JPH04226936A - ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン酸の製造方法、その製造中間体、および製造中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）

【化１４】 で示される２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチル
フェノキシ）ペンタン酸［ゲンヒブロジル（Ｇｅｍｆｉ
ｂｒｏｚｉｌ）、あるいはロピド（Ｌｏｐｉｄ）］の新
規かつ改良された製造方法に関する。本発明は、前記化
合物の製造に有用な新規中間体、および前記中間体の製
造方法にも関する。

【０００２】

【従来の技術】数種類のアリールオキシアルカン酸、特
に２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキ
シ）ペンタン酸は、これを血中脂質濃度の調節に用い得
ることから、重要な医薬品となることが公知である［米
国特許第３，６７４，８３６号明細書、およびフリック
（Ｍ．Ｈ．　Ｆｒｉｃｋ）らによるいわゆるヘルシンキ
調査：ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディ
シン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．）、第３１７
巻（１９８７年）１，２３７ページ］。

【０００３】ゲンヒブロジル調製のための公知の合成方
法は、この分子の構造上の主要な３要素、すなわちフェ
ノールから誘導される部分、１，３−プロピレン鎖、お
よびイソ酪酸から誘導される部分を付加する反応段階の
順序に従って、２群にこれを分類することができる。こ
の異なる２種類の合成経路を添付の反応図式に示す。

【０００４】この図式の経路Ａによれば、初めに式（Ｉ
Ｉ）の２，５−ジメチルフェノールと炭素原子数３のア
ルキレン鎖とのカップリングを行ない、次いで、得られ
た一般式（ＩＩＩ）でＸが離脱基、例えばハロゲン原子
またはスルホニルオキシ基である場合の置換エステルを
、イソ酪酸、または一般式（ＩＶ）でＷがカルボキシル
基、あるいは以下で説明のカルボキシル基に転化し得る
ある種の基である場合のその誘導体と反応させる。次い
で、上記により得られた、一般式（Ｖ）でＷが上記のと
おりである場合の化合物を、Ｗの性状に応じて選択され
る公知の方法を用いて式（Ｉ）の所望の化合物へと転化
させるのである。

【０００５】一方、前記図式の経路Ｂによれば、初めに
アルキレン鎖を、イソ酪酸、あるいは一般式（ＩＶ）で
示されるその誘導体または類似物質に付加し、次いで、
得られた一般式（ＶＩ）でＸおよびＷが上記のとおりの
場合の中間体を、式（ＩＩ）の２，５−ジメチルフェノ
ールと反応させ、これによって得られた、一般式（Ｖ）
でＷが上記のとおりの場合の化合物を式（Ｉ）の所望の
化合物へと転化させる。＄以下、式（Ｉ）のゲンヒブロ
ジルの公知の合成方法を、前述の分類に沿って要約して
説明する。

【０００６】経路Ａ 所望の化合物を最初に開示した、ドイツ国特許第１，９
２５，４２３号明細書（あるいはその対応する米国特許
第３，６７４，８３６号明細書）の教示によれば、その
製造は、非プロトン性溶媒中で２，５−ジメチルフェノ
ールをハロゲン化ナトリウムと反応させる段階と、得ら
れたナトウリム塩を１，３−ジハロアルカンと反応させ
る段階と、上記で得られた一般式（ＩＩＩ）でＸがハロ
ゲン原子の場合のハロアルキルアリールエーテルを、イ
ソ酪酸またはそのエステルから得た、一般式（ＩＶ）で
Ｗがカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基の場
合の化合物から形成されるα−カルボアニオンと、テト
ラヒドロフラン中で反応させる段階とからなる。α−カ
ルボアニオンはリチウムジイソプロピルアミドを用いて
調製されるが、イソ酪酸の場合は、同じ塩基を用いて、
あるいは水素化ナトリウムまたは酸化マグネシウムを用
いてカルボン酸塩が形成される。上記の反応の収率は、
明細書には記載されていないが、米国特許第４，６６５
，２２６号明細書に詳述の類例に基づく推算によれば、
米国特許第３，６７４，８３６号明細書記載の方法では
、所望の一般式（Ｉ）の化合物は、開始物質である式（
ＩＩ）のフェノールを基準として、わずか約３９〜４６
％の総収率で得られるに過ぎない。

【０００７】本発明者らの研究によれば、上記の方法の
短所は、この低収率に加えて、反応の第２段階での転化
の歩留りが低く（約４０％）、回収される未反応の一般
式（ＩＩＩ）の中間体が、再循環の前に生成されなけれ
ばならないことである。

【０００８】スペイン国特許第５３４，４７３号明細書
に記載の別の方法によれば、一般式（ＩＩＩ）でＸがメ
シル基である場合の中間体が用いられ、イソ酪酸と反応
させる最終段階は、水素化ナトリウムの存在下で５０℃
の温度で、ジメチルスルホキシド中で実行される。この
段階の収率は７６％であるが、メシルオキシ化合物生成
のそれは記載されていない。ジメチルスルホキシド−水
素化ナトリウム系は５０〜６０℃の温度では爆発性とな
り得る［ホーベン−ワイル：有機化学の方法（Ｄｉｅ　
Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ）、第５巻第２ａ号、３６０ページ］ことか
ら、この方法は工業的規模の製造には推奨できない。

【０００９】α位に２個のメチル基を有する化合物であ
るイソ酪酸またはその誘導体に代えて、α位にメチル基
を１個しか持たない類似の誘導体（例えばメチルマロン
酸ジエステル）を一般式（ＩＩＩ）のハロアルキルエー
テルでアルキル化する場合は、より取り扱いが容易な塩
基、例えばナトリウムエトキシドをエタノール中でこれ
と反応させることが可能である（スペイン国特許第５４
９，４６９号明細書）。この方法では、式（Ｉ）の化合
物のα炭素原子にメチル基を１個しか持たない類似の誘
導体が生成される。しかし、この場合でもなお、反応の
最終段階にリチウムジイソプロピルアミドを用いて、メ
チル基を付加しなければならない。この方法で形成され
る最終生成物の収率は、一般式（ＩＩＩ）のハロアルキ
ルエーテルを基準にして７０％となるが、前記ハロアル
キルエーテル製造に役立つ公知の方法［例えば米国特許
第３，６７４，８３６号明細書；オーグスタイン（Ｊ．
　Ａｕｇｓｔｅｉｎ）ら：ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．）、
第８巻（１９６５年）３５６ページ］によれば、これら
をわずかに約３０％の収率で生成できるに過ぎない。し
たがって、この合成法の総収率は低く、開始物質である
式（ＩＩ）のフェノールを基準にして２１％を超えるこ
とはない。

【００１０】経路Ａの更に別の変化形によれば、一般式
（ＩＩＩ）でＸが臭素の場合のハロアルキルエーテルか
らグリニャール試薬を調製し、次いでこれをアセトンと
反応させる。上記で得られた、一般式（Ｖ）でＷがヒド
ロキシル基の場合のカルビノールを塩化チオニルと反応
させて、Ｗとして塩素を含む類似物質誘導体を生成する
。次いで、別のグリニャール試薬を形成し、更にそれを
二酸化炭素と反応させると、所望の一般式（Ｉ）の化合
物が得られる（スペイン国特許第５４９，４７０号明細
書）。一般式（ＩＩＩ）のハロアルキルエーテルを基準
に算出された、この方法の総収率は６５％であるが、前
段で述べたハロアルキルエーテル形成の収率が低いこと
から、開始物質の２，５−ジメチルフェノールを基準に
算出された、式（Ｉ）の化合物の総収率はわずか２０％
に過ぎない。

【００１１】更に別の類似の合成法の変化形によれば、
イソ酪酸またはその適切な誘導体に代えて、一般式（Ｉ
Ｖ）でＷがホルミル基、あるいは対応するシフ塩基（こ
の場合、Ｗは−ＣＨ＝Ｎ−アルキルなる式で示される基
を意味する）である場合のアルデヒド、あるいは一般式
（ＩＶ）でＷがシアノ基の場合のニトリルを、一般式（
ＩＩＩ）のハロアルキルエーテルでアルキル化する。次
いで、上記で得られた一般式（Ｖ）の中間体を、それ自
体は公知の方法を用いて式（Ｉ）の化合物へと転化する
のである（米国特許第３，７５９，９８６号明細書、お
よび同第３，８４７，９９４号明細書）。 これらの反応の収率も記載されていないが、開始物質と
最終生成物自体の双方を調製するのに必要な反応段階の
数を考慮すれば、この方法は経済性に劣るものと想定で
きる。

【００１２】ゲンヒブロジルの製造のための別の方法に
よれば、一般式（Ｖ）でＷがホルミル基である場合のア
ルデヒドが、これは例えば前段に記載の要領で製造され
得るが、貴金属触媒の存在下で、空気中の酸素を用いて
所望のカルボン酸へと酸化される。酸化の収率は約７０
％であるが、一般式（Ｖ）のアルデヒド製造のそれは不
明である（米国特許第４，１２６，６３７号明細書）。

【００１３】工業的規模で実現するには、添付反応図式
に示した経路Ａに属する合成法の変化形のすべてに、重
大な短所が、すなわち中間体として用いられる一般式（
ＩＩＩ）（この場合、Ｘは臭素である）のハロアルキル
エーテルは、約３０〜４０％という低収率でのみそれを
調製できるに過ぎず、一方、比較的高価な開始物質であ
る２，５−ジメチルフェノールを基準とする式（Ｉ）の
化合物の総収率は極めて低く、結果的にこのような方法
は経済的ではない。

【００１４】経路Ｂ 公知の製造方法の開始物質は、遊離のイソ酪酸ではなく
て、適当なその誘導体であり、まずこれに炭素原子数３
のアルキレン鎖を付加し、次いでフェノールとのカップ
リングを行なう。したがって、スペイン国特許第５１７
，６６５号明細書に記載の方法によれば、一般式（ＩＶ
）のＷがベンゾイル基の場合のアリールオキシアルキル
ケトンを、アニソールの存在下でカリウムｔ−ブチラー
トを用いて開裂して、所望の式（Ｉ）の酸を得る。この
合成法の収率は、明細書には記載されていない。

【００１５】収率を考慮すると、米国特許第４，６６５
，２２６号明細書が最も有利な方法を示しているものと
思われる。この方法によれば、イソ酪酸の低級アルキル
エステル、好ましくはそのイソブチルエステル［一般式
（ＩＶ）のＷがイソブトキシカルボニル基の場合の化合
物］を、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で、テ
トラヒドロフラン中で１−ブロモ−３−クロロプロパン
を用いてアルキル化し、９４％の収率をみている。次い
で、上記で得られた、一般式（ＶＩ）のＸが塩素であっ
て、Ｗがイソブトキシカルボニル基である場合のハロゲ
ン化エステルを、触媒としてのヨウ化ナトリウムの存在
下で、トルエンとジメチルスルホキシドとの混合液中で
、式（ＩＩ）の２，５−ジメチルフェノールの無水ナト
リウム塩と反応させ、得られたゲンヒブロジルのエステ
ル［一般式（Ｖ）のＷが上記のとおりの場合の化合物］
に、これを単離することなく、それが形成された反応混
液中で直ちに、過剰量の塩基を用いて加水分解を施す。 次いで、溶媒を留出させ、ヘキサンを用いたそれのアル
カリ水溶液からの抽出によって、粗製のゲンヒブロジル
塩を精製し、続く酸性化の後に、最終生成物を単離する
。

【００１６】明細書によれば、最後の２段階、すなわち
２，５−ジメチルフェノールとのカップリング、および
加水分解における総収率は９２％に達する。したがって
、所望の式（Ｉ）の化合物は、開始物質のイソ酪酸イソ
ブチルを基準として８６％という高収率で得られる。

【００１７】本発明者らが調べたところ、イソ酪酸塩の
アルキル化とフェノールによるカップリングとの双方、
更には加水分解を、前記明細書に記載されたとほぼ等し
い高収率で実施することは、現実に実行可能であ。した
がって、この方法は、公知の方法中でもっとも好都合で
あると思われるが、本発明者らの実験によれば、やはり
重大な短所が存在する。最大の短所は、この方法は、米
国薬局方の指定する必要条件を満たさないことであり、
前記明細書に記載の再結晶法によってさえ、式（Ｉ）の
化合物をそのような高純度で得ることができない。本発
明者らが調べたところ、所望の化合物が米国薬局方の要
求する品質で得られるような活性物質の最終的精製につ
いては、問題の明細書には何ら解決策が与えられていな
いが、約１５〜１８％の損失によって、この精製は実行
可能である。上記の方法には更に、開始物質に用いるイ
ソ酪酸の低級アルキルエステルの精製および乾燥が非常
に複雑であるという短所がある。すなわち、イソ酪酸の
低級アルキルエステルの多く、例えばそのイソブチルエ
ステルは、数種類の溶媒と共沸混合物を形成することか
ら、単なる蒸留によってはこれらの溶媒から分離できな
い［バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）：有機化
学ハンドブック（Ｈａｎｄｂｕｃｈ　ｄｅｒ　ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、第２巻第３追補、６
４３〜６４７ページ］。このエステルを、何らかの公知
の方法、例えばイソ酪酸のエステル化、イソブタノール
の酸化、あるいはイソブチルアルデヒドに対するティチ
ェンコ反応［バイルシュタイン：第２巻第２９１号追補
、Ｉ　１２８、同ＩＩ　２６０、同ＩＩＩ　６４７、同
ＩＶ　８４７］を用いて調製しようとするならば、これ
を留出してから使用に供さなければならず、しかもそれ
を、上記の理由でカラムを通じて行なう必要があるので
、この方法は多量の損失と出費とを招く。炭素原子のア
ルキル化のための次の反応段階で用いられる塩基（リチ
ウムジイソプロピルアミド）が水によって分解されるこ
とから、上記のエステルは、実用上は無水物でなければ
ならない。本発明者らが調べたところ、このエステルは
、共沸蒸留、あるいは塩化カルシウムによる乾燥によっ
ては適切に乾燥できず、五酸化リンによる蒸留によって
のみこれが可能であって、後者の方法は工業的規模にお
いては煩瑣に過ぎて、やはり多大な損失を招来する。上
記の合成法を用いて製造される精製ゲンヒブロジルの（
開始物質であるイソ酪酸を基準として計算した）総収率
が本発明者らの実験でわずか５％前後に過ぎないのはそ
のためである。

【００１８】したがって、上記の事項を勘案すると、ゲ
ンヒブロジルを生成するいかなる方法であれ、その真の
評価は、合成法全体の生産性および経済的観点の比較に
よってのみ、これを行なうことができるのである。それ
故、例えば米国特許第４，６６５，２２６号明細書の場
合、エステル化、アルキル化、およびフェノールとのカ
ップリング反応の３段階の後二者のみならず、すべての
反応段階を検討しなければならない。

【００１９】ヨーロッパ特許公開公報第２１９，１７７
号明細書に開示の、式（ＶＩＩ）

【化１５】 で示されるラクトンの調製方法は、経路Ｂの特別の場合
として、考えることができる。この方法によれば、初め
にイソ酪酸のアリルエステル［一般式（ＩＶ）のＷがア
リルオキシカルボニル基である場合の化合物］を、水素
化ナトリウムの存在下でトルエン中で、２，２−ジメチ
ル−４−ペンテン酸へと転位させ、次いで、臭化水素に
よる付加反応を行なわせて、５−ブロモ−２，２−ジメ
チルペンタン酸［一般式（ＶＩ）のＸが臭素原子、Ｗが
カルボキシル基の場合の化合物］を生成させる。これを
塩基水溶液で処理すると、式（ＶＩＩ）のラクトンが高
収率で得られる。明細書中では、この化合物を式（Ｉ）
のゲンヒブロジルの調製にも用い得ると記載されている
が、当の明細書、あるいは他のいかなる文献にも、それ
を実行する方法の教示は見当たらない。

【００２０】上記の事実から、現在まで公知の方法では
、式（Ｉ）の所望の化合物が低収率、かつ医薬品として
の直接的用途には適さない量で得られるに過ぎないこと
は明らかである。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、公知
の方法の短所を克服して、簡単な方法で調製かつ精製が
可能な中間体を経由する、式（Ｉ）の化合物の、高収率
、かつ医薬品としての直接的用途に適した量での好都合
な調製を可能とする方法を提供することである。

【００２２】

【課題を解決するための手段】イソ酪酸を適切な担体と
結合させ、以下に特定の所要の物質的変換を実施し、最
終的には所望の化合物を前記担体から切り放すことによ
って、式（Ｉ）のゲンヒブロジルを技術的に容易な方法
を用いて経済的に調製できることが見出された。

【００２３】担体としては、若干数（２、３、または４
）のイソ酪酸分子を結合させ得る分子を選択するのが好
ましい。それ故、エステル化によってイソ酪酸を結合さ
せ得る、例えば多価アルコールを担体として用いること
ができる。これによって得られた多価エステルのイソブ
チリル（２−メチルプロパノイル）基のα炭素原子には
、それ自体は公知の方法を用いて、γ−ハロプロピル基
を結合させることが可能であり、慣用の技法を用いて、
ハロゲン原子を２，５−ジメチルフェノキシ基で置換す
ることができ、最終的には、上記で得られたゲンヒブロ
ジル分子を加水分解して、担体を切り放すことが可能で
ある。担体としては、一般式（ＶＩＩＩ）

【化１６】 ［式中、Ｚは、選択的に１〜２個のヒドロキシル基で置
換された直鎖の、あるいは側鎖を有する、炭素原子数１
〜８のアルキレン基を意味するが、このときアルキレン
基においては、選択的に１〜２個のメチレン基にヘテロ
原子、好ましくは酸素または窒素原子が、あるいは２価
の複素環化合物の基１個、例えばピペラジン−　１，４
−ジイル基のいずれかが代置されていることができ、か
つ前記窒素原子は、選択的にヒドロキシル基１個で置換
されたフェニルまたは炭素原子数１〜４のアルキル基で
選択的に置換されていることもできる］で示される多価
アルコールを用いるのが可能なことが判明している。

【００２４】一般式（ＶＩＩＩ）のアルコールの好適な
代表例としては、例えばエチレングリコール、１，２−
プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４
−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、２−メ
チル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−
１，３−プロパンジオール、２−メチル−２−（ｎ−プ
ロピル）−１，３−プロパンジオール、２−ヒドロキシ
−１，３−プロパンジオール（グリセリン）、２−ヒド
ロキシメチル−２−メチル−１，３−プロパンジオール
、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパ
ンジオール（ペンタエリトリトール）、ジエチレングリ
コール、トリエチレングリコール、Ｎ−フェニル−ジエ
タノールアミン、Ｎ−メチル−ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、１，４−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン、その他がある。

【００２５】一般式（ＶＩＩＩ）の多価アルコールの、
担体の目的に特に好適な代表例は、１，３−プロパンジ
オール、１，６−ヘキサンジオール、Ｎ−フェニル−ジ
エタノールアミン、およびジエチレングリコールである
。

【００２６】一般式（ＶＩＩＩ）の多価アルコールをイ
ソ酪酸を用いてエステル化すると、これに応じて一般式
（ＩＸ）

【化１７】 ［式中、Ｚは、一般式（ＶＩＩＩ）について記載のとお
りであるが、それにヒドロキシル基が含まれる場合は、
一般式（ＩＸ）の化合物のＺの対応する部位には２−メ
チルプロパノイル基が含まれるものとする］で示される
多価エステルが得られる。したがって、一般式（ＩＸ）
の多価エステルには、一般式（ＶＩＩＩ）の多価アルコ
ールのヒドロキシル基の数に応じて、少なくとも２個、
選択的にはそれ以上の（３または４）のエステルの基、
すなわち２−メチルプロパノイルオキシ基が含まれるこ
とになる。

【００２７】一般式（ＩＸ）の多価エステルは、部分的
には公知の化合物であり、あるいは、それ自体は公知の
方法、例えば、慣用の方法を用いての、イソ酪酸による
一般式（ＶＩＩＩ）の多価アルコールのエステル化など
を用いて調製することが可能である。

【００２８】ゲンヒブロジルの調製に従来用いられてき
た単純な脂肪族エステルと比較した場合の、一般式（Ｉ
Ｘ）の多価エステルの大きな長所は、これが水や慣用の
有機溶媒と共沸混合物を形成することがなく、溶液から
溶媒を容易に留出させることができ、簡単な蒸留によっ
てエステルを精製することが可能な点にある。それ故、
一般式（ＩＸ）のエステルは、無水物の形で、高収率か
つ所要の純度で得ることができる。多価エステルの更な
る利点は、未精製の製品であってさえ、本発明の製法に
用いるには充分純度が高いことである。したがって、本
発明の方法は、工業的規模においてもまた容易に実施で
きるのである。

【００２９】更に、意外にも、一般式（ＩＸ）の多価エ
ステルのアシル基のα炭素原子は、ゲンヒブロジルの調
製に従来用いられてきたイソ酪酸の単純な脂肪族エステ
ルよりも、概して容易に、かつ著しく短時間にこれをア
ルキル化できることが発見された。１，３−ジハロプロ
パンを用いて前記アルキル化を行なうと、一般式（Ｘ）

【化１８】 ［式中、Ｘは、ハロゲン、例えば塩素、臭素、またはヨ
ウ素の原子を意味し、Ｚは一般式（ＶＩＩＩ）について
記載のとおりであるが、それにヒドロキシル基が含まれ
る場合は、一般式（Ｘ）の化合物のＺの対応する部位に
は２，２−ジメチル−５−ハロペンタノイルオキシ基が
含まれるものとする］で示される新規のハロゲン化多価
エステルが得られる。

【００３０】一般式（Ｘ）の化合物は、開始物質である
一般式（ＩＸ）のエステルの２−メチルプロパノイルオ
キシ基の数に応じて、少なくとも２個、選択的には３ま
たは４個の２，２−ジメチル−５−ハロペンタノイルオ
キシ基を含むことができ、それ自体は公知の方法を用い
てその単離かつ精製が可能であるが、好適とあらば、何
ら精製することなく粗製の形でこれを次の反応段階に用
いることもできる。

【００３１】更にまた驚異的なことに、一般式（Ｘ）の
多価エステルの端末ハロゲン原子は、親核試薬、例えば
フェノール類を用いることによって、上記一般式（ＶＩ
）の単純エステルのそれよりも容易に、かつ著しく短時
間でこれを置換できることも判明した。したがって、一
般式（Ｘ）の化合物を２，５−ジメチルフェノールまた
はその塩と反応させると、一般式（ＸＩ）

【化１９】 ［式中、Ｚは一般式（ＶＩＩＩ）について記載のとおり
であるが、それにヒドロキシル基が含まれる場合は、一
般式（ＸＩ）の化合物のＺの対応する部位には２，２−
ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタ
ノイルオキシ基が含まれるものとする］で示される多価
エステルが得られる。上記で得られた一般式（ＸＩ）の
化合物は、所望の場合は、それ自体は公知の方法を用い
てこれを単離することもできるが、それを形成したとき
の反応混液中で直接、所望の一般式（Ｉ）の化合物へと
加水分解するのが好適である。 加水分解には、それ自体は公知の方法が用いられ、意外
にも一般式（Ｖ）の公知のエステルの場合よりも短時間
で進行する。

【００３２】加えて、もっとも驚異的なことに、一般式
（Ｘ）の多価エステルの端末ハロゲン原子との２，２−
ジメチルフェノキシ基の置換は、強塩基の存在下で極性
非プロトン性溶媒中で、この化合物を低級アルカン酸、
すなわち一般式（ＸＶ）

【化２０】 ［式中、Ｒは炭素原子数１〜５のアルキル基を意味する
］で示される化合物と反応させて、上記一般式（ＸＩ）
の化合物を得る場合には、非常に穏やかな反応条件下で
、かつ非常に短い反応時間内に、はるかに容易にこれを
進めるのが可能であることが見出された。

【００３３】この形式の反応、すなわちハロゲン化アリ
ールとのアリールエステルの反応の実施例は、文献中に
は散見されるに過ぎない［マクドナルド（Ｓ．Ｆ．　Ｍ
ｃＤｏｎａｌｄ）：ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサエティー（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．）、１９４
８年巻３７６ページ；バナージー（Ｓ．Ｋ．　Ｂａｎｅ
ｒｊｅｅ）：ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエ
ティー・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．　Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．）、１９
８２年巻８１５ページ；ヤマシタ（Ａ．　Ｙａｍａｓｈ
ｉｔａ）およびトイ（Ａ．　Ｔｏｙ）：シンセティック
・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈ．　Ｃｏｍｍｕｎ
．）、第１９巻（１９８９年）７５５ページ］。ところ
が、上記の公知の実施例では、反応混液の還流温度で、
あるいは大気温度では長時間（２４〜４８時間）攪拌す
ることによって、形成されると指摘されている。これと
は対照的に、本発明の製法においては、一般式（Ｘ）の
ハロゲン化多価エステルとの一般式（ＸＶ）のアリール
エステルの反応は、外部から加熱することなく、１０分
間以内に完了する。この方法の長所は、全く同じ反応条
件下で、２，５−ジメチルフェノールのアルカリ塩から
は、式（Ｉ）の最終生成物が２０％も低い収率で得られ
ることからも明らかである。

【００３４】上記により、本発明の第一の見地によれば
、一般式（Ｘ）［式中、Ｘはハロゲン、例えば塩素、臭
素、あるいはヨウ素の原子を意味し、Ｚは、選択的に１
〜２個の２，２−ジメチル−５−ハロペンタノイルオキ
シ基で置換された直鎖の、あるいは側鎖を有する、炭素
原子数１〜８のアルキレン基を表すが、このときハロと
は塩素あるいは臭素であり、かつアルキレン基において
は、選択的に１〜２個のメチレン基にヘテロ原子、好ま
しくは酸素または窒素原子が、あるいは２価の複素環化
合物の基１個、例えばピペラジン−１，４−ジイル基の
いずれかが代置されていることができ、かつ前記窒素原
子は、選択的に２，２−ジメチル−５−ハロペンタノイ
ルオキシ基１個で置換されたフェニルまたは炭素原子数
１〜４のアルキル基で選択的に置換されていることもで
きる］で示されるエステルを、式（ＩＩ）で示される２
，５−ジメチルフェノールのアルカリ塩と、選択的には
触媒としてのアルカリヨウ化物の存在下で反応させる段
階と、上記で得られた一般式（ＸＩ）［式中、Ｚは、選
択的に１〜２個の２，２−ジメチル−５−（２，５−ジ
メチルフェノキシ）ペンタノイルオキシ基で置換された
直鎖の、または側鎖を有する、炭素原子数１〜８のアル
キレン基を表すが、このときアルキレン基においては、
選択的に１〜２個のメチレン基にヘテロ原子、好ましく
は酸素または窒素原子が、あるいは２価の複素環化合物
の基１個、例えばピペラジン−１，４−ジイル基のいず
れかが代置されていることができ、かつ前記窒素原子は
、選択的に２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチル
フェノキシ）ペンタノイルオキシ基で置換されたフェニ
ルまたは炭素原子数１〜４のアルキル基で選択的に置換
されていることもできる］で示されるアリールオキシ置
換エステルを、選択的には単離することなく、それが形
成された反応混液中で直接加水分解する段階とからなる
ことを特徴とする式（Ｉ）で示される２，２−ジメチル
−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン酸の製
造方法が提供される。

【００３５】本発明の第二の見地によれば、一般式（Ｘ
）［式中、Ｘはハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素の
原子を意味し、Ｚは、選択的に１〜２個の２，２−ジメ
チル−５−ハロペンタノイルオキシ基で置換された直鎖
の、あるいは側鎖を有する、炭素原子数１〜８のアルキ
レン基を表すが、このときハロとは塩素あるいは臭素で
あり、かつアルキレン基においては、選択的に１〜２個
のメチレン基にヘテロ原子、好ましくは酸素または窒素
原子が代置されていることができ、かつ前記窒素原子は
、選択的に２，２−ジメチル−５−ハロペンタノイルオ
キシ基１個で置換されたフェニルまたは炭素原子数１〜
４のアルキル基で選択的に置換されていることもできる
］で示される多価エステルを、一般式（ＸＶ）［式中、
Ｒは炭素原子数１〜５のアルキル基を意味する］で示さ
れる２，５−ジメチルフェニルエステルと、強塩基の存
在下で、かつ選択的には触媒としてのアルカリヨウ化物
の存在下で、極性非プロトン性溶媒中で、反応させる段
階と、上記で得られた一般式（ＸＩ）［式中、Ｚは、選
択的に１〜２個の２，２−ジメチル−５−（２，５−ジ
メチルフェノキシ）ペンタノイルオキシ基で置換された
直鎖の、または側鎖を有する、炭素原子数１〜８のアル
キレン基を表すが、このときアルキレン基においては、
選択的に１〜２個のメチレン基にヘテロ原子、好ましく
は酸素または窒素原子が代置されていることができ、か
つ前記窒素原子は、選択的に２，２−ジメチル−５−（
２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタノイルオキシ基１
個で置換されたフェニルまたは炭素原子数１〜４のアル
キル基で選択的に置換されていることもできる］で示さ
れるアリールオキシ置換多価エステルを、選択的には単
離することなく、それが形成された反応混液中で直接加
水分解する段階とからなることを特徴とする式（Ｉ）の
２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸の製造方法が提供される。

【００３６】本発明の好適実施例によれば、一般式（Ｘ
）の新規多価エステルを２，５−ジメチルフェノールの
カリウムまたはナトリウム塩と反応させる。前記の塩の
調製は、別個の操作によってこれを行なうことも、同一
容器中で行なうことも可能である。別個の操作による場
合は、例えば、適当な溶媒（例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、その他）に溶かした２，５−ジメチ
ルフェノールの溶液に、適当なカリウムまたはナトリウ
ム化合物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等々
）を添加するなどしてこれを進めることができる。次い
で、反応混液を攪拌して完全に溶解させ、溶媒を留出さ
せる。 得られた塩は、これを次の反応段階に直接用いることが
可能である。

【００３７】塩の調製を同一容器中で行なう場合は、上
記のナトリウムまたはカリウム化合物を用いても、塩を
形成することが可能である。溶媒としては、例えば極性
溶媒（例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
トアミド）、あるいはアルコール（例えばエタノール、
ｎ−プロパノール、またはｎ−ブタノール）を用い得る
。水酸化ナトリウムを用いて塩を形成する場合は、選択
的には、中和の際に生成される水を、適当な方法を用い
て反応混液から除去することもできるが、水を除去する
ことなく次の反応段階を実施することも可能である。所
望の場合、例えば共沸蒸留によって、水を除去すること
ができる。この場合、前記の蒸留に有用な溶媒、例えば
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、その他に溶かし
て、塩の生成を実施することが可能である。

【００３８】上記で得られたフェノールの塩を更に反応
させるには、少なくともその一部を溶解させるのが望ま
しいものと思われる。そのためには、上記の溶媒に、強
い極性を有する補助溶媒（例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、ｎ−メチルピロリドン、そ
の他）を、他の溶媒に対して約５〜３０体積％の量だけ
加えることができる。式（ＩＩ）のフェノールの塩は、
好ましくは触媒としてのアルカリヨウ化物（例えばヨウ
化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）の存在下で、温度
を約７０〜１３０℃として、これを一般式（Ｘ）の中間
体と反応させることができる。上記により、１〜３時間
以内に反応が終結する。得られたアリールオキシ置換多
価エステルの単離には、それ自体は公知の方法、例えば
溶媒による抽出、脱色またはクロマトグラフィーなどを
用いることができ、次いで、前記エステルを別個の操作
で加水分解するのであるが、同一容器中で加水分解を実
施し、得られた式（Ｉ）の最終生成物のみ単離する方が
好ましい。加水分解は、酸性あるいは塩基性のいずれの
反応媒体中でも実施できるが、アルカリ水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウムを用いるのが好適である。最終生成
物の単離および精製には、慣用の方法（例えば溶媒によ
る抽出に続く脱色および析出）を用いることができる。

【００３９】米国特許第４，６６５，２２６号明細書に
開示の最終生成物の単離方法は、強アルカリ性水溶液の
酸性化に続く濾過であって、本発明者らによるその変化
形よりも多量の不純物を含む生成物を産することが判明
している。前記変化形では、適当な有機溶媒の存在下で
酸性化を実施し、それ故、生成物を有機相に移動させて
から、脱色による最初の精製を行なうのである。脱色に
は、例えば活性炭、シリカゲル、酸化アルミニウム、そ
の他を用いることができる。脱色した溶液を濃縮すると
粗製生成物が得られので、簡単な再結晶法を用いてこれ
を精製し、米国薬局方の要求する純度の最終生成物を得
ることが可能である。再結晶法の実施には、各種の溶媒
、例えばアセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４
−ヘプタノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ｎ−ヘキ
サン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２
−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、その
他を用いることができる。水混和性の溶媒であれば、水
とのその混合液を用いることも可能である。

【００４０】本発明の別の好適実施例によれば、一般式
（Ｘ）の多価エステルを、強塩基の存在下で、かつ触媒
としてのアルカリヨウ化物の存在下で、極性非プロトン
性溶媒中で一般式（ＸＶ）の２，５−ジメチルフェニル
エステルと反応させている。適当な溶媒としては、例え
ばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、スルホラン、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、Ｎ−メチルピロリドン、その他があるが、ジ
メチルスルホキシドが好適な溶媒である。溶媒は必ずし
も無水物である必要はなく、１体積％に満たない含水量
は、反応に何らの悪影響も及ぼすことがない。適当な塩
基としては、アルカリ金属の水酸化物およびアルコキシ
ド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド、その他がある。カリウムｔ−ブトキシドを
用いるのが好適である。

【００４１】本発明の方法では、塩基には２種類の機能
がある。第１に、塩基は、一般式（Ｘ）の化合物との一
般式（ＸＶ）の化合物の反応を促進する。このためには
、一般式（ＸＶ）の化合物を基準に計算して、１〜４モ
ル当量、好ましくは２〜３モル当量の塩基が用いられる
。エーテル形成の終了後、一般式（ＸＶ）の化合物を基
準に計算して、２〜５モル当量の水とともに別の部分の
塩基を（上記とほぼ同じ量だけ）反応混液に加えて、加
水分解を開始させる。

【００４２】一般式（Ｘ）の化合物のＸがヨウ素原子以
外のものを意味する場合、一般式（Ｘ）の化合物を基準
に計算して０．２〜２．０モル当量のヨウ化ナトリウム
またはヨウ化カリウムの存在下で、反応を進めるのが好
適である。

【００４３】反応を実施するには、室温にて反応物を攪
拌し（この段階では、わずかに発熱性の反応が生起する
）、次いで、外部から加熱することなく反応混液を攪拌
して、エーテルの形成、次いで薄相クロマトグラフィー
を終了させる。これには５〜１０分を要する（ちなみに
、従来の方法では、適当なハロゲン化物との２，５−ジ
メチルフェノールのアルカリ塩の反応は、１１０〜１５
０℃にて６〜１３時間を要する）。所望の場合、得られ
た一般式（ＸＩ）のアリールオキシ置換エステルは、前
述のとおり、別個の操作によって単離、かつ式（Ｉ）の
最終生成物へと加水分解が可能であるが、本発明におけ
る加水分解は、同一容器中で、追加量の塩基および水を
加え、室温にて反応混液を攪拌してこれを進めるのが好
適である。意外なことに、上記の条件下では、加水分解
は約１時間以内に終了するが、これは、従来の方法では
類似の中間体の加水分解には、１１０〜１５０℃にて４
〜６時間を要したのと対照的である。

【００４４】式（Ｉ）の最終生成物の単離および精製に
は、前述のとおり慣用の方法を用いることが可能である
。

【００４５】上記で考察の手順によれば、ゲンヒブロジ
ルが、米国薬局方の要求を満たす高純度で、かつ公知の
もっとも好都合な方法（米国特許第４，６６５，２２６
号明細書）のそれに匹敵する収率で得られる。

【００４６】開始物質である一般式（ＸＶ）のアリール
エステルは、公知であり、あるいは、公知の方法［例え
ば、シャタウェイ（Ｆ．Ｄ．　Ｃｈａｔｔａｗａｙ）：
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー、１９
３１年巻２，４９５ページ；バウムガルテン（Ｅ．　Ｂ
ａｕｍｇａｒｔｅｎ）：ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　
Ｓｏｃ．）、第６６巻（１９４４年）３０３ページ］を
用いて、２，５−ジメチルフェノールを開始物質として
非常に高い収率でこれを調製することが可能である。

【００４７】本発明の第３の見地によれば、一般式（Ｘ
）［式中、ＸおよびＺは前記のとおりとする］で示され
る新規中間体が提供される。

【００４８】一般式（Ｘ）の新規化合物の好適な代表例
としては、下記の誘導体がある。１，３−ビス（２，２
−ジメチル−５−クロロペンタノイルオキシ）プロパン
、１，３−ビス（２，２−ジメチル−５−ヨードペンタ
ノイルオキシ）プロパン、１，６−ビス（２，２−ジメ
チル−５−クロロペンタノイルオキシ）プロパン、およ
びビス［２−（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）−エチル］エーテル。

【００４９】本発明の第４の見地によれば、一般式（Ｘ
）の新規多価エステルの製造方法であって、（ａ）　　
一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは選択的に１〜２個のヒ
ドロキシル基で置換された直鎖の、あるいは側鎖を有す
る、炭素原子数１〜８のアルキレン基を表すが、このと
きアルキレン基においては、選択的に１〜２個のメチレ
ン基にヘテロ原子、好ましくは酸素または窒素原子が、
あるいは２価の複素環化合物の基１個、例えばピペラジ
ン−１，４−ジイル基のいずれかが代置されていること
ができ、かつ前記窒素原子は、選択的にヒドロキシル基
１個で置換されたフェニルまたは炭素原子数１〜４のア
ルキル基で選択的に置換されていることもできる］で示
される多価アルコール、あるいは活性化されたその誘導
体をイソ酪酸と反応させる段階と、上記で得られた一般
式（ＩＸ）［式中、Ｚは、一般式（ＶＩＩＩ）について
記載の通りとするが、これにヒドロキシル基が含まれる
場合は、一般式（ＩＸ）の化合物中での対応する部位に
は２−メチルプロパノイルオキシ基が含まれるものとす
る］で示されるエステルを１，３−ジハロプロパンと、
有機強塩基の存在下で、非プロトン性有機溶媒中で反応
させる段階と、あるいは（ｂ）　　式（ＸＩＩ）

【化２１】 で示される２，２−ジメチル−４−ペンテン酸を一般式
（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは上記（ａ）におけると同じ］
の多価アルコール、あるいは活性化されたその誘導体と
反応させる段階と、上記で得られた一般式（ＸＩＩＩ）

【化２２】 ［式中、Ｚは、上記（ａ）で一般式（ＶＩＩＩ）につい
て記載の通りとするが、これにヒドロキシル基が含まれ
る場合は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物中での対応する
部位には２，２−ジメチル−４−ペンテノイルオキシ基
が含まれるものとする］で示されるエステルの二重結合
にハロゲン化水素を、選択的にはラジカル反応を促進す
るのに適した触媒の存在下で、非極性溶媒中で付加する
段階と、あるいは（ｃ）　　一般式（ＸＩＶ）

【化２３】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で示されるカル
ボン酸を一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは上記（ａ）に
おけると同じ］の多価アルコールと、あるいは活性化さ
れたその誘導体と反応させる段階、あるいは （ｄ）　　一般式（ＩＸ）［式中、Ｚは、上記（ａ）で
一般式（ＶＩＩＩ）について記載の通りとするが、これ
にヒドロキシル基が含まれる場合は、一般式（ＩＸ）の
化合物中での対応する部位には２−メチルプロパノイル
基が含まれるものとする］の多価エステルを１．３−ジ
ハロプロパンと、有機強塩基の存在下で、非プロトン性
有機溶媒中で反応させる段階、あるいは （ｅ）　　一般式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｚは、上記（ａ
）で一般式（ＶＩＩＩ）について記載の通りとするが、
これにヒドロキシル基が含まれる場合は、一般式（ＸＩ
ＩＩ）の化合物中での対応する部位には２，２−ジメチ
ル−４−ペンテノイルオキシ基が含まれるものとする］
で示されるエステルの二重結合にハロゲン化水素を、ラ
ジカル反応を促進するのに適した触媒の存在下で、有機
溶媒中で付加する段階が含まれることを特徴とする２，
２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペ
ンタン酸の製造中間体の製造方法が提供される。

【００５０】一般式（Ｘ）の化合物の製造方法の（ａ）
によれば、第１段階では、一般式（ＶＩＩＩ）の多価ア
ルコールが、酸性触媒の存在下で、適切な溶媒中でイソ
酪酸を用いてエステル化され、一般式（ＩＸ）の多価エ
ステルが得られる。溶媒としては、いかなる不活性溶媒
を用いることも可能であるが、反応の際に形成される水
が、その援用によって選択的には共沸蒸留で除去され得
るような溶媒を選択するのが好適である。これによって
、この反応の平衡を一般式（ＩＸ）の多価エステルの形
成の方向に移行させることが可能となる。この種の溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、１，
２−ジクロロエタン、その他がある。触媒としては、無
機酸（例えば塩化水素、臭化水素、硫酸）、あるいは有
機酸（例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等々）を用
いることが可能である。 一般式（ＩＸ）の化合物の調製には、縮合剤、例えばカ
ルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）の存在下での、イソ酪酸との一般式（ＶＩ
ＩＩ）のアルコールの反応を用いることもできる。

【００５１】更に、一般式（ＶＩＩＩ）の多価アルコー
ルの活性化された誘導体を一般式（ＩＸ）のエステルの
調製に用いることもできる。一般式（ＶＩＩＩ）の多価
アルコールの好適な活性化された誘導体としては、脂肪
族または芳香族スルホン酸を、あるいはハロゲン化水素
を用いて形成される、イソ酪酸の金属塩と反応させるこ
との可能なそのエステルがある。同様に、イソ酪酸の活
性化された誘導体（例えば無水物、ハロゲン化物、他の
酸とともに形成された混合無水物、および活性化された
エステル）を一般式（ＩＸ）の化合物の調製に用いるこ
ともできる。

【００５２】上記により得られた一般式（ＩＸ）の多価
エステルの単離および精製には、それ自体は公知の方法
、例えば溶媒による抽出、脱色または蒸留などを用いる
ことができる。

【００５３】開始物質である一般式（ＶＩＩＩ）の多価
アルコールは公知であって、市販の製品として入手可能
であり、あるいは公知の方法を用いて調製可能である。

【００５４】（ａ）の方法の第２の反応段階では、有機
強塩基の存在下で、非プロトン性有機溶媒中で、一般式
（ＩＸ）の化合物を１，３−ジハロプロパンと反応させ
る。非プロトン性有機溶媒としては、カルボアニオン反
応に常用のいかなる溶媒［例えばテトラヒドロフランま
たはヘキサメチルリン酸トリアミド、更にはジオキサン
、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス
（２−メトキシエチル）エーテル、その他、あるいはそ
れらの混合物］を用いることもできる。テトラヒドロフ
ラン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはそれら
の混合物を用いるのが好適である。適当な有機塩基とし
ては、アルキル基が低級アルキル基の場合のジアルキル
アミンを用いて形成された、アルカリ金属（例えばリチ
ウム、ナトリウム、あるいはカリウム）の塩がある。特
に好適な有機塩基はリチウムジイソプロピルアミドであ
って、有機リチウム化合物（例えばｎ−ブチルリチウム
）から、あるいはジイソプロピルアミンとの反応によっ
て金属リチウムから、同一容器中で、公知の方法を用い
てこれを調製することができる。金属リチウムをこの反
応に用いる場合、適切なジエン（例えばスチレン、α−
メチルスチレン、ナフタレン等々）が佐剤に用いられる
［ムルツァー（Ｊ．　Ｍｕｌｚｅｒ）ら：テトラヘドロ
ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第４０巻（１９８４年
）２，２１１ページ；レーツ（Ｍ．Ｔ．　Ｒｅｅｔｚ）
およびマイエル（Ｗ．Ｆ．　Ｍａｉｅｒ）：アナーレン
（Ａｎｎａｌｅｎ）、１９８０年巻１，４７１ページ；
チーグラー（Ｋ．　Ｚｉｅｇｌｅｒ）：アナーレン、第
５１１巻（１９３４年）６４ページ］。

【００５５】両反応、すなわち上記の強塩基との一般式
（ＩＸ）の多価エステルの反応（これによって、エステ
ルは、アシル基のα炭素原子が脱プロトン化されて、カ
ルボアニオンとなる）、およびそれに続くアルキル化の
温度は、−２０〜１００℃の範囲で可能であるが、０〜
３０℃とするのが好適である。このような条件下では、
前記の反応は３〜３０時間以内で進行するが、上記の一
般式（ＶＩＩＩ）の好適なアルコールから得られた一般
式（ＩＸ）のエステルを用いると、アルキル化は３時間
以内に完了する。上記で得られた一般式（Ｘ）の化合物
の分離および精製には、それ自体は公知の方法、例えば
溶媒による抽出、脱色、およびクロマトグラフィーを用
いることができるが、粗製の一般式（Ｘ）の化合物を次
の反応段階に用いるのも可能である。

【００５６】（ｂ）の方法の最初の段階では、式（ＸＩ
Ｉ）の２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（例えばヨー
ロッパ特許公開公報第２１９，１１７号明細書に記載の
方法を用いて調製される）が一般式（ＶＩＩＩ）の多価
アルコールを用いてエステル化され、一般式（ＸＩＩＩ
）の多価エステルが得られる。この後者には、開始物質
である一般式（ＶＩＩＩ）のアルコール中のヒドロキシ
ル基の数に応じて、少なくとも２個、選択的に３または
４個の２，２−ジメチル−４−ペンテノイルオキシ基が
含まれている。この反応には、（ａ）の方法について上
記に指定のいかなる方法を用いることも可能である。

【００５７】（ｂ）の方法の第２段階では、一般式（Ｘ
ＩＩ）のエステルの二重結合にハロゲン化水素が付加さ
れる。この反応は、選択的にはラジカル反応を促進する
触媒［例えば過酸化ジベンゾイル、アゾ−ビス（２−メ
チルプロピオノニトリル）等々］の存在下で、約−３０
〜３０℃の温度で、適当な溶媒、例えば炭化水素（例え
ばベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサン、その他）中で実施することが可能である。上記
の条件下では、ハロゲン化水素のハロゲン原子は、端末
炭素原子と選択的に結合し、その結果、一般式（Ｘ）の
中間体が得られるのである。ハロゲン化水素としては、
臭化水素を用いるのが好適である。

【００５８】（ｂ）の方法の開始物質に用いられる式（
ＸＩＩ）の２，２−ジメチル−４−ペンテン酸は、公知
の化合物であり、イソ酪酸を開始物質として、例えばヨ
ーロッパ特許公開公報第２１９，１１７号明細書に記載
の方法を用いて、２段階の反応で優れた収率でこれを調
製することができる。

【００５９】それに対して、上記の２段階の反応、すな
わちエステル化と付加反応の順序を逆転させることもで
きる。その結果、式（ＸＩＩ）の２，２−ジメチル−４
−ペンテン酸の二重結合へのハロゲン化水素の付加反応
を初めに進行させ（例えばヨーロッパ特許公開公報第２
１９，１１７号明細書に記載の方法による）、次いで、
それ自体は公知の方法を用いて上記により得られた一般
式（ＸＩＶ）の２，２−ジメチル−５−ハロペンテン酸
を、一般式（ＶＩＩＩ）の多価アルコールを用い、ある
いは活性化されたその誘導体を用いて、エステル化する
こともできる。この方式は、一般式（Ｘ）の化合物の調
製のための（ｃ）の方法に対応する。

【００６０】Ｘがヨウ素原子の場合の一般式（Ｘ）の化
合物もまた、上記で得られた対応する塩化物または臭化
物を開始物質として、これを適当な溶媒、例えばアセト
ンまたはアセトニトリル中で、１〜３モル当量のアルカ
リヨウ化物とともに５〜１５時間還流し、次いで、何ら
かの慣用の方法を用いて生成物を単離することによって
、ハロゲン交換反応を用いてこれを調製することが可能
である。一般式（Ｘ）の化合物の純度の分析には、例え
ばガスクロマトグラフィーを用いることができる。

【００６１】本発明は、上記のいずれかの中間体から開
始して、その後の反応段階を実行する反応方式のすべて
の変化形をも対象とするものである。

【００６２】本発明による新規の方法は、ゲンヒブロジ
ルの調製に役立つ現在まで公知の方法よりも好都合であ
る。

【００６３】上記（ａ）の方法に従って一般式（Ｘ）の
中間体を調製し、かつこの中間体を２，５−ジメチルフ
ェノールのアルカリ金属塩、あるいは低級アルカン酸を
用いて形成される２，５−ジメチルフェノールのエステ
ルのいずれかと反応させた場合、イソ酪酸を基準に算出
される式（Ｉ）の最終生成物の総収率は、米国特許第４
，６６５，２２６号明細書において提供される現在まで
公知の最良の方法に従った場合と同じ範囲に落着する。 ところが、公知の方法に従って得られた生成物の品質は
、製薬の用途に直接用いるには不適当であるが、本発明
の方法によれば、米国薬局方に要求される純度の生成物
が得られる。その上、一般式（Ｘ）の化合物の製造のた
めの（ａ）なる方法には、技術的な利点も存在するので
あって、それによれば、工業的規模でのゲンヒブロジル
の生産が、公知の最良の方法にも増してはるかに経済的
に実現されるのである。すなわち １．本発明の方法は、一般式（ＩＸ）の中間体に基づく
ものであるが、前記中間体は、イソ酪酸の低級アルキル
エステルよりも容易にこれを精製かつ乾燥させることが
可能である。 ２．反応の第２段階で得られる一般式（Ｘ）の中間体は
、精製することなくこれを次の反応段階に用いることが
可能である。 ３．方法（ａ）の第２段階、および一般式（Ｉ）のゲン
ヒブロジルの生成に至る反応は、それぞれ、開始物質と
してイソ酪酸イソブチルが用いられる前記米国特許より
も著しく短時間内に進行する。

【００６４】反応の個々の段階の反応時間を対比すると
下記のとおりとなる。各項の数字はいずれも、前者がイ
ソ酪酸イソブチルを開始物質とした場合（米国特許第４
，６６５，２２６号明細書による）の、後者が一般式（
ＩＸ）のエステルを開始物質とした場合の時間をそれぞ
れ示す。 １．１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いたアルキル
化：　　　　１３時間：３時間 ２．フェノール塩とのクロロプロピル化中間体の反応：
　　　１３時間：２時間 ３．２，５−ジメチルフェニルエステルとのクロロプロ
ピル化中間体の反応：　　　　　−　　：１０分４．最
終生成物のエステルの加水分解：　　　　　　　　　　
　　　　　　　４時間：１〜２時間

【００６５】上記のデータから、本発明の方法を用いた
場合、公知の最良の方法と比較して大幅な時間の節減が
もたらされることは明白である。

【００６６】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明の方法を更に詳
細に説明するが、これらは、本発明の範囲を制約するこ
とを何ら意図するものではない。

【００６７】２，５−ジメチルフェノールのアルカリ塩
との一般式（Ｘ）の中間体の反応による式（Ｉ）の化合
物の調製は、実施例１〜２４を用いて例示される。実施
例２５〜４４は、一般式（Ｘ）の新規中間体の合成に関
し、一般式（ＸＶ）のアリールエステルとの前記中間体
の反応は、実施例４５〜５３によって例示される。

【００６８】実施例１ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸６．９２ｇ（０．０４８モル）のナトリウ
ム２，５−ジメチルフェノキシド、５０ｍｌのジメチル
ホルムアミド、および０．７５ｇ（０．００５モル）の
ヨウ化ナトリウムの混合液に、実施例２５の段階（ｂ）
に記載の要領で調製した９．０ｇ（０．０２５３モル）
の精製１，２−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペ
ンタノイルオキシ）エタン（Ｘ）を約１００℃にて添加
し、この混合液を１１５〜１２０℃の温度で２時間攪拌
する。次いで、これを約１００℃に冷却し、４．０ｇ（
０．１モル）の水酸化ナトリウム、および２ｍｌの水を
加えて、混合液を１１５〜１２０℃の温度で２時間攪拌
する。次いで、約１００℃にて更に４．０ｇ（０．１モ
ル）の水酸化ナトリウムを加え、温度を１１５〜１２０
℃に保って更に２時間攪拌を続ける。反応混液を室温に
冷却し、１５０ｍｌの水に注いで、それぞれ３０ｍｌの
トルエンを用いて２回洗浄する。氷浴にて冷却しつつ、
５０ｍｌのヘキサンの存在下で２０％の塩酸を用いて、
水相をｐＨ１まで酸性化し、この水相を分離して、それ
ぞれ３０ｍｌのヘキサンを用いて２回抽出する。ヘキサ
ン相を加え合わせ、３０ｍｌの水で３回洗浄し、溶媒を
減圧下で留出させる。上記により、所望の化合物９．９
ｇが、ほぼ無色の固形物の形態で得られる。収率は８２
．４％、融点は４８〜５４℃である。

【００６９】この粗製生成物を、メタノールと水との７
：３の混合液２０ｍｌから再結晶させる。この方法で、
８．４ｇの標記化合物が無色の結晶として得られる。収
率は７０．０％、融点は５７〜５８℃である。得られた
生成物の純度は、米国薬局方第２２版に規定の要件に適
合する。

【００７０】実施例２５の段階（ｂ）の開始物質、すな
わち１，２−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）エ
タン（ＩＸ）を基準に算出された２反応段階における総
収率は、４９．０％である。エチレングリコール（ＶＩ
ＩＩ）を基準に算出された３反応段階［実施例２５の段
階（ａ）および段階（ｂ）、および実施例１］の総収率
は、４１．７％となる。

【００７１】上記の反応に用いた２，５−ジメチルフェ
ノールのナトリウム塩は、例えば下記の方法でこれを調
製することができる。

【００７２】方法Ａ １００ｍｌのエタノールに１２．２ｇ（０．１モル）の
２，５−ジメチルフェノールを溶かした溶液に４．１ｇ
（０．１モル）の純度９８％の固形水酸化ナトリウムを
室温にて加え、完全に溶解するまで反応混液を攪拌する
。減圧下で溶媒を留出させ、残渣を乾燥器中で重量が不
変となるまで乾燥させる。これによって、所望の生成物
１４．４ｇが灰色の固形物として得られる。収率は１０
０％、融点は２５０℃以上である。

【００７３】方法Ｂ １００ｍｌのテトラヒドロフランに０．９ｇ（０．０３
モル）の８０％水素化ナトリウムを室温にて加え、攪拌
しつつ３．６６ｇ（０．０３モル）の２，５−ジメチル
フェノールを更に加える。混合液を室温にて３０分間、
次いで還流下で更に３０分間、攪拌する。減圧下で溶媒
を留出させ、固形の残渣をベンゼンで洗浄し、減圧下で
乾燥させる。これによって、所望の生成物３．６４ｇが
得られる。収率は８２％である。

【００７４】実施例２ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸実施例１の手順を追うが、実施例２６の段
階（ｂ）に記載の要領で調製した１，２−ビス（２，２
−ジメチル−５−クロロペンタノイルオキシ）エタン（
Ｘ）を開始物質に用いる。この方法で得られた標記の精
製生成物の収率は６７．１％である。 実施例２６の段階（ｂ）の開始物質の１，２−ビス（２
−メチルプロパノイルオキシ）エタン（ＩＸ）を基準に
算出された２反応段階における総収率は、３９．７％で
ある。エチレングリコールを基準に算出された３反応段
階［実施例２６の段階（ａ）および段階（ｂ）、および
実施例２］の総収率は、３３．８％となる。

【００７５】実施例３ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸実施例１の手順を追うが、１，２−ビス（
２，２−ジメチル−５−クロロペンタノイルオキシ）エ
タンに代えて、実施例２７の段階（ｂ）により調製した
、純度７７％の粗製１，３−ビス（２，２−ジメチル−
５−クロロペンタノイルオキシ）プロパン（Ｘ）１２．
０ｇ（０．０２５モル）を用いる。この結果、１，３−
ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）プロパン（ＩＸ
）を基準に算出された２反応段階における粗製生成物の
総収率は、５５．２％となる。エタノールと水との７：
３の混合液から再結晶させると、純粋な形の所望の化合
物が４１．４％の収率で得られる。１，３−プロパンジ
オール（ＶＩＩＩ）を基準に算出された３反応段階［実
施例２７の段階（ａ）および段階（ｂ）、および実施例
３］の総収率は、３６．１％となる。

【００７６】溶媒として、ジメチルホルムアミドに代え
てｎ−ブタノールを用いた場合、所望の化合物が、実施
例２７の段階（ｂ）の開始物質を基準に算出して２９．
５％の収率で得られ、３反応段階の総収率は２５．７％
となる。

【００７７】実施例４ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸

【００７８】段階（ａ） １，３−ビス［２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメ
チルフェノキシ）ペンタノイルオキシ］プロパン（ＸＩ
） ２．９ｇ（０．０２モル）のナトリウム２，５−ジメチ
ルフェノキシド、５０ｍｌのジメチルホルムアミド、お
よび０．３ｇ（０．００２モル）のヨウ化ナトリウムの
混合液に、実施例２７の段階（ｂ）により調製の５．０
ｇ（０．０１０４モル）の粗製１，３−ビス（２，２−
ジメチル−５−クロロペンタノイルオキシ）プロパン（
Ｘ）を、攪拌しつつ１００℃にて添加する。この混合液
を１１５〜１２０℃の温度で２時間攪拌し、冷却し、１
５０ｍｌの水に注いで、３０ｍｌのトルエンを用いて３
回抽出を行なう。１０ｍｌの１規定水酸化ナトリウムの
氷冷溶液を用いて、トルエン相に３回の抽出を施し、中
性となるまで水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で溶媒を留出させる。 上記によって、４．７４ｇの所望のジエステルが暗黄色
の油状形態で得られる。実施例２７の段階（ｂ）の開始
物質を基準に算出した収率は６４．９％である。上記に
より得られた生成物を、シリカゲルのカラムのクロマト
グラフィーを用い、ヘキサンとジエチルエーテルとの８
０：２０混合液で溶出して、２．６３ｇの所望の化合物
が分析上の純粋状態で得られる。上記溶媒混合液で展開
したＲｆ＝０．５の薄相クロマトグラフィーによれば、
実施例２７の段階（ｂ）の開始物質を基準に算出した収
率は３６．０％である。

【００７９】段階（ｂ） ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸上記の段階（ａ）により得られた１０．８
ｇ（０．０２モル）の精製ジエステルを、２００ｍｌの
エタノールと５０ｍｌの２規定水酸化ナトリウム溶液と
の混合液に加え、反応混液を還流しつつ３時間加熱する
。次いで、これを冷却し、減圧下でエタノールの大半を
留出させ、残液を２００ｍｌの水で希釈、５０ｍｌのジ
エチルエーテルで２回洗浄する。ジエチルエーテル相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を留出させると、未
反応の開始物質０．５ｇが回収される。減圧下で、水相
から有機溶媒を除去し、２０％塩酸を用いて水溶液をｐ
Ｈ１まで酸性化する。沈澱した所望の化合物を濾取し、
水洗し、室温にて乾燥させると、融点が５６〜５７℃の
生成物７．９ｇが得られる。収率は８２．０％、１，３
−プロパンジオール（ＶＩＩＩ）を基準とする４反応段
階［実施例２７の段階（ａ）および段階（ｂ）、および
実施例４の段階（ａ）および段階（ｂ）］の総収率は２
５．７％である。

【００８０】実施例５ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸４．８９ｇ（０．０４モル）の２，５−ジ
メチルフェノールと１００ｍｌのジメチルホルムアミド
との混合液に、１．２６ｇ（０．０４２モル）の８０％
水素化ナトリウムを、攪拌しつつ添加し、この反応混液
を５０〜６０℃の温度で、気体が放出されなくなるまで
（約２０分間）攪拌する。約１００℃に加熱後、０．６
ｇ（０．００４モル）のヨウ化ナトリウム、次いで、実
施例２７の段階（ｂ）により調製の９．６ｇ（０．０２
モル）の粗製１，３−ビス（２，２−ジメチル−５−ク
ロロペンタノイルオキシ）プロパン（Ｘ）を添加する。 反応混液を１１５〜１２０℃の温度で２時間攪拌し、次
いで１００℃まで冷却後、３．２ｇ（０．０８モル）の
水酸化ナトリウム、および２ｍｌの水を加えて、１１５
〜１２０℃の温度で更に２時間攪拌を続ける。次いで、
１００℃にて３．２ｇ（０．０８モル）の水酸化ナトリ
ウムを加え、やはり１１５〜１２０℃の温度で更に２時
間攪拌を続ける。反応混液を実施例１に記載の要領で処
理する。これによって、所望の化合物５．３ｇが得られ
る。１．３−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）プ
ロパンを基準に算出した収率は４０．８％である。１，
３−プロパンジオールを基準に算出の３反応段階［実施
例２７の段階（ａ）および段階（ｂ）、および実施例５
］の総収率は３５．６％である。

【００８１】実施例６ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸４．４ｇ（０．０３６モル）の２，５−ジ
メチルフェノール、５０ｍｌのｎ−ブタノール、および
１．６ｇ（０．０４モル）の水酸化ナトリウムの混合液
に、０．５４ｇ（０．００３６モル）のヨウ化ナトリウ
ム、次いで、実施例２７の段階（ｂ）により調製の８．
７ｇ（０．０１８モル）の粗製１，３−ビス（２，２−
ジメチル−５−クロロペンタノイルオキシ）プロパン（
Ｘ）を約１００℃にて順次添加する。反応混液を還流し
つつ、２時間攪拌し、９０℃に冷却後、２．８８ｇ（０
．０７２モル）の水酸化ナトリウムを加える。還流下で
更に２時間攪拌を続け、次いで減圧下で溶媒を留出させ
る。残液を１００ｍｌの水に溶解させ、それぞれ２０ｍ
ｌのトルエンを用いて２回抽出を施す。氷浴にて冷却し
つつ、５０ｍｌのヘキサンの存在下で２０％塩酸を用い
て、水相をｐＨ１まで酸性化し、この水相を分離して、
それぞれ３０ｍｌのヘキサンを用いて２回抽出する。ヘ
キサン抽出物を加え合わせ、３０ｍｌの水で３回洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、０．５ｇのシリカゲル
を用いて脱色、次いで減圧下で溶媒を留出させる。

【００８２】上記により、１，３−ビス（２，２−ジメ
チル−５−クロロペンタノイルオキシ）プロパン（Ｘ）
を基準に算出して４１．６％の収率で、粗製生成物４．
９ｇが固形物の形態で得られる。アセトニトリルによる
再結晶後、精製形態の所望の生成物３．０５ｇが、収率
２５．９％で得られる。１，３−プロパンジオール（Ｖ
ＩＩＩ）を基準に算出された３反応段階［実施例２７の
段階（ａ）および段階（ｂ）、および実施例６］の総収
率は、２２．６％となる。

【００８３】実施例７ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸９．４１ｇ（０．０７７モル）の２，５−
ジメチルフェノール、３．３ｇ（０．０８２５モル）の
水酸化ナトリウム、１００ｍｌのトルエン、および１０
ｍｌのジメチルスルホキシドの混合物を、形成される水
をディーン・スタークの装置を用いて継続的に分離しつ
つ、還流下で２時間攪拌する。次いで、１．１６ｇ（０
．００７７モル）のヨウ化ナトリウム、および、実施例
２７の段階（ｂ）により調製の１８．５ｇ（０．０３８
５モル）の粗製１，３−ビス（２，２−ジメチル−５−
クロロペンタノイルオキシ）プロパン（Ｘ）を順次添加
する。反応混液を還流下で２時間攪拌し、約１００℃に
冷却後、５．８ｇ（０．１４５モル）の水酸化ナトリウ
ムを加える。還流下での攪拌を更に２時間継続し、次い
で、混合液を冷却、１００ｍｌの水を加え、３０ｍｌの
トルエンを用いて、水相の分離・洗浄を２回繰り返す。 次いで、氷浴にて冷却しつつ、１００ｍｌのヘキサンの
存在下で４０ｍｌの２０％塩酸を用いて、混合液をｐＨ
１まで酸性化する。水相を分離し、それぞれ３０ｍｌの
ヘキサンを用いて２回の抽出を施し、ヘキサン相を加え
合わせ、それぞれ３０ｍｌの水で３回洗浄して、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させる。１ｇのシリカゲルを加えて３
０分間攪拌して、乾燥溶液を脱色し、次いで減圧下で溶
媒を留出させる。

【００８４】上記により、１５．８ｇの粗製生成物が、
ほとんど無色の固形物として得られる。２反応段階にお
ける１，３−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）プ
ロパン（ＩＸ）を基準とする収率は、６３．０％である
。メタノールと水との７：３の混合液３２ｍｌから再結
晶させると、所望の化合物１３．１ｇが精製形態で得ら
れる。融点は５６〜５８℃。実施例２７の段階（ｂ）の
開始化合物を基準に算出の２反応段階の収率は、５２．
３％となる。１，３−プロパンジオール（ＶＩＩＩ）を
基準に算出の３反応段階［実施例２７の段階（ａ）およ
び段階（ｂ）、および実施例７］の総収率は４５．６％
である。

【００８５】実施例８ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸実施例７に記載の手順を追うが、実施例２
８の段階（ｂ）に記載の要領で調製した１，３−ビス（
２，２−ジメチル−５−クロロペンタノイルオキシ）プ
ロパン（Ｘ）を開始物質に用いる。この結果、１，３−
プロパンジオール（ＶＩＩＩ）を基準とする３反応段階
［実施例２８の段階（ａ）および段階（ｂ）、および実
施例８］の総収率は３２．８％となる。

【００８６】実施例９ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸実施例７に記載の手順を追うが、実施例２
９の段階（ｂ）に従って精製の１，３−ビス（２，２−
ジメチル−５−クロロペンタノイルオキシ）プロパン（
Ｘ）を開始物質に用いる。この結果、再結晶後には所望
の化合物が、１，３−ビス（２，２−ジメチル−５−ク
ロロペンタノイルオキシ）プロパン（Ｘ）を基準に算出
して６４．６％の収率で得られる。１，３−プロパンジ
オールを基準に算出の３反応段階［実施例２９の段階（
ａ）および段階（ｂ）、および実施例９］の総収率は４
３．０％である。

【００８７】実施例１０ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸実施例７に記載の手順を追うが、実施例３
０の段階（ｂ）に従って調製の粗製１，３−ビス（２，
２−ジメチル−５−クロロペンタノイルオキシ）プロパ
ンを開始物質に用いる。この結果、所望の化合物は、実
施例３０の段階（ｂ）の開始物質を基準に算出して３２
．８％の収率で得られる。１，３−プロパンジオール（
ＶＩＩＩ）を基準とする３反応段階［実施例３０の段階
（ａ）および段階（ｂ）、および実施例１０］の総収率
は２８．６％である。

【００８８】実施例１１ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸実施例７に記載の手順を追うが、１，３−
ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノイルオキ
シ）プロパンに代えて、実施例３１の段階（ｂ）に記載
の要領で調製した粗製１，３−ビス（５−ブロモ−２，
２−ジメチルペンタノイルオキシ）プロパン（Ｘ）を開
始物質に用いる。この結果、所望の化合物が無色の結晶
の形態で得られ、１，３−ビス（２，２−ジメチル−４
−ペンテノイルオキシ）プロパン（ＸＩＩＩ）を基準に
算出の２反応段階における収率は、３７．０％となる。 エタノールと水との７：３の混合液からの再結晶後には
、所望の精製化合物が、２０．４％の収率で得られる。 ２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（ＸＩＩ）を基準に
算出の３反応段階［実施例３１の段階（ａ）および段階
（ｂ）、および実施例１１］の総収率は１４．０％であ
る。

【００８９】実施例１２ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸実施例７に記載の手順を追うが、１，３−
ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノイルオキ
シ）プロパンに代えて、実施例３２の段階（ｂ）に従っ
て調製の粗製１，２−ビス（２，２−ジメチル−５−ブ
ロモペンタノイルオキシ）エタンを開始物質に用いる点
が異なる。この結果、所望の化合物が無色の結晶の形態
で得られ、５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン酸（
ＸＩＶ）を基準に算出の２反応段階における収率は、３
０％となる。 実施例１３〜２４ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸実施例７に記載の手順を追うが、１，３−
ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノイルオキ
シ）プロパンに代えて、表１に列挙の実施例に従って調
製した一般式（Ｘ）の化合物を開始物質に用いる。所望
の式（Ｉ）の精製化合物の、一般式（Ｘ）の中間体を基
準に算出の収率、および一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を
基準に算出の３反応段階における総収率も表１に併記し
た（実施例３３〜４４も参照のこと）。

【００９０】

【表１】

【００９１】実施例２５ １，２−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）エタン（Ｘ）

【００９２】段階（ａ） １，２−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）エタン
（ＩＸ）２８．０ｍｌ（３１．０ｇ、０．５モル）のエ
チレングリコール（ＶＩＩＩ）、２００ｍｌのベンゼン
、１１１．６ｍｌ（１０５．８ｇ、１．２モル）のイソ
酪酸、および９．５ｇ（０．０５モル）のｐ−トルエン
スルホン酸一水和物の混合液を、形成される水をディー
ン・スタークの装置を用いて継続的に分離しつつ、還流
下で２．５時間攪拌する。次いで、反応混液を約１０℃
に冷却し、１．００ｍｌの１規定水酸化ナトリウムの氷
冷水溶液を用いて３回抽出を施し、中性となるまで水で
洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を留
出させる。ほぼ定量的収率で得られる粗製生成物に、減
圧下で分別蒸留を施す。

【００９３】上記により、８６．０ｇの所望の化合物が
無色の油状形態で得られる。収率は８５．０％、沸点は
１０７Ｐａ．（パスカル）で７４〜７６℃である。ガス
クロマトグラフィーによれば、生成物は均質であって、
０．３重量％の水を含む（カールフィッシャー法で測定
）。上記により得られた生成物は、次の反応段階に直接
用いることが可能である。

【００９４】段階（ｂ） １，２−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）エタン（Ｘ） ２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに０．１０５モルの
リチウムジイソプロピルアミド［例えば、前出レーツお
よびマイヤーの方法（アナーレン、１９８０年巻１，４
７１ページ）を用いて調製］を溶かした溶液に、上記段
階（ａ）により調製の１，２−ビス（２−メチルプロパ
ノイルオキシ）エタン１０．１ｇ（０．０５０モル）を
、窒素雰囲気中で氷浴を援用して温度を５〜１０℃に保
ちつつ、約４０分間以内に滴下して加える。次いで、１
０ｍｌの無水ヘキサメチルリン酸トリアミド、および１
２．８ｍｌ（２０．５ｇ、０．１３モル）の１−ブロモ
−３−クロロプロパンを順次滴下して加え、混合液を、
初め氷浴中で１時間攪拌し、次いで冷却せずに１９時間
攪拌する。その後、５０ｍｌの水を加え、減圧下でテト
ラヒドロフランを留出させ、残留の混合水溶液に、それ
ぞれ３０ｍｌのヘキサンを用いて３回抽出を施す。ヘキ
サンによる抽出物を加え合わせ、塩化ナトリウムの飽和
水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で溶媒を留出させる。

【００９５】上記により、１５．３ｇの粗製生成物が暗
黄色の油状形態で得られる。収率は８６．１％である。 ベンゼンと酢酸エチルとの８：１の混合液を用いたキー
ゼルゲル６０による薄相クロマトグラフィーによれば、
Ｒｆ＝０．７である。ヘキサンとジエチルエーテルとの
１：１の混合液を溶出剤に用い、５００ｇのシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成物を
精製する。これにより、１２．４ｇの所望の化合物が淡
黄色の粘稠な油状形態で得られる。ガスクロマトグラフ
ィーによれば、生成物は均質である。

【００９６】実施例２６ １，２−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）エタン（Ｘ）

【００９７】段階（ａ） １，２−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）エタン
（ＩＸ）実施例２５の段階（ａ）に従って、所望の化合
物を調製する。

【００９８】段階（ｂ） １，２−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）エタン（Ｘ） 実施例２５の段階（ｂ）に記載の手順を追うが、１，２
−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）エタンの添加
後に、ヘキサメチルリン酸トリアミドを混合液に加えな
い。上記により、クロマトグラフィーを用いた精製後に
、所望の化合物が５９．２％の収率で得られる。

【００９９】実施例２７ １，３−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ）

【０１００】段階（ａ） １，３−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）プロパ
ン（ＩＸ）２４．４ｍｌ（２３．３ｇ、０．２６３モル
）のイソ酪酸、９ｍｌ（９．５ｇ、０．１２５モル）の
１，３−プロパンジオール（ＶＩＩＩ）、および１００
ｍｌのベンゼンに溶かした２．３８ｇ（０．０１２５モ
ル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の混合液から始
めて、実施例２５の段階（ａ）の手順を追うことにより
、所望の生成物が粗製形態で、９３．６％の収率で得ら
れる。減圧下での蒸留後に、所望の精製生成物が８７．
３％の収率で得られる。沸点は、２００パスカルで９２
〜９４℃である。

【０１０１】段階（ｂ） １，３−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ） ８０ｍｌの無水テトラヒドロフランに０．４２モルのリ
チウムジイソプロピルアミド［例えば、実施例２５の段
階（ｂ）に従って調製］を溶かした溶液に、上記段階（
ａ）により調製の１，３−ビス（２−メチルプロパノイ
ルオキシ）プロパン４３．２ｇ（０．２０モル）を、窒
素雰囲気中で氷浴を用い、５〜１０℃の温度で約１時間
以内に、滴下して加える。次いで、５１．２ｍｌ（８２
ｇ、０．５２モル）の１−ブロモ−３−クロロプロパン
を、同じ温度で約４０分間以内に、滴下して加える。混
合液を、初め氷浴中で１時間、その後は冷却せずに更に
２時間、攪拌する。次いで、１０ｍｌの水を滴下して加
え、減圧下でテトラヒドロフランを留出させる。残液を
２００ｍｌの水で希釈し、それぞれ１００ｍｌのヘキサ
ンを用いて３回抽出を施す。有機相を５０ｍｌの水で３
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒
を留出させる。

【０１０２】上記により、７４．０ｇの所望の化合物が
暗黄色の油状形態で、１００％の収率で得られる。ベン
ゼンと酢酸エチルとの８：１の混合液を用いたキーゼル
ゲル６０による薄相クロマトグラフィーによれば、Ｒｆ
＝０．８である。ガスクロマトグラフィーによれば、生
成物の純度は７７％である。

【０１０３】実施例２８ １，３−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ） 段階（ａ） １，３−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）プロパ
ン（ＩＸ）実施例２７の段階（ａ）に従って、所望の粗
製生成物を調製し、精製せずに以降の反応段階に用いる
。 段階（ｂ） １，３−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ） 実施例２７の段階（ｂ）に記載の手順を追うが、上記段
階（ａ）により調製の粗製１，３−ビス（２−メチルプ
ロパノイルオキシ）プロパンを開始物質に用いる。これ
により、１８．４ｇの所望の粗製化合物が得られ、これ
を精製せずに以降の反応段階に用いることができる。１
，３−プロパンジオールを基準として算出の収率は、８
７．１％である。

【０１０４】実施例２９ １，３−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ）

【０１０５】段階（ａ） １，３−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）プロパ
ン（ＩＸ）実施例２７の段階（ａ）に従って、所望の化
合物を調製する。

【０１０６】段階（ｂ） １，３−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ） 実施例２７の段階（ｂ）に従って所望の化合物を調製し
、ヘキサンとジエチルエーテルとの１：１の混合液で溶
出のシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを用い
て、粗製生成物を精製する。これにより、所望の精製化
合物が７６．３％の収率で得られる。

【０１０７】実施例３０ １，３−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ）

【０１０８】段階（ａ） １，３−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）プロパ
ン（ＩＸ）実施例２７の段階（ａ）に従って、所望の化
合物を調製する。

【０１０９】段階（ｂ） １，３−ビス（２，２−ジメチル−５−クロロペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ） １６ｍｌ（１１．２ｇ、０．１１モル）のジイソプロピ
ルアミンと２０ｍｌの無水テトラヒドロフランとの混合
液に、０．７６ｇ（０．１１モル）の寸断した金属リチ
ウムを窒素雰囲気中で添加する。反応混液を４０℃に加
熱し、８．３ｇ（０．０６５モル）のナフタレンを１５
ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を、３０分間
以内に滴下して加える。混合液を６０℃にて更に３０分
間攪拌し、５〜１０℃の温度まで冷却、上記段階（ａ）
により調製の１，３−ビス（２−メチルプロパノイルオ
キシ）プロパン１０．８ｇ（０．０５モル）を、次いで
１−ブロモ−３−クロロプロパン１２．８ｍｌ（２０．
５ｇ、０．１３モル）を２０分間以内に滴下して加える
。次いで、混合液を、初め氷浴中で１時間、次いで室温
にて更に２時間攪拌し、実施例２７の段階（ｂ）に従っ
て処理する。これにより、２８．９ｇの粗製生成物が淡
黄色の粘稠な油状形態で得られる。ガスクロマトグラフ
ィーによれば、この油状の所望の化合物の量は、３６重
量％に達する。

【０１１０】実施例３１ １，３−ビス（５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ）

【０１１１】段階（ａ） １，３−ビス（２，２−ジメチル−４−ペンテノイルオ
キシ）プロパン（ＸＩＩＩ） ２．６ｇ（０．０２モル）の２，２−ジメチル−４−ペ
ンテン酸（ＸＩＩ）と５０ｍｌのヘキサメチルリン酸ト
リアミドとの混合液に、１．２ｇ（０．０３モル）の水
酸化ナトリウムを３．６ｍｌの水に溶かした溶液を加え
る。反応混液を室温にて１時間攪拌し、次いで、１．２
ｍｌ（２．４ｇ、０．０１２モル）の１，３−ジブロモ
プロパンを加える。混合液を室温にて４時間攪拌し、次
いで、１００ｍｌの５％塩酸水溶液に注いで、それぞれ
５０ｍｌのジエチルエーテルを用いて２回抽出を施す。 有機相を、それぞれ２５ｍｌの水を用いて２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を留出させ
る。上記で得られた粗製生成物を、ヘキサンとジエチル
エーテルとの７：３の混合液で溶出のシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製する。これにより、
２．０３ｇの所望の化合物が無色の油状形態で得られる
。収率は６８．５％である。上記に指定の溶出剤を用い
た薄相クロマトグラフィーによれば、Ｒｆ＝０．６であ
る。

【０１１２】段階（ｂ） １，３−ビス（５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタノ
イルオキシ）プロパン（Ｘ） ６．１５ｇ（０．０２モル）の１，３−ビス（２，２−
ジメチル−４−ペンテノイルオキシ）プロパンを２０ｍ
ｌのベンゼンに溶かした溶液に、０．１６ｇ（０．００
１モル）のアゾ−ビス（２−メチルプロピオノニトリル
）を加え、室温にて攪拌しつつ、２．０ｇ（０．０２５
モル）の臭化水素ガスを導入する。ガス導入の完了後、
溶液を室温にて１時間攪拌する。次いで、減圧下で溶媒
を除去すると、９．１ｇの所望の化合物が粗製形態で得
られる。収率は９５％である。ヘキサンとジエチルエー
テルとの１：１の混合液を用いたキーゼルゲル６０によ
る薄相クロマトグラフィーによれば、Ｒｆ＝０．８５で
ある。

【０１１３】実施例３２ １，３−ビス（５−ブロモ−２，２−ジメチルペンタノ
イルオキシ）エタン（Ｘ）

【０１１４】方法Ａ ２．０９ｇ（０．０１モル）の５−ブロモ−２，２−ジ
メチルペンタン酸（ＸＩＶ）、０．３１ｇ（０．００５
モル）のエチレングリコール（ＶＩＩＩ）、および８ｍ
ｌのジクロロメタンの混合液に、２．０７ｇ（０．０１
モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドと０．１２ｇ
（０．００１モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジンとを８ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液を
加える。反応混液を室温にて２４時間攪拌する。沈澱を
濾去し、濾液を減圧下で濃縮する。上記により、２．０
ｇの所望の粗製化合物が９０％の収率で得られる。ヘキ
サンとジエチルエーテルとの１：１の混合液を用いたキ
ーゼルゲル６０による薄相クロマトグラフィーによれば
、Ｒｆ＝０．８５である。

【０１１５】上記で得られた粗製生成物の一試料を、ヘ
キサンとジエチルエーテルとの１：１の混合液を溶出剤
に用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィーを用い
て精製する。これによって、所望の化合物が無色の油状
形態として、分析上の純粋形態で得られる。収率は３６
％である。

【０１１６】方法Ｂ ４．２ｇ（０．０２モル）の５−ブロモ−２，２−ジメ
チルペンタン酸（ＸＩＶ）、１０ｍｌのベンゼン、およ
び５ｍｌの塩化チオニルの混合液を、還流下で２時間加
熱する。次いで、過剰の塩化チオニルおよび溶媒を減圧
下で留出させる。残留する粗製の５−ブロモ−２，２−
ジメチルペンタン酸塩化物を５ｍｌの無水ベンゼンに溶
解させ、得られた溶液を、０．６２ｇ（０．０１モル）
のエチレングリコール（ＶＩＩＩ）、２．８ｍｌ（２．
０２ｇ、０．０２モル）のトリエチルアミン、および５
ｍｌの無水ベンゼンの混合液に、６〜１０℃の温度で滴
下して加える。次いで、反応混液を同じ温度で１時間、
室温にて更に６時間、攪拌する。このベンゼン溶液を、
それぞれ５ｍｌの氷冷１規定水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を留
出させる。これによって、２．８９ｇの所望の粗製化合
物が６５％の収率で得られ、これを精製せずに次の反応
段階に用いることができる。

【０１１７】実施例３３〜４４ 実施例２７の段階（ａ）および（ｂ）に記載の手順に従
い、下記の表２に列挙の一般式（ＶＩＩＩ）の多価アル
コールを、一般式（ＩＸ）の対応するエステルに転化さ
せ、次いで、得られた中間体を、一般式（Ｘ）の対応す
るハロゲン化多価エステルへと転化させる。

【０１１８】一般式（ＶＩＩＩ）の開始物質、一般式（
ＩＸ）の中間体の収率、および沸点または融点、一般式
（Ｘ）の粗製中間体の収率、および、ＡまたはＢ（ただ
し、Ａはヘキサンとジエチルエーテルとの１：１の混合
液、Ｂはベンゼンと酢酸エチルとの８：１の混合液をそ
れぞれ意味する）を溶媒混合液とする薄相クロマトグラ
フィーを用いて測定したＲｆの値を表２に示す。

【０１１９】

【表２】

【０１２０】実施例４５ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸１３．３ｇ（０．０１８３モル）の粗製１
，３−ビス（２，２−ジメチル−５−ヨードペンタノイ
ルオキシ）プロパン（ガスクロマトグラフィーによる純
度は７６％）を１００ｍｌのジメチルスルホキシドに溶
かした溶液に、６．０ｇ（０．０３６６モル）の酢酸２
，５−ジメチルフェニル［例えば、ハイエト（Ｒ．Ｊ．
　Ｈｉｇｈｅｔ）およびハイエト（Ｐ．Ｆ．　Ｈｉｇｈ
ｅｔ）の論文：ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．）、第３０巻（
１９６５年）９０２ページにより調製］、および１２．
３ｇ（０．１１モル）のカリウムｔ−ブトキシドを順次
添加する。反応混液を１０分間攪拌し、その後、更に１
２．３ｇ（０．１１モル）のカリウムｔ−ブトキシド、
および１．５ｍｌの水を加える。混合液を１時間攪拌し
、次いで４００ｍｌの水に注ぎ込む。それぞれ８０ｍｌ
部のヘキサンを用いて、この水性混合液を３回洗浄し、
次いで、２０％塩酸を用いてｐＨ１まで酸性化する。そ
れぞれ８０ｍｌのヘキサンを用いてこの酸性混合液に３
回抽出を施し、これらの抽出液を加え合わせ、それぞれ
８０ｍｌの水を用いて３回洗浄、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、０．８ｇのシリカゲルを用いて脱色し、減圧下
で濃縮する。上記により、７．６１ｇ（収率：８４．１
％）の所望の粗製生成物が、融点が４８〜５４℃のほぼ
無色の固形物として得られる。この粗製生成物を１５ｍ
ｌのアセトニトリルから再結晶させると、６．３２ｇ（
収率：７０．２％）の所望の生成物が、融点が５７〜５
８℃の無色の結晶として得られる。この生成物は、米国
薬局方第２２版の特定性および純度の要件に適合する。

【０１２１】開始物質の１，３−ビス（２，２−ジメチ
ル−５−ヨードペンタノイルオキシ）プロパンは、例え
ば下記の要領でこれを調製することができる。

【０１２２】１０．０ｇ（０．０２１モル）の粗製１，
３−ビス（５−クロロ−２，２−ジメチルペンタノイル
オキシ）プロパン［実施例２７の段階（ｂ）により調製
、純度：７７％］、および１２．５ｇ（０．０８４モル
）のヨウ化ナトリウムを１００ｍｌのアセトンに溶かし
て、還流下で８時間攪拌する。冷却後、沈澱を濾去し、
濾液を減圧下で濃縮する。残渣を１００ｍｌのジエチル
エーテルに溶かし、それぞれ４０ｍｌの水で３回洗浄、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ
る。上記により、１４．９ｇ（収率：９９％）の粗製１
，３−ビス（２，２−ジメチル−５−ヨードペンタノイ
ルオキシ）プロパンが得られ、ガスクロマトグラフィー
による純度は７６％である。

【０１２３】実施例４６ ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）ペンタン酸２．４ｇ（０．００５モル）の１，３−ビ
ス（５−クロロ−２，２−ジメチルペンタノイルオキシ
）プロパン［実施例２７の段階（ｂ）により調製、純度
：７７％］を３０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かし
た溶液に、１．６４ｇ（０．０１モル）の酢酸２，５−
ジメチルフェニル、１．５ｇ（０．０１モル）のヨウ化
ナトリウム、および３．３６ｇ（０．０３モル）のカリ
ウムｔ−ブトキシドをこの順序で添加する。反応混液を
１０分間攪拌し、その後、更に３．３６ｇ（０．０３モ
ル）のカリウムｔ−ブトキシド、および０．３ｍｌの水
を加え、１時間攪拌を続ける。実施例４５に記載の要領
で生成物を単離・精製する。上記により、所望の精製生
成物が４１．８％の収率で得られる

【０１２４】実施例４７ 実施例４５に記載の手順を追うが、酢酸２，５−ジメチ
ルフェニルに代えて、イソ酪酸２，５−ジメチルフェニ
ル［前出バウムガルテン：ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー、第６６巻（１９４４年）
３０３ページに記載の方法により調製、収率：９１％、
沸点：８０パスカルで８１〜８２℃、純度：９８．５％
］を用いることによって、標記の精製生成物が６３．２
％の収率で得られる。

【０１２５】実施例４８ 実施例４５に記載の手順を追うが、カリウムｔ−ブトキ
シドに代えて、水酸化カリウムを用いることによって、
所望の精製生成物が６９．０％の収率で得られる。

【０１２６】実施例４９〜５３ 実施例４５に記載の手順を追い、かつ一般式（Ｘ）でＸ
がヨウ素原子、Ｚが下記の表３に列挙の基である場合の
化合物を開始物質とすることによって、式（Ｉ）の最終
生成物が表３に示した収率で得られる。開始物質である
ヨウ化物は、実施例４５においてその開始物質について
記載のとおり、上記の要領で調製された類似の塩化物を
開始物質として調製される。開始物質であるヨウ化物の
Ｒｆ値もまた表３に示した。

【０１２７】

【表３】

【図面の簡単な説明】

【図１】２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフ
ェノキシ）ペンタン酸の公知の合成方法における２種類
の反応経路を示す説明図である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｘ） 【化１】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｚは、選択的に１
   〜２個の２，２−ジメチル−５−ハロペンタノイルオキ
   シ基で置換された直鎖の、あるいは側鎖を有する、炭素
   原子数１〜８のアルキレン基を表すが、このときハロと
   は塩素あるいは臭素であり、かつアルキレン基において
   は、選択的に１〜２個のメチレン基にヘテロ原子、好ま
   しくは酸素または窒素原子が、あるいは２価の複素環化
   合物の基１個、例えばピペラジン−　１，４−ジイル基
   のいずれかが代置されていることができ、かつ前記窒素
   原子は、選択的に２，２−ジメチル−５−ハロペンタノ
   イルオキシ基１個で置換されたフェニルまたは炭素原子
   数１〜４のアルキル基で選択的に置換されていることも
   できる］で示されるエステルを、式（ＩＩ） 【化２】 で示される２，５−ジメチルフェノールのアルカリ塩と
   、選択的には触媒としてのアルカリヨウ化物の存在下で
   反応させる段階と、上記で得られた一般式（ＸＩ）【化
   ３】 ［式中、Ｚは、選択的に１〜２個の２，２−ジメチル−
   ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタノイルオキ
   シ基で置換された直鎖の、または側鎖を有する、炭素原
   子数１〜８のアルキレン基を意味するが、このときアル
   キレン基においては、選択的に１〜２個のメチレン基に
   ヘテロ原子、好ましくは酸素または窒素原子が、あるい
   は２価の複素環化合物の基１個、例えばピペラジン−１
   ，４−ジイル基のいずれかが代置されていることができ
   、かつ前記窒素原子は、選択的に２，２−ジメチル−５
   −（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタノイルオキシ
   基で置換されたフェニルまたは炭素原子数１〜４のアル
   キル基で選択的に置換されていることもできる］で示さ
   れるアリールオキシ置換エステルを、選択的には単離す
   ることなく、それが形成された反応混液中で直接加水分
   解する段階とからなることを特徴とする式（Ｉ） 【化４】 で示される２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチル
   フェノキシ）ペンタン酸の製造方法。
2. 【請求項２】　　一般式（Ｘ） 【化５】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｚは、選択的に１
   〜２個の２，２−ジメチル−５−ハロペンタノイルオキ
   シ基で置換された直鎖の、あるいは側鎖を有する、炭素
   原子数１〜８のアルキレン基を表すが、このときハロと
   は塩素あるいは臭素であり、かつアルキレン基において
   は、選択的に１〜２個のメチレン基にヘテロ原子、好ま
   しくは酸素または窒素原子が代置されていることができ
   、かつ前記窒素原子は、選択的に２，２−ジメチル−５
   −ハロペンタノイルオキシ基１個で置換されたフェニル
   または炭素原子数１〜４のアルキル基で選択的に置換さ
   れていることもできる］で示されるエステルを、式（Ｉ
   Ｉ）【化６】 で示される２，５−ジメチルフェノールのアルカリ塩と
   、あるいは低級アルカン酸を用いて形成されたそのエス
   テルと、選択的には触媒としてのアルカリヨウ化物の存
   在下で反応させる段階と、上記で得られた一般式（ＸＩ
   ）【化７】 ［式中、Ｚは、選択的に１〜２個の２，２−ジメチル−
   ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタノイルオキ
   シ基で置換された直鎖の、または側鎖を有する、炭素原
   子数１〜８のアルキレン基を意味するが、このときアル
   キレン基においては、選択的に１〜２個のメチレン基に
   ヘテロ原子、好ましくは酸素または窒素原子が代置され
   ていることができ、かつ前記窒素原子は、選択的に２，
   ２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペ
   ンタノイルオキシ基１個で置換されたフェニルまたは炭
   素原子数１〜４のアルキル基で選択的に置換されている
   こともできる］で示されるアリールオキシ置換エステル
   を、選択的には単離することなく、それが形成された反
   応混液中で直接加水分解する段階とからなることを特徴
   とする式（Ｉ）【化８】 で示される２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチル
   フェノキシ）ペンタン酸の製造方法。
3. 【請求項３】　　一般式（Ｘ）［式中、ＸおよびＺは請
   求項１記載の通りとする］の化合物を式（ＩＩ）の２，
   ５−ジメチルフェノールのアルカリ塩と、適当な溶媒、
   好ましくは脂肪族アルコール、例えばｎ−ブタノール、
   芳香族炭化水素、例えばトルエン、極性非プロトン性溶
   媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
   キシド、あるいはそれらの混合液中で反応させる段階が
   含まれることを特徴とする請求項１記載の２，２−ジメ
   チル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン酸
   の製造方法。
4. 【請求項４】　　一般式（Ｘ）［式中、ＸおよびＺは請
   求項２記載の通りとする］の化合物を、低級アルカン酸
   を用いて形成された２，５−ジメチルフェノールのエス
   テルと、適当な溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド
   中で、強塩基、好ましくは水酸化カリウムまたはカリウ
   ムｔ−ブトキシドの存在下で反応させる段階が含まれる
   ことを特徴とする請求項２記載の２，２−ジメチル−５
   −（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン酸の製造方
   法。
5. 【請求項５】　　一般式（Ｘ）［式中、ＸおよびＺは請
   求項１記載の通りとする］の化合物の製造方法であって
   、（ａ）　　一般式（ＶＩＩＩ） 【化９】 ［式中、Ｚは選択的に１〜２個のヒドロキシル基で置換
   された直鎖の、あるいは側鎖を有する、炭素原子数１〜
   ８のアルキレン基を表すが、このときアルキレン基にお
   いては、選択的に１〜２個のメチレン基にヘテロ原子、
   好ましくは酸素または窒素原子が、あるいは２価の複素
   環化合物の基１個、例えばピペラジン−１，４−ジイル
   基のいずれかが代置されていることができ、かつ前記窒
   素原子は、選択的にヒドロキシル基１個で置換されたフ
   ェニルまたは炭素原子数１〜４のアルキル基で選択的に
   置換されていることもできる］で示される多価アルコー
   ル、あるいは活性化されたその誘導体をイソ酪酸と反応
   させる段階と、上記で得られた一般式（ＩＸ）【化１０
   】 ［式中、Ｚは、一般式（ＶＩＩＩ）について記載の通り
   とするが、これにヒドロキシル基が含まれる場合は、一
   般式（ＩＸ）の化合物中での対応する部位には２−メチ
   ルプロパノイルオキシ基が含まれるものとする］で示さ
   れるエステルを１，３−ジハロプロパンと、有機強塩基
   の存在下で、非プロトン性有機溶媒中で反応させる段階
   と、あるいは（ｂ）　　式（ＸＩＩ） 【化１１】 で示される２，２−ジメチル−４−ペンテン酸を一般式
   （ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは上記（ａ）におけると同じ］
   の多価アルコール、あるいは活性化されたその誘導体と
   反応させる段階と、上記で得られた一般式（ＸＩＩＩ）
   【化１２】 ［式中、Ｚは、上記（ａ）で一般式（ＶＩＩＩ）につい
   て記載の通りとするが、これにヒドロキシル基が含まれ
   る場合は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物中での対応する
   部位には２，２−ジメチル−４−ペンテノイルオキシ基
   が含まれるものとする］で示されるエステルの二重結合
   にハロゲン化水素を、選択的にはラジカル反応を促進す
   るのに適した触媒の存在下で、非極性溶媒中で付加する
   段階と、あるいは（ｃ）　　一般式（ＸＩＶ） 【化１３】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で示されるカル
   ボン酸を一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは上記（ａ）に
   おけると同じ］の多価アルコールと、あるいは活性化さ
   れたその誘導体と反応させる段階、あるいは （ｄ）　　一般式（ＩＸ）［式中、Ｚは、上記（ａ）で
   一般式（ＶＩＩＩ）について記載の通りとするが、これ
   にヒドロキシル基が含まれる場合は、一般式（ＩＸ）の
   化合物中での対応する部位には２−メチルプロパノイル
   基が含まれるものとする］の多価エステルを１．３−ジ
   ハロプロパンと、有機強塩基の存在下で、非プロトン性
   有機溶媒中で反応させる段階、あるいは （ｅ）　　一般式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｚは、上記（ａ
   ）で一般式（ＶＩＩＩ）について記載の通りとするが、
   これにヒドロキシル基が含まれる場合は、一般式（ＸＩ
   ＩＩ）の化合物中での対応する部位には２，２−ジメチ
   ル−４−ペンテノイルオキシ基が含まれるものとする］
   で示されるエステルの二重結合にハロゲン化水素を、ラ
   ジカル反応を促進するのに適した触媒の存在下で、有機
   溶媒中で付加する段階が含まれることを特徴とする２，
   ２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペ
   ンタン酸の製造中間体の製造方法。
6. 【請求項６】　　一般式（Ｘ）［式中、ＸおよびＺは請
   求項１記載の通りとする］で示されることを特徴とする
   ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
   ）ペンタン酸の製造中間体。
7. 【請求項７】　　１，３−ビス（２，２−ジメチル−５
   −クロロペンタノイルオキシ）プロパンなる２，２−ジ
   メチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン
   酸の製造中間体。
8. 【請求項８】　　１，３−ビス（２，２−ジメチル−５
   −ヨードペンタノイルオキシ）プロパンなる２，２−ジ
   メチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン
   酸の製造中間体。
9. 【請求項９】　　１，６−ビス（２，２−ジメチル−５
   −クロロペンタノイルオキシ）プロパンなる２，２−ジ
   メチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンタン
   酸の製造中間体。
10. 【請求項１０】　　ビス［２−（２，２−ジメチル−５
    −クロロペンタノイルオキシ）−エチル］エーテルなる
    ２，２−ジメチル−５−（２，５−ジメチルフェノキシ
    ）ペンタン酸の製造中間体。