。無色結
晶の表題の化合物２．２９（７７％）を得た。ｍｐ　　
１２２〜１２６℃。

（以下余白） 実施例！ Ａ、７−１：２〜（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）　−２（Ｚ）−（２，５−ジクロロ−３，４−
ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ
）アセトアミド）　−３−（Ｉ，２，３−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの合成Ｃ！ ［式中ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基を、Ｐｈ、Ｃは
トリチル基を示す］ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
（Ｚ）−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキ
シベンジルオキシベンジルオキシイミノ）酢酸８６０３
１９及び７−アミノ−３−（Ｉ，２，３−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ〜メトキシベンジルエステル４５０ｕを塩化メチ
レン２０ｚＱに溶解し一２０℃に冷却する。ピリジン３
２０ｍ１２を加え、更にオキシ塩化リン２２Ｑｚｙを含
む塩化メチレン５１１ｅを約５〜ｌＯ分間かけて滴下す
る。滴下後反応液を０〜５℃で１時間撹拌する。

反応終了後反応液を氷水中にそそぎ、７％ＮａＨＣＯｓ
水でｐＨを７．０に調整する。５℃で３０分間撹拌し、
有機層を水洗する。無水Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、減圧下溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム（和光ゲルＣ−
２００３０９、展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチルｌＯ：
ｌ）で精製し表題の化合物１５０ｍｇを得る。

ＩＲ（ヌジタール＞　　３２００．１７８０，１７２０
．１６８０１６２０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ、δ値　　ｐｐｍ）３．３０．：（
，５１（２Ｈ，ＡＢ　ｑ、　Ｊ　＝１８Ｈｚ　）　。

３．８０　（３Ｈ，ｓ　、０ＣＲｓ）　、　　３．８２
（６Ｈ，ｓ　）　。

３．９３．４．１３（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１３Ｈｚ）。

４．９５〜４．９８　（８Ｈ，ｍ）　。

５．１８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

５．３６（２Ｈ％ｂＩ）。

５．８６（ＬＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　ａｎｄ　１０Ｈ
ｚ）。

６．７５〜７．１０（９Ｈ，ｍ）。

７．２５〜７．４０　（２ＬＨ、ｍ）　、８．４０　（
ＩＨ、ｓ　）。

８、７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２（Ｚ）−２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ
ベンジルオキシイミノアセトアミド）　−３−（Ｉ，２
，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の合成１ ７−　（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２（Ｚ）−２，５−ジクロロ−３，４−ジ−ｐ−
メトキシベンジルオキシイミノアセトアミド〕−３−（
Ｉ，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル２００Ｒ９をアニソール０．５ｘＱに溶解し、水
冷する。トリフロロ酢酸２ｘＱを加え同温度で１時間撹
拌する。反応終了後、反応液にイソブａピルエーテル５
０ｆ１２ｔｅ７Ｘ＋え析出する表題の化合物のトリフロ
ロ酢酸塩を濾取し乾燥する。水ｌｘＱ中に懸濁させ水冷
下７％ＮａＨＣＯ，でｐＨ＝７．２に調整し、溶液とす
る。ダイアイオンＨＰ〜２０２０ｘＱ中に展開し、５％
アセトン水で溶離し、溶離液を濃縮してアセトンを除去
し、凍結乾燥し、表題の化合物４０Ｒ９を得る。

ＩＲ（ヌジタール）　　３４００〜３２００．１７６０
．１６５０１６００ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　６ｍ　　ｐｐｍ）３．６０
　（２Ｈ，ｓ　）　、　４．４０　（２Ｈ，ｓ　）　。

４．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．０５（２Ｈ，ｂ、ｓ）。

５．５６（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　　ａｎｄ　１Ｏ
Ｈｚ）６．７４（ＩＨ，ｓ　）　、　８．８８（ＬＨ，
ｓ　）　。

７．２０　（２Ｈ，ｂ　ｓ　）　、９．０４（ＩＨ，Ｓ
　）　。

９．６０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＧＨｚ） 実施例２ Ａ、７−　（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）　−２（Ｚ）−（２−クロロ−３，４−ジーｐ
−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド）　−３−（Ｉ，２，３−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステルの合成２−　（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（２−ク
ロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンジ
ルオキシイミノ）酢酸８２５１１＋９及び７−アミノ−
３−（Ｉ，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸４５０１１９を用
いて実施例１と同様に処理し表題の化合物６８０ｘｙを
得た。

ＩＲ（ヌジョール）　　３２００．１７８Ｇ、１７１０
．１６８ｆ）１６１０ｃｓ＋−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１５、δｆｉｉ　　ｐｐｍ）３．２
３，３．４６（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８０（６Ｈ，ｓ）。

４．０６．４．１２（２Ｈ，ＡＢ　ｑ　、Ｊ　＝１４Ｈ
ｚ　）　。

４．９１（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝５Ｈｚ　）　。

５．１２（４Ｈ，ｍ）　、５．２５　（２Ｈ，ｂ　ｓ　
）　。

５．８１（ＩＨｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ　　ａｎｄ９Ｈｚ）。

６．７４〜６．９８　（９Ｈ，ｍ）　、　　７．２５〜
７．３５（２２Ｈ，ｍ）。

８．４４（ＩＨ，ｓ） ８．７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２（Ｚ）−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベン
ジルオキシイミノ）アセトアミド］　−３−（Ｉ，２，
３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の合成７−　（２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ
）−（２−クロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジル
オキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド）　−３−
（Ｉ，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル１５０Ｑを用いて実施例Ｉと同膓に処理し表題
の化合物３２Ｒ９を得た。

ＩＲ（ヌジョール＞　　３４１３０〜３２００．１７８
０．１６８０１６１０ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｂ、δ値　ｐｐｍ）３．７３
（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）。

４、Ｈ（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝５Ｈｚ　）　、５．０３　
（２Ｈ，ｓ　）　。

５．５４（ＩＨｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ　　ａｎｄ　８
．２Ｈｚ）。

６．７０（ＬＨ，ｓ）、６．８７（ＬＨ，ｄ、Ｊｘ８．
６Ｈｚ）。

７．１７　（２Ｈ，ｂ　ｓ）、７．３０（ＩＨ，ｄ　、
Ｊ　＝８．６Ｈｚ）。

９．０６　（ＩＨ，ｓ　）　、９．５５　（ＬＨ，ｄ　
、Ｊ　−８，６Ｈｚ　）実施ＰＩ３ Ａ、７−　（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）　−２（Ｚ）−（２，５−ジクロロ−３，４−
ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ
）アセトアミドジ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの合成 ２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２（Ｚ）−２，５−ジクロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキ
ンベンジルオキシベンジルオキシイミノ酢酸８６０ｚｙ
、及び７−アシノー３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル３７０ｘ
ｙを用いて実施例１と同様に処理し、表題の化合物８５
０虜９を得た。

ＩＲ（ヌジジール）　　３３００．１７８０，１６８０
，１６１０ｃａ＋−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ値　ｐｐ
ｍ） ３．３６．３．５８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

３．７９　（３Ｈ，ｓ　）　、３．８２　（６Ｈ，ｓ　
）　。

４．３２．４．５３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝１２Ｈｚ　
）　。

５．９２〜５．００（６Ｈ、ｍ　）　。

５．１８　（ＬＨ，ｄ　、Ｊ　＝４ＪＨｚ　）　。

５．３７　（２Ｈ，ｂ　ｓ　）　。

５．９１　（ｌＨ，ｄ　、ｄ　　Ｊ　＝４．８Ｈｚ　　
ａｎｄ　９Ｈｚ　）　。

６．７５〜６．９０　（９Ｈ，ｍ）　。

７．３０〜７．４０　（２ＬＨ，ｍ）　。

Ｂ、７−　（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド）−３−（Ｎ−メチルピリジニオ−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル、アイオダイドの合成 ンジルエステル１５０ｇｇをテトラヒドロフラン５ｘＱ
に溶解し水冷する。ヨウ化ナトリウム２０Ｒ９及びＮ−
メチル−４−ピリドチオン２０ａｙを加え、窒素置換上
水冷下４時間撹拌する。反応終了後、反応液を塩化メチ
レン５０ｚＱにそそぎ水洗する。混合物を無水Ｍｇ５Ｏ
＊で乾燥し、減圧上溶媒を留去した。残渣をイソプロピ
ルエーテル、酢酸エチルで順次洗浄し表題の化合物を１
５０３１９を得る。

ＩＲ（ヌジジール）　１７６０ｃｍ−’Ｃ，７−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（２
，５−ジクロロ−３，４−ヒドロキシベンジルオキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（Ｎ−メチルピリジニオ−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
の合成 上記のＡ工程で得た７−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２（Ｚ）−２，５−ジクロロ−
３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルオキ
シイミノアセドアミド〕−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４しカルボン酸ｐ−メトキシベ上記のＢ工程で得
た？−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）　−２（Ｚ）−（２，５−ジクロロ−３，４−ジ−
ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルベンジルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕３−（Ｎ−メチルピリジニオ−４
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル・アイオダイド塩１５０Ｂ
をアニソール０．２１１２に懸濁し水冷する。トリフロ
ロ酢酸２Ｒａを加え、同温度で１時間撹拌する。反応終
了後反応液にイソプロピルエーテル５０ｘＱを加え表題
の化合物のトリフルオロ酢酸塩を粉末として得る。

イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥する。水５ｘＱ中
に懸濁し、７％ＮａＨＣＯｓでｐ）ｌを７．２に調整し
溶液とする。ＤＩＡＩＯＮ−ＨＰ−２０２０ｘＱ中に展
開し２０％アセトン水で溶離し、溶離液を減圧上濃縮し
てアセトンを除き、凍結乾燥して表題の化合物２２１９
を得た。

ＩＲ（ヌジゴール）　　３３００〜３２００．１７６０
，１６８０゜１６２０ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ’　（ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ値　ｐｐ■）３
．７３（２Ｈ，ｂ　ｓ）、４．１０（３Ｈ，ｓ）。

４．４０，４．５６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

４．９５（ＩＨ，ｂ　ｓ　）　、５．０３（ｌＨ，ｄ　
、Ｊ　＝４．８Ｈｚ）。

５．２９（ＩＨｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ　　ａｎｄ　９
Ｈｚ　）。

６．６３（ＩＨ，ｓ）、６．７４（ＬＨ，ｓ）。

８．２ｇ、８．５８（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝７Ｈｚ　）
９．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例４ Ａ、７−　（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）　−２（Ｚ）−（２−クロロ−３，４−ジ−ｐ
−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミドツー３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの合成 ２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２（Ｚ）−（２−クロロ−３，４−ジーｐ−メトキシベ
ンジルオキシベンジルオキシイミノ）酢酸８２５１９及
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル３１０ｍｇを用
いて実施例１と同様に処理して表題の化合物９２０ｍ９
を得た。

ＩＲ（ヌジョール） ３３００．１７７０，１７２０．１６８０．１６１０ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ値　　ｐｐ鴎）３．２５
．３．５２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝Ｉ８Ｈｚ）。

３．８０　（９Ｈ、ｓ　）　、４．４０．４．５０　（
２Ｈ，ＡＢ　ｑ。

Ｊ　＝１２Ｈｚ　）　、４．９３（ｌ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　
＝５．　Ｈｚ　）　。

５．２〜５．２５（８Ｈ、ｍ　）　、５．８４　（ＬＨ
、ｄ　、　ｄ　。

Ｊ　−５Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈｚ　）　、６．７０〜６．
９０　（９Ｈ，ｍ）。

７．２５〜７．３５　（２１Ｈ、ｍ　）実施例５ Ａ、７−　（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）　−２（Ｚ）−（３，４−ジ−ｐ−メトキンベ
ンジルオキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（Ｉ，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステルの合成 ２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２（Ｚ）−（３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
ベンジルオキシイミノ）酢酸８００ｍ？及び７−アミノ
−３−（Ｉ，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル４４０ｘｇを塩化メチレン２０ｘ（２に
溶解する。−２０℃に冷却しピリジン３２０ｘｙを加え
、更にオキシ塩化リン２４０１９を含む塩化メチレン５
峠を滴下する。水冷下１時間撹拌し反応終了後氷水中に
そそぎ、ｐＨを７．０に調整する。水洗後、無水Ｍｇ５
Ｏａで乾燥し、減圧上溶媒を留去し、シリカゲルクロマ
ト（ワコーゲルＣ−２００３０９、展開溶媒；ベンゼン
−酢酸エチル＝２０：ｌ）で精製し、表題の化合物９２
０１９を得る。

ＩＲ（ヌジョール） ３３００〜３２００．１７６０．１７２０，１６８０．
１６１０ｃｏ＋−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ値　ｐｐｍ
　）３．１５，３．４２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝１８
Ｈｚ）　。

３．８２（６Ｈ，ｓ　）　、３．８６．４．１８　（２
Ｈ，ＡＢ　ｑＪ＝１４Ｈｚ）、４．９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）。

５．１０　（２Ｈ，ｂ　ｓ　）　、５．０５　（２Ｈ，
ｂ　ｓ　）　。

５．２５　（２Ｈ，ｂ　ｓ　）　、５．８５　（ＬＨ，
ｄ　、ｄ　。

Ｊ　＝５Ｈｚ　ａｎｄ　９Ｈｚ　）　、６．７８〜７．
０５（９Ｈ，ｍ）。

７．３０〜７．４５　（Ｉ９Ｈ、ｍ　）　、８．４０　
（ＩＨ、ｓ　）８、　７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−’２　（Ｚ）−（３，４−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ）アセトアミド）　−３−（Ｉ
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の合成 上記のＡ工程で得た７−Ｃ２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）　−２（Ｚ）−３，４−ジ−ｐ−
メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノアセトア
ミド）　−３−（Ｉ，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル１５０ｔ９をアニソール２ｘＱ
に溶解し水冷する。トリフロロ酢酸２＊（ｌを加え、５
℃で１時間撹拌する。イソプロピルエーテル５０ｉ＋ｉ
２を加え、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を濾取した
。水Ｌｘ（ｌに懸濁し７％ＮａＨＣＯ。

水でｐＨを７．２に調整し溶液とする。ダイアイオンＨ
Ｐ−２０ＬＱｚＱに展開し、１０％アセトン水で溶離す
る溶離液を減圧上濃縮してアセトンを除去し、凍結乾燥
し表題の化合物４２１９を得る。

ＩＲ（ヌジッール） ３３００〜３２００．１７６０ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
！Ｏ，δ値ｐｐｍ　） ３．２５，３．６５　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１８Ｈｚ）
。

４．１０．４．３５　（２Ｈ，ＡＢ　ｑ　、Ｊ　＝１４
Ｈｚ　）　。

５．０５　（ＬＨ，ｄ　、Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．１５　
（２Ｈ，ｓ　）　。

５．７２　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ　＝５Ｈｚ　）　、５．
８５〜７．０５（３Ｈ，ｍ）、８．７０（ＩＨ，ｓ） 実施例６ ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（
Ｚ）−（ａ、４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）
アセトアミド）　−３−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩の合成 ジルオキシイミノ）酢酸２００肩９及び７−アミノ−３
−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル１２Ｑｘｙから、実施例５に準じて表題の化
合物１８Ｒ９を得た。

ＩＲ（ヌジョール）　　３３００〜３２００．１７７０
ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，δ値　ｐｐｍ　） ２．４（３Ｈ，ｓ）、３．４（２Ｈ，ｂｙ、ｓ）、５．
０　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝５Ｈｚ　）、５．１　（２Ｈ
，ｓ　）　。

５．６　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝５Ｈｚ　）　、　５．８
（２Ｈ，ＡＢ　ｑ）。

５．９〜７．０５　（３Ｈ、ｍ　） ２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２（Ｚ）−（３，４−ジメトキシベンジルオキシベン実
施例７ Ａ、７−　（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）　−２−（Ｚ）−（５−クロロ−３，４−ジ−
ｐ−メトキシベンジルオキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］　−３−（Ｉ，２，３−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステルの合成Ｉ ２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２（Ｚ）−（５−クロロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシベンジルオキシイミノ）酢酸４６６Ｒ９及
び７−アミノ−３−（Ｉ，２，３−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル２６０ｕを塩化メチレン３
０ｘ（ｌに溶解し、−２０℃に冷却した。ピリジン１８
Ｇ３１９を加え、さらにオキシ塩化リン１ｏＯａ＋ｙを
含む塩化メチレン溶液２ｘｆ２を同温度で滴下した。

２０℃で３０分間、−１０℃で３０分撹拌したのち、氷
水２０ｚ（ｌ中に注ぐ。撹拌しながら７％炭酸水素ナト
リウム水でｐ［（を７．３に調整した。塩化メチレン層
を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣をカラムクロマト（ワコーゲル−Ｃ−２０
０，５０９、展開溶媒：ベンゼンー酢酸エチル）で精製
し表題の化合物６３１Ｑ（９１％）を粉末として得た。

ＭＳ　　ｍ／　ｚ　：　ｔ２５＋３（Ｍ＋　Ｈ）”ＩＲ
（ヌジ日−ル）：　３４００．１７８６．１７１９．１
６８４゜１５８６ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：３．２５，３．５０（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝Ｌ８Ｈｚ　、２−Ｈ）　、３．７６　
（８Ｈ，ｂｓ、ＯｃＨ３ｘａ）。

３．９５．４．１５　（２Ｈ，Ａ　ｂ　ｑ　、Ｊ　＝１
３Ｈｚ、３’−Ｈ）　。

４．８５　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝５　Ｈｚ　、６−Ｈ）
　、　４．９５　（２Ｈ。

ｓ　、ＯＣＨ，）　、　５．０５−５．２０　（６Ｈ，
ｍ、ＯＣＨ＊Ｘ３）、５．８２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５　
Ｈｚ、Ｊ＝８　Ｈｚ。

７−Ｈ）　、　８．７５−７．４０　（３２Ｈ，ｍ、芳
香、ＮＨＸ２゜チアゾール５−Ｈ）　、　８．３５（Ｉ
Ｈ，ｓ、チアジアゾール４−Ｈ）。

８．７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（５−クロロ−３，４−ジヒドロキシベ
ンノル）オキシイミノ）アセトアミトコ−３−（Ｉ゜２
．３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の合成ＣＩ！ ７−　［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２（Ｚ）−（５−クロロ−３，４−ジ−ｐ−メト
キシベンジルオキシイミノ）アセトアミトコ−３−（Ｉ
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル６１０１９をアニソール２ＲＩ２に溶解し水冷した
。トリフロロ酢酸４酎を加え０〜５℃で２時間撹拌した
。イソプロピルエーテル５０ｉＱを加え析出する沈澱物
を遠心分離し、イソプロピルエーテルで洗浄する。炭酸
水素ナトリウムＬＬＯｍｇを含む水５Ｒ１２に溶解し、
さらに０．１Ｎ塩酸でｐＨを７．５〜７，８に調整した
。得られた溶液をダイアイオンＨＰ−２０，６（ｌＪＦ
Ｉ２のカラムに展開し水洗後、２０％アセトン水で溶出
した。溶出液からアセトンを減圧下で除去し、残渣を凍
結乾燥し、表題の化合物のナトリウム塩２３１ｘ９　（
７１％）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）＋３４００〜３８００．１７６２．
１７１８゜１６７０ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　３．２５．３．４
０　（２Ｈ、Ａ　Ｂ　ｑ　。

Ｊ　−１８Ｈｚ　、２−Ｈ）　、４．４０　（２Ｈ，ｂ
　ｓ　、３−Ｈ）　。

４．９０　（２Ｈ，ｓ　、０ＣＲ１）　、　４．９５　
（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝５ＨＺ　、６−Ｈ）　、　５．５
５　ＣＩＨｌｄ　ｄ　、Ｊ　＝５Ｈｚ　。

Ｊ　＝８Ｈｚ　、７−　）（）　、６．６５−６．７５
（２Ｈ、ｍ　、芳香）。

６．７０（ＩＨ，ｓ、チアゾール５−Ｈ）、９．０５（
ＩＨ。

Ｓ、チアジアゾール４−Ｈ）　、９．５０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝ｌｌＩＨｚ、Ｃ０ＮＨ）。

実施例８ ７−　（２−（２−アミノチアゾール−°４−イル）−
２（Ｚ）−（２，５−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ）アセタミド］　−３−（Ｉ，
２゜３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の合成実施例１
−Ａと同じ方法を用いて７−　（２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）〜（２，５−ジ
フルオロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベ
ンジルオキシイミノ）アセタミド］−３−（Ｉ，２，３
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを、
７−アミノ−３−（Ｌ、２．３−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルと２−　（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２（Ｚ）−（２，５−ジ
フルオロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシベ
ンジルオキシイミノ酢酸とから製造した。（なお、前記
オキシイミノ酢酸は、２．５−ジフルオロ−３−メトキ
シ−４＝ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｗ　４６（Ｉ９８１）、２０３）から４工程を経て
２．５−ジフルオロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシベンジルクロリドに変換し、これを２−　（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステルと反応させて作っ
た。）上記のｐ−メトキシベンジルエステル化合物を実
施１％Ｊｌ−８と同様に処理して標記の化合物を得た。

ＩＲ（ヌジョール）：：４４０Ｑ〜３２００．１７６０
．１６５０゜１６００ｃ＋ｓ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　３．６Ｇ　（２Ｈ
、ｓ）、　４．４０（２Ｈ。

ｓ）、４．９８（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．０５（
２Ｈ，ｂ、ｓ）。

５．５６（ＬＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ及びＩＯＨｚ　）
、６．７４（ＩＨ、ｓ　）、　６．８８（ＬＨ、ｓ　）
、７．２０（２Ｈ、ｂ　、　ｓ　）。

９．０４（ＩＨ，ｓ　）、９．６０（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ
　＝１０Ｈｚ　）。

実施例９ ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（
Ｚ）−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロキンベンジル
オキシイミノ）アセタミド］　−３−（Ｉ，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム塩の合成実施例１−Ａと同じ
方法をによって、７−アミノ−３−（Ｉ，２，３−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルと２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−
（５−フルオロ−３，４−ジ−ｐ−メトキシベンジルオ
キシベンジルオキシイミノ）酢酸とから製造した。（な
お、前記オキシイミノ酢酸は、３−メトキシ−４−ヒド
ロキシ−５−フルオロベンズアルデヒド（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、　５１（Ｉ９８６）、４０７３）から作った
。）上記のｐ−メトキシベンジルエステル化合物は実施
例１−Ｂと同様に処理して連記の化合物を得た。

ＩＲ（ヌジゴール）　：　３４００〜３８００．１７６
２．１７１８゜１６７０ｃｏ＋−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　３．２５．　３．
４０（２Ｈ、Ａ　Ｂ　ｑ　、　Ｊ＝１８Ｈ，２−Ｈ）、
４．４０（２Ｈ，ｂｓ、３−Ｈ）、４．９０（２Ｈ。

ｓ　、０ＣＨｔ）、　　４．９５（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝
５Ｈｚ　、６−Ｈ）。

５．５５（ＩＨ、ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝５Ｈｚ　、８Ｈｚ
　、７−Ｈ）。

６．８５−６．７５（２Ｈ、ｍ　、芳香）、８．７０（
Ｉ１−１、ｓ　、チアゾール５−Ｈ）、９．０５（ＬＨ
，ｓ、チアジアゾール４−）Ｉ　）　。

９．５０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）。

次にこの発明の代表的化合物のダラム陽性菌及びグラム
陰性菌に対する最小発育阻止濃度を測定（寒天希釈法）
した結果を表１に示す。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＸとＹは同一でも異なっていてもよく、それぞ
   れ水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｚは水素原子、ハ
   ロゲン原子、ＣＨ＝ＣＨ＿２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿３、
   ＯＲ＾１、ＳＲ＾２（Ｒ＾１とＲ＾２は低級アルキル基
   を表す）又はＣＨ＿２Ｗ（Ｗは水素原子又は求核性残基
   を表す）を表す］で示されるセファロスポリン系化合物
   及びその薬理学上許容される塩。 ２、請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する
   ことからなる抗菌剤。