JPH04228094A - 高光学純度のエポキシアルコールを製造する方法 - Google Patents

高光学純度のエポキシアルコールを製造する方法

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JPH04228094A
JPH04228094A JP3123130A JP12313091A JPH04228094A JP H04228094 A JPH04228094 A JP H04228094A JP 3123130 A JP3123130 A JP 3123130A JP 12313091 A JP12313091 A JP 12313091A JP H04228094 A JPH04228094 A JP H04228094A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エポキシ化反応混合物
の精製法に関する。特に、本発明は、高光学純度を有す
るキラルエポキシアルコール又はキラルエポキシアルコ
ール誘導体の採取法に関する。
【０００２】
【従来の技術】酸化剤として有機ヒドロペルオキシドを
用いるエチレン性不飽和の基質の遷移金属触媒によるエ
ポキシ化は、エポキシドの周知の製法である。この技術
の一つの変法では、光学活性エポキシアルコールが、キ
ラルリガンドを含む遷移金属触媒の存在下の不飽和アル
コールと有機ヒドロペルオキシドとの反応により製造さ
れる。光学活性エポキシアルコール生成物は、高い生理
学的活性を有する化合物の合成において中間体として非
常に価値がある。
【０００３】しかし、粗エポキシ化反応混合物からの純
粋なエポキシアルコールの採取は、これら混合物中に概
して存在する多くの成分により複雑になる。反応混合物
は、通常、多量の第一のキラルエポキシアルコール、第
一のキラルエポキシアルコールの鏡像異性体である少量
の第二のキラルエポキシアルコール、未反応の有機ヒド
ロペルオキシド、未反応の不飽和アルコール，遷移金属
触媒、反応したヒドロペルオキシドから誘導された有機
アルコール生成物及び溶媒を含むだろう。エポキシアル
コールは、非常に反応し易く、特にルイス酸例えば概し
てエポキシ化反応の触媒として用いられる遷移金属化合
物の存在下、高温度で分解をうけ易い。
【０００４】その上、不飽和基質の不斉エポキシ化につ
いて現在迄開発された方法は、完全には立体選択的では
ない。即ち、エポキシアルコールの可能な立体異性体の
両者が生じ、理論上可能な最大よりも少ない鏡像異性体
の過剰を有する反応生成物を得る。エポキシアルコール
生成物及びその誘導体の生理学上の活性は、一般に直接
的に光学純度に関連しているので、可能な限り１００％
に近い鏡像異性体の過剰を有するキラルエポキシアルコ
ールを得ることが非常に望ましい。従来の分離の物理的
方法例えば分別蒸留、分別結晶化、抽出などが、通常、
鏡像異性体を分離するのに特に有効ではない。それは、
光学異性体が非常に類似した物理的性質（例えば溶解度
、沸点、融点）を有するか又は精製中の経済的でない損
失のためである。明らかに、実際的な方法の必要性があ
り、その方法により増大した光学純度を有するキラルエ
ポキシアルコールがエポキシ化反応混合物から有効に採
取できることが望ましい。
【０００５】
【発明の概要】本発明は、多量の第一のキラルエポキシ
アルコール並びに第一のキラルエポキシアルコールの鏡
像異性体である少量の第二のキラルエポキシアルコール
を含むエポキシ化反応混合物を精製する方法を提供する
。方法は、（ａ）エポキシ化反応混合物と、リパーゼ酵
素及びエノールエステル、飽和エステル及びカルボン酸
よりなる群から選ばれたカルボン酸誘導体とを、第二の
キラルエポキシアルコールをエポキシエステルへ優先的
に転換するのに有効な量及び条件下で反応させる工程；
及び（ｂ）エポキシエステルから第一のキラルエポキシ
アルコールを分離する工程よりなる。一方、第一のキラ
ルエポキシアルコールのヒドロキシル官能基は、工程（
ａ）の後で工程（ｂ）の前で、キラルエポキシアルコー
ル誘導体を形成するのに有効な或る量の求電子性誘導体
化試薬と反応する。キラルエポキシアルコール誘導体は
、次にエポキシエステルから分離される。
【０００６】この方法の有効性は、リパーゼ触媒を用い
るトランスエステル化の使用によるエポキシアルコール
のラセミ体混合物の反応速度分割が低能率で進むという
事実からみて、予想されなかった。例えば、ブタ膵臓リ
パーゼ及びエノールエステルによるラセミ体グリシドー
ルの処理は、対応するエポキシエステルを、僅か３９−
５４％の鏡像異性体過剰で生じさせている〔Ｗａｎｇら
、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０，７２００（１
９８８）〕。
【０００７】本発明の方法により精製されるエポキシ化
反応混合物は、多量の第一のキラルエポキシアルコール
並びに第一のキラルエポキシアルコールの鏡像異性体で
ある少量の第二のキラルエポキシアルコールを含む。即
ち、第一のキラルエポキシアルコールの量は、第二のキ
ラルエポキシアルコールの量よりも多い。さらに好まし
くは、エポキシ化反応混合物は、少なくとも約５０％の
鏡像異性体過剰を有する。最も好ましくは、鏡像異性体
の過剰は、少なくとも約７５％である。パーセント鏡像
異性体過剰は、下記の式、数１、により規定される。
【０００８】
【数１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　〔第一のキ
ラルエポ　　−〔第二のキラルエポ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　キシアルコール〕　　　　
　　キシアルコール〕％鏡像異性体過剰＝──────
───────────────×１００　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　〔第一のキラルエポ　　
＋〔第二のキラルエポ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　キシアルコール〕　　　　　　キシアル
コール〕
【０００９】エポキシ化反応混合物は、プロキ
ラル不飽和アルコールの不斉エポキシ化を含む、当業者
に周知の方法により得ることができる。本発明の方法に
よる精製に適したエポキシ化反応混合物の製造に好まし
い方法は、キラル遷移金属複合触媒及び有機溶媒の存在
下プロキラル不飽和アルコールと有機ヒドロペルオキシ
ドとを反応させることである。好ましくは、キラル遷移
金属複合触媒は、チタンテトラアルコキシドキラルカル
ビノール複合触媒である。不飽和アルコールは、好まし
くはアリルアルコールであるが、他の不飽和アルコール
例えばホモアリル性アルコールも又使用に適している。 このタイプの方法は、下記の文献に記載されている。Ｋ
．Ａ．Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８９，
４３１（１９８９）、米国特許第４４７１１３０及び４
７６４６２８号明細書、ヨーロッパ特許第１９７７６６
，７０６１８及び２５５３７９号明細書、Ａ．Ｐｆｅｎ
ｎｉｎｇｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８９（１９８６）
、Ｙ，Ｇａｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９
，５７６５（１９８７）、Ｔ．Ｋａｔｓｕｋｉら、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２，５９７４（１９８０
）；Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎら、ｉｎ　　Ａｓｙｍｍｅｔｒｉ
ｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．
Ｅ．，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅ
ｗ　　Ｙｏｒｋ（１９８５），ｖｏｌ．５，Ｃｈａｐｔ
ｅｒ　　８，２４７；Ｂ．Ｅ．Ｒｏｓｓｉｔｅｒｉｎ　
　Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　Ｍ
ｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ
　　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ（１９８５），ｖ
ｏｌ．５，Ｃｈａｐｔｅｒ　　７，１９３。これらの特
許明細書及び論文の教示は、ここにその全部を参考とし
て引用する。
【００１０】エポキシ化反応混合物は、一方キラル有機
ヒドロペルオキシドを用いてプロキラル不飽和アルコー
ルの不斉エポキシ化により生ずることができる。
【００１１】本発明の方法による精製に適したキラルエ
ポキシアルコールは、少なくとも１個のエポキシ官能基
及び少なくとも１個のアルコール官能基を有する有機化
合物を含む。例えば、２，３−エポキシアルコール及び
３，４−エポキシアルコールは、この方法を用いて精製
できる。本発明は、一般式，化２
【００１２】
【化２】
【００１３】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　及びＲ４
　は同一又は異なり、独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ１８線
状、枝分かれ鎖又は環状のアルキル、アリール又はアル
アルキルよりなる群から選ばれる）を有するキラルエポ
キシアルコールのエポキシ化反応混合物の精製に特に有
用である。好ましい態様では、キラルエポキシアルコー
ルは、水溶性エポキシアルコール例えばグリシドール、
２−メチル−グリシドール又は３−メチル−グリシドー
ルの鏡像異性体である。第一のキラルエポキシアルコー
ルは、最も好ましくは（Ｓ）鏡像異性体である。他の適
当なエポキシアルコールは、フェニルグリシドール（３
−フェニル−オキシランメタノール）、３−（４−ニト
ロフェニル）オキシランメタノール、３−（４−ブロモ
フェニル）オキシランメタノール、３−ヘプチルオキシ
ランメタノール、３−オクチルオキシランメタノール、
３−（ベンジルオキシメチル）オキシランメタノール、
２−テトラデシルオキシランメタノール、２−メチル−
３−フェニルオキシランメタノール、２−フェニルオキ
シランメタノール、２，３−ジフェニルオキシランメタ
ノール、３−ナフチルオキシランメタノール、２−シク
ロヘキシルオキシランメタノール、１−フェニルオキシ
ランメタノール、３−フェニルオキシランエタノール、
２−（４−メチル）オキシランメタノール、３−ペンチ
ルオキシランメタノール、３−プロピルオキシランメタ
ノール、２−プロピルオキシランメタノール、７−オキ
サビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン−１−メタノール及
び２，３−エポキシゲラニオールを含むが、これらに限
定されない。
【００１４】エポキシ化反応混合物中に少量で存在する
キラルエポキシアルコールとエノールエステルとの間の
立体選択性トランスエステル化反応に触媒として機能す
るリパーゼ酵素は、動物、植物又は微生物源からである
。リパーゼ酵素は、カルボン酸エステルを加水分解可能
な酵素であり、トリアシルグリセロールアシルヒドロラ
ーゼ、脂肪酸エステラーゼ及びカルボン酸エステルヒド
ロラーゼとして分類される酵素を含む。リパーゼ酵素は
、例えば動物例えば仔ウシ、乳牛、ヤギ、ヒツジ、ブタ
などからの膵臓性、前胃性、リポ蛋白、胃性、肝臓性又
は乳性のリパーゼである。植物由来のリパーゼ酵素例え
ばひまし豆リパーゼ、小麦胚芽リパーゼ又は米ぬかリパ
ーゼも又使用に適している。一方、微生物例えばＣａｎ
ｄｉｄａ，Ｒｈｉｚｏｐｕｓ，Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ，Ｈｕｍｉｃｏｌａ，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ，Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ，Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ，Ｇｅｏｔ
ｒｉｃｈｕｍ，Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ，Ｍｕｃｏｒ又
はＴｏｒｕｌｏｐｓｉｓの菌株から得られる微生物リパ
ーゼ酵素が使用できる。リパーゼ酵素の混合物も又使用
できる。
【００１５】本発明の方法に使用して適当なリパーゼ酵
素は、粉末状の固体の形で市販されている。リパーゼ酵
素の純度は厳密を要せず、リパーゼ酵素は、種々の量の
他の物質例えば蛋白及び糖類を含むことができる。安い
コストで容易に入手できる粗リパーゼ酵素製品が、一般
に本発明に満足して使用されるだろう。しかし、好まし
くは、用いられるリパーゼ酵素製品は、標準条件下で１
分でオリーブ油基質から１ミクロモルの脂肪酸を放出す
る一般に採用されている標準の１単位に基づいて、１ミ
リｇ当たり約１〜５０００００単位の活性に相当するも
のを含む。これらの標準の条件によれば、オリーブ油は
分散されて、５０μＭの塩化カルシウムを含むアラビア
ガムの５％水性エマルション中の５％エマルションを形
成する。アッセイは、６．０のｐＨ及び３７℃の温度で
行われる。
【００１６】用いられるリパーゼ酵素の最適量は、特定
のリパーゼ酵素製品の活性及び純度、キラルエポキシア
ルコール及びエノールエステルの反応性、反応温度及び
反応物の濃度を含む多くの因子に応じて変化しようが、
一般的に、エポキシエステルを形成するためのエノール
エステルと第二のキラルエポキシアルコールとの反応を
触媒化するのに有効な量であろう。全エポキシアルコー
ル１モル当たり約１０３　〜１０８　単位のリパーゼ酵
素活性が、実質的な反応速度を得るのに通常好ましい。 概して第一及び第二のキラルエポキシアルコールの合わ
せた重量の約０．１〜５０重量％がリパーゼ酵素の十分
な量であろう。
【００１７】通常微粉状又は粒状の不活性材料上に不動
化又は支持されたリパーゼ酵素は、又有利に使用できる
。適当な不活性材料は、当業者にとり周知であり、そし
て例えば炭酸、セルロース、ガラス、けいそう土、アガ
ロース、アルミナ、シリカ、ヒドロキシアパタイト及び
合成重合体樹脂を含む。不動化リパーゼ酵素の例は、Ｍ
ａｃｒａｅ，「Ｉｎｔｅｒｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ　　ｏｆ　　Ｆａｔｓａｎｄ　　Ｏｉｌｓ」Ｓｔｕｄ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２，１９５（１９８５）に記載
されている。不動化酵素は、一般に「Ｉｎｄｕｓｔｒｉ
ａｌ　　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ−Ｔｈｅ　　Ａｐｐｌｉ
ｃａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｅｎｚｙｍｅｓ　　ｉｎ　　
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」４．２１章、４３７ページ（１９８
３）に記述されている。
【００１８】本発明の方法において使用するのに適して
いるのは、又リパーゼ酵素の水溶液を含浸した多孔性の
支持体例えば「Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ」又は「Ｃｈｒｏｍ
ｏｓｏｒｂ」（Ｓｉｇｍａから市販されている）である
。このタイプの支持されたリパーゼ酵素は、例えばＣａ
ｍｂｏｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６，２
６８７（１９８４）に記載されている。
【００１９】用いられるリパーゼ酵素は、トランスエス
テル化反応において立体選択性を示さなければならない
。即ち、リパーゼ酵素は、少量のキラルエポキシアルコ
ールとエノールエステルとの反応を優先的に触媒化する
。多量のキラルエポキシアルコール対少量のキラルエポ
キシアルコールの相対的割合は、それにより増大する。
【００２０】エステル化剤として機能するカルボン酸誘
導体は、エノールエステル、飽和エステル及びカルボン
酸からなる群から選ぶことができる。カルボン酸誘導体
がエノールエステルであることが好ましい。
【００２１】本発明で用いるのに適したエノールエステ
ルは、加水分解してカルボン酸及びケトン又はアルデヒ
ドを生ずる化合物を含む。用いて特に好適なのは、Ｃ１
　−Ｃ６　脂肪族モノカルボン酸のビニル又はイソプロ
ペニルエステル例えば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル
、吉草酸ビニル、酢酸イソプロペニル、プロピオン酸イ
ソプロペニル及び吉草酸イソプロペニルである。
【００２２】適当なカルボン酸は、例えばＣ１　−Ｃ１
８飽和脂肪族カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、ヘキサン酸、オクタン酸、ラウリン酸及びオクタデ
カン酸を含む。線状カルボン酸の使用が好ましい。
【００２３】カルボン酸誘導体は、一方飽和エステル例
えば酢酸エチル、プロピオン酸メチル、酢酸フェニル、
酢酸ベンジル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸トリ
クロロエチル、酪酸トリクロロエチル、カプリル酸トリ
クロロエチル又はラウリン酸トリクロロエチルでもよい
。エステルとエポキシアルコールとのリパーゼ触媒によ
る反応により生じたハロゲン化アルコールが一般により
求核的でなく、従って形成したエポキシエステルとのイ
ンターエステル化を行う傾向がより少ないので、エステ
ルはハロゲン化アルキルエステルであるのが好ましい。
【００２４】用いられるカルボン酸誘導体の量は厳密を
要しないが、第二のキラルエポキシアルコールをエポキ
シエステルに転換するのに十分でなければならない。最
も好ましくは、第二のキラルエポキシアルコールの１当
量当たり約０．５〜１００当量のエノールエステルが用
いられる。より高い転換率のレベル（即ち＞７５％）が
好ましいが、第二のキラルエポキシアルコールの少なく
とも５０％の転換を達成するのが望ましい。好ましくは
、第一のキラルエポキシアルコールの反応の約２５％以
下（より好ましくは約１０％以下）が生ずる。
【００２５】任意には、不活性有機溶媒又はこれら溶媒
の混合物が、エポキシ化反応混合物に存在するか又は加
えられる。キラルエポキシアルコール及びエノールエス
テルは、そしてリパーゼ酵素はそうではないが、好まし
くは有機溶媒に可溶である。選ばれた溶媒は、リパーゼ
酵素を不活性化してはならない。もしエポキシ化反応混
合物が、有機ヒドロペルオキシド及びキラル遷移金属触
媒を用いてアリル性アルコールの不斉エポキシ化により
生成されるならば、有機溶媒は好ましくは塩素化炭化水
素（例えば塩化メチレン、クロロホルム）、脂肪族炭化
水素（例えばイソオクタン、シクロヘキサン、ヘキサン
）及び芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、クメン、エチルベンゼン）からなる群から選ば
れる。一般に、溶媒の好ましい量は、全キラルエポキシ
アルコールの１重量部当たり約１〜１０重量部の溶媒で
あろう。好ましくは、リパーゼ酵素と結合していると思
われる少量以外の水は、リパーゼ及びカルボン酸誘導体
によるエポキシ化反応混合物の処理中存在しない。
【００２６】エポキシ化反応混合物、リパーゼ酵素、カ
ルボン酸誘導体及びもし所望ならば有機溶媒は、好まし
くは反応中ともに攪拌されて、好ましくは不活性雰囲気
下閉じた容器中で、リパーゼ酵素の分散物を維持する。 一方、不動化された又は支持された形のリパーゼ酵素の
固定床又は流動床が用いられる。反応物は、少量で存在
する第二のキラルエポキシアルコールとカルボン酸誘導
体とを反応させるのに有効な温度及び時間接触して、エ
ポキシエステルを形成する。一般に、第二のキラルエポ
キシアルコールの少なくとも約５０％の転換（さらに好
ましくは、少なくとも約７５％の転換）を達成するのが
望ましい。約−２０℃〜７５℃の反応温度及び約１５分
〜１２時間の反応時間が概して十分である。
【００２７】リパーゼ酵素及びエノールエステルによる
エポキシ化反応混合物の処理後、生成したエポキシエス
テルは、次に所望の第一のキラルエポキシアルコールか
ら分離できる。すべての適当な分離法が使用できる。も
しリパーゼ酵素が不溶性でありしかももし分子ふるいが
エポキシ化反応混合物に用いられるならば、これらの材
料は、濾過、遠心分離、デカンテーションなどにより除
去及び採取できる。本発明の方法の特別な利点は、殆ど
全てのリパーゼ酵素が通常の有機溶媒に不溶性であり、
従って容易に回収できそして活性を殆ど失うことなく再
使用できることである。もし第一のキラルエポキシアル
コールが水に可溶ならば、それはエポキシアルコールを
水を用いて水性相に抽出することにより、生成されるエ
ポキシエステルから分離できることである。エポキシエ
ステルは、有機相に残りがちである。エポキシ可反応混
合物中の未反応不飽和アルコールとカルボン酸誘導体と
の反応により形成されるすべてのアリル性エステルは、
又有機相に残りがちであるろう。第一のキラルエポキシ
アルコールは、次に分別蒸留により水性相から単離でき
る。一方、もし第一のキラルエポキシアルコールが水不
溶性ならば、第一のキラルエポキシアルコールは、直接
分別蒸留により、又はもし結晶可能ならば、適切な溶媒
を用いて溶液から結晶化により採取できる。
【００２８】第一のキラルエポキシアルコールは、又リ
パーゼ酵素及びカルボン酸誘導体によるエポキシ化反応
混合物の処理後その場で（即ち単離することなく）反応
できる。このやり方で得たキラルエポキシアルコール誘
導体は、キラル構築ブロックとして広範囲の合成の有用
性を有する。第一のキラルエポキシアルコールのヒドロ
キシル官能基は、有効量の求電子性誘導体化試薬と反応
する。好ましい求電子性誘導体化試薬は、カルボン酸ハ
ロゲン化物（例えばｐ−ニトロベンゾイルクロリド、ア
セチルブロミド、カプリリルクロリド、ナフトイルクロ
リド）、有機スルホニルハロゲン化物（例えばｐ−トル
エンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、
ニトロベンゼンスルホニルクロリド、フェナシルスルホ
ニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
、トリフルオロメタンスルホニルクロリド）、有機シリ
ルハロゲン化物（例えば第三級ブチルジフェニルシリル
クロリド）及び無水カルボン酸（例えば無水酢酸）を含
むが、これらに限定されない。求電子性試薬：第一のキ
ラルエポキシアルコールのモル比は、好ましくは約０．
１：１〜１０：１である。
【００２９】もし用いられる求電子性誘導体化試薬がハ
ロゲン化物又は無水物であるならば、誘導体化中生じた
すべての酸を除くために、混合物に第三級アミン例えば
トリエチルアミン又は他の有機或いは無機の塩基を加え
ることも好ましい。存在する塩基のモル量は、誘導体化
試薬のモル量の約１〜３倍でなければならない。−３０
℃〜＋８０℃の反応温度が一般に十分であり、これらの
温度で、誘導体化は、約５分〜１０時間後に有効に完了
できる。キラルエポキシアルコール誘導体は、次に適切
な方法例えば結晶化、蒸留、抽出又はクロマトグラフィ
によりエポキシエステルから分離できる。
【００３０】
【実施例】さらに説明することなく、当業者は、前述の
記載を用いて本発明を十分に利用できるものと信ずる。 それ故、下記の実施例は、単に例示的なものと考えるべ
きであり、そして請求の範囲又は記載の他のものを決し
て制限するものではない。
【００３１】実施例１ この実施例は、本発明の方法を用いる３−メチルグリシ
ドールの鏡像異性体を含むエポキシ化反応混合物の精製
を説明する。クロチルアルコール、（３６ｇ、０．５０
モル）酒石酸Ｌ（＋）ジイソプロピル（７．８ｇ，０．
０３３モル）、活性化３Ａ分子ふるい（２０ｇ）及び塩
化メチレン（２３０ｇ）の混合物を−１５℃に冷却し、
次にチタンイソプロポキシド（７．８ｇ，０．０２７モ
ル）により処理した。−１５℃で１５分後、クメンヒド
ロペルオキシド（クメン中８０％溶液の１０５ｇ，０．
５５モル）を１５分にわたって加えた。−１０〜−１５
℃の温度で４時間後、クロチルアルコールの完全な転換
が達成された（ＧＣ分析により測定した）。リパーゼ酵
素（Ａｍａｎｏ　　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ
．からのＰ−３０　　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓリパーゼ
１０ｇ）及び酢酸ビニル（４０ｇ，０．４６モル）を次
に加えた。反応混合物を０℃に加温し、その温度で４時
間攪拌した。ＧＣ分析は、約２５％の３−メチルグリシ
ドール転換が生じたことを示した。分子ふるい及びリパ
ーゼ酵素を濾去し、濾液を２００ｇの水により抽出した
。純粋な（Ｓ）−３−メチルグリシドールを、水の除去
後水性相から分別蒸留により採取した。鏡像異性体の過
剰は、Ｍｏｓｈｅｒエステル法により１００％であるこ
とが分かり、（Ｒ）−３−メチルグリシドールは検出さ
れなかった。
【００３２】実施例２ 実施例１の方法を繰り返したが、リパーゼ酵素を加えな
かった。得られた３−メチルグリシドール生成物の鏡像
異性体の過剰は、８９％にすぎず、本発明の精製法の有
利さを示す。
【００３３】実施例３ 実施例１の方法が、エポキシ化工程の不飽和基質として
アリルアルコールを用いて繰り返された。単離された（
Ｓ）−グリシドール生成物の鏡像異性体過剰は９６％で
あったが、リパーゼ酵素を用いないときは８８％に過ぎ
なかった。
【００３４】実施例４ 実施例１の方法が、エポキシ化工程において不飽和基質
としてメタリルアルコールを用いて繰り返された。単離
した（Ｓ）−２−メチルグリシドール生成物の鏡像異性
体過剰は９７％であったが、リパーゼ酵素を使用しない
ときは８９％に過ぎなかった。
【００３５】実施例５ ４Ａ分子ふるい（３０ｇ）及び３０００ｇのトルエンを
０℃に冷却する。酒石酸Ｌ−（＋）−ジエチル（９７ｇ
，０．４７モル）及びチタンブトキシド（１０８．９ｇ
，０．３２モルを次々に加える。混合物を−２０℃に冷
却後、第三級ブチルヒドロペルオキシド（オクタン中３
０％溶液の３８４５ｇ，１２．８モル）を加え、２時間
かけて新しく蒸留したシンナミルアルコール（８５８．
８ｇ，６．４モル）を加える前に、２０分間得られた混
合物を攪拌した。−２０℃で３時間後、リパーゼ酵素（
Ｓｉｇｍａからのブタ膵臓リパーゼ８５ｇ，１ｍｇ当た
り約２００００〜５００００単位の活性）及びプロピオ
ン酸イソプロペニル（７３ｇ，０．６４モル）を加える
。反応混合物を＋２０℃に加温し、その温度で８時間攪
拌する。反応混合物を濾過して分子ふるい及びリパーゼ
酵素を採取し、次に塩化ナトリウムにより飽和した１０
％水酸化ナトリウム水溶液により反応を停止させる。１
５分間攪拌後、硫酸マグネシウム及びけいそう土を加え
る。混合物を次に濾過しそして未反応ヒドロペルオキシ
ド及び溶媒を減圧下除去して油を得る。石油エーテル／
エチルエーテルによる油の再結晶により、１００％に近
い鏡像異性体過剰を有する結晶性（２−Ｓ−トランス）
３−フェニルオキシランメタノールを高収率で得る。
【００３６】実施例６ ゲラニオール（１５４２．５ｇ，１０．０モル）、（＋
）−ジブチルタルトラミド（３３８．０ｇ，１．３モル
）、ジルコニウムテトラプロポキシド（２７１．０ｇ，
１．０モル）、エチルベンゼンヒドロペルオキシド（２
７６０ｇ，２０．０モル）及びイソオクタン（５０００
ｇ）の混合物を２０時間０℃で攪拌する。Ｔａｎａｋａ
らＡｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４５，２３８７（
１９８１）に記載されたようにＲｈｉｚｏｐｕｓ　　ｄ
ｅｌｅｍａｒリパーゼをけいそう土に分散させることに
より製造した不動化リパーゼ酵素を次に加え、攪拌を＋
１０℃でさらに１０時間続ける。不動化リパーゼを濾去
し、次に実施例５に記載した方法に従って反応混合物の
反応を停止する。溶媒を低温で真空下濾液から除き、次
にＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を用いて２，３−エポキシゲ
ラニオール生成物を蒸留する。このようにして得た２，
３−エポキシゲラニオールは、１００％に近い鏡像異性
体過剰を有する。
【００３７】実施例７ この実施例は、例外的に高い光学純度を有するキラルシ
スエポキシアルコールの製造における本発明の方法の有
用性を示す。シス−２−ペンテン−１−オール（５．０
ｇ，０．０５８モル）、酒石酸Ｌ（＋）−ジイソ−プロ
ピル（０．０８４ｇ，０．００３６モル）、活性化３Ａ
分子ふるい（５ｇ）及び塩化メチレン（２００ｇ）の混
合物を−１５℃に冷却し、次にチタンイソプロポキシド
（０．０８４ｇ，０．００３モル）により処理した。−
１５℃で１５℃分後、クメンヒトロペルオキシド（クメ
ン中８０％溶液の２０ｇ，０．１０５モル）を５分にわ
たって加えた。−１０℃で８時間後、シス−２−ペンテ
ン−１−オールの完全な転換が達成された（ＧＣ分析に
より測定された）。リパーゼ酵素（Ａｍａｎｏ　　Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｃｏ．からのＰ−３０　
　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓリパーゼ１．５ｇ）及び酢酸
ビニル（３．５ｇ，０．０４モル）を加え、得られた溶
液を４時間５℃に保った。リパーゼ酵素及び分子ふるい
を濾去し、濾液を処理してシスエポキシアルコール生成
物を採取した。このようにして得た（２−Ｓ−シス）−
３−エチルオキシランメタノールの鏡像異性体過剰％は
９２％であった（「Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ」ＧＣカラムを
用いて測定した）。
【００３８】反応がリパーゼ酵素の使用なしに繰り返さ
れたとき、ジス−エポキシアルコール生成物の鏡像異性
体過剰％は８３％に過ぎなかった。
【００３９】実施例８ シス−２−ブテン−１，４−ジオールモノベンジルエー
テルの不斉エポキシ化を、米国特許第４９００８４７号
明細書の実施例１の方法に従って行う。３日後、エポキ
シ化反応混合物を、エポキシアルコール１モル当たり１
０００００単位のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓリパーゼ（Ａ
ｍａｎｏ　　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．から
のＳＡＭ−２リパーゼ）により処理する。２０℃で１０
時間後、キラルエポキシアルコール生成物を反応混合物
から採取する。採取した生成物の鏡像異性体過剰は、リ
パーゼ酵素の不存在で得た８５％の鏡像異性体過剰の値
よりかなり高い。
【００４０】実施例９ この実施例は、本発明の方法における飽和エステルの使
用を示す。
【００４１】実施例１の方法を、酢酸ビニルの代わりに
カルボン酸誘導体として５４．８ｇ（０．２５モル）酪
酸トリクロロエチルを用いて繰り返す。
【００４２】実施例１０ 本発明の方法におけるカルボン酸の使用を、この実施例
により説明する。実施例３の方法を、酢酸ビニルの代わ
りにカルボン酸誘導体として７０．１ｇ（０．３５モル
）のラウリン酸並びに２．０ｇの「Ｌｉｐａｓｅ　　Ｍ
ｙ」（ＭｅｉｔｏＳａｎｇｙｏ　　Ｃｏ．からの市販品
として入手できる粗Ｃａｎｄｉｄａ　　ｃｙｌｉｎｄｒ
ａｃｅａリパーゼ）を用いて繰り返す。
【００４３】実施例１１ この実施例は、本発明の方法を用いるキラルエポキシア
ルコールのその場の誘導体化を示す。実施例３の方法を
繰り返すが、ただしリパーゼ酵素及び酢酸ビニルを加え
そして反応混合物を０℃で４時間攪拌した後、混合物を
トリエチルアミン（６１．５ｇ，０．６０モル）並びに
１２５ｍｌの塩化メチレン中のｐ−ニトロベンゾイルク
ロリド（９２．８ｇ，０．５０モル）の溶液により処理
し、そして０℃でさらに１時間攪拌する。
【００４４】けいそう土のパッドを通して濾過後、濾液
を１０％酒石酸水溶液（２×１２５ｍｌ）、飽和ＮａＨ
ＣＯ３　（３×１２５ｍｌ）及び塩水（２×１２５ｍｌ
）により洗う。有機相をＮａ２　ＳＯ４　により乾燥し
、シリカゲルの小さいパッドを通して濾過し、濃縮して
油とする（６０°ＣＪで初め１２ｍｍＨｇで次に０．２
ｍｍＨｇ）。油をジエチルエーテルにより再結晶して、
１００％に近い鏡像異性体過剰を有する（Ｒ）−オキシ
ランメタノール４−ニトロベンゾエートを高収率で得る
。
【００４５】実施例１２ 実施例１０の方法を繰り返すが、求電子性誘導体化試薬
としてｐ−ニトロベンゾイルクロリドの代わりに当量の
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９５．３ｇ，０．５
０モル）を用いる。（Ｒ）−オキシランメタノール４−
メチルベンゼンスルホネートが高光学純度で得られる。
【００４６】実施例１３ 実施例１０の方法を繰り返すが、ただしアリルアルコー
ル及びｐ−ニトロベンゾイルクロリドの代わりにメタリ
ルアルコール（３６．１ｇ，０．５０モル）及びｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド（９０．４ｇ，０．６０モ
ル）を用いる。洗った有機層からの溶媒の除去により採
取された油は、分別蒸留（０．２５ｍｍＨｇ，４１−４
２℃）されて、高光学純度で（２５−トランス）−３−
メチルオキシランメタノールｔ−ブチルジメチルシリル
エーテルを得る。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　多量の第一のキラルエポキシアルコー
    ル並びに第一のキラルエポキシアルコールの鏡像異性体
    である少量の第二のキラルエポキシアルコールを含むエ
    ポキシ化反応混合物の光学純度を増大させる方法におい
    て、該方法が （ａ）エポキシ化反応混合物と、リパーゼ酵素及びエノ
    ールエステル、飽和エステル及びカルボン酸よりなる群
    から選ばれたカルボン酸誘導体とを、第二のキラルエポ
    キシアルコールをエポキシエステルへ優先的に転換する
    のに有効な量及び条件下で反応させる工程；及び（ｂ）
    エポキシエステルから第一のキラルエポキシアルコール
    を分離する工程よりなる方法。
  2. 【請求項２】　　カルボン酸誘導体がエノールエステル
    であり、該エノールエステルがＣ１　−Ｃ６　脂肪族モ
    ノカルボン酸のビニル又はイソプロペニルエステルであ
    る請求項１の方法。
  3. 【請求項３】　　リパーゼ酵素が、膵臓リパーゼ、リポ
    蛋白リパーゼ及び微生物リパーゼよりなる群から選ばれ
    る請求項１の方法。
  4. 【請求項４】　　第一のキラルエポキシアルコールが、
    一般式、化１ 【化１】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　及びＲ４　は同一又は
    異なり、独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ１８線状、枝分かれ
    鎖又は環状のアルキル、アリール又はアルアルキルより
    なる群から選ばれる）を有するエポキシアルコールの（
    Ｓ）鏡像異性体である請求項１の方法。
  5. 【請求項５】　　エポキシ化反応混合物が、有機ヒドロ
    ペルオキシド及びキラル遷移金属触媒を用いてプロキラ
    ル不飽和アルコールの不斉エポキシ化により得られる請
    求項１の方法。
  6. 【請求項６】　　多量の第一の水溶性キラルエポキシア
    ルコール並びに第一の水溶性キラルエポキシアルコール
    の鏡像異性体である少量の第二の水溶性キラルエポキシ
    アルコールを含むエポキシ化反応混合物の光学純度を増
    大させる方法において、該方法が （ａ）エポキシ化反応混合物と、第二のキラルエポキシ
    アルコールの１当量当たり約０．５〜１００当量のＣ２
    　−Ｃ６　脂肪族モノカルボン酸のビニル又はイソプロ
    ペニルエステルよりなる群から選ばれるエノールエステ
    ル及び或る量の膵臓リパーセ、リポ蛋白リパーゼ及び微
    生物リパーゼよりなる群から選ばれるリパーゼとを反応
    させ、該反応が、第二のキラルエポキシアルコールをエ
    ポキシエステルへ優先的に転換するのに有効な条件下で
    行われる工程；（ｂ）第一のキラルエポキシアルコール
    を水性相に抽出するためにエポキシ化反応混合物を水と
    接触させることにより第一のキラルエポキシアルコール
    からエポキシエステルを分離する工程；及び（ｃ）　　
    水性相の蒸留により水性相から第一のキラルエポキシア
    ルコールを分離する工程よりなる方法。
  7. 【請求項７】　　エノールエステルが、酢酸ビニル、プ
    ロピオン酸ビニル、吉草酸ビニル、酢酸イソプロペニル
    、プロピオン酸イソプロペニル及び吉草酸イソプロペニ
    ルよりなる群から選ばれる請求項６の方法。
  8. 【請求項８】　　第一の水溶性キラルエポキシアルコー
    ルが、グリシドール、２−メチルグリシドール及び３−
    メチルグリシドールよりなる群から選ばれるエポキシア
    ルコールの（Ｓ）鏡像異性体である請求項６の方法。
  9. 【請求項９】　　エポキシ化反応混合物が、有機ヒドロ
    ペルオキシド及びキラル遷移金属触媒を用いてプロキラ
    ル不飽和アルコールの不斉エポキシ化により得られる請
    求項６の方法。
  10. 【請求項１０】　　キラル遷移金属触媒が、チタンテト
    ラアルコキシドキラルカルビノール複合触媒である請求
    項９の方法。
  11. 【請求項１１】　　エポキシ化反応混合物が、不活性有
    機溶媒を含む請求項６の方法。
  12. 【請求項１２】　　反応工程（ａ）が、約１５分−１２
    時間の間約−２０−＋６０℃の温度で行われる請求項６
    の方法。
  13. 【請求項１３】　　増大した光学純度を有するキラルエ
    ポキシアルコールを製造する方法において、該方法が、
    （ａ）多量の第一のキラルエポキシアルコール並びに第
    一のキラルエポキシアルコールの鏡像異性体である少量
    の第二のキラルエポキシアルコールを含むエポキシ化反
    応混合物を形成するために、有効量のキラル遷移金属触
    媒の存在下プロキラル不飽和アルコールと有機ヒドロペ
    ルオキシドとを反応させる工程； （ｂ）エポキシ化反応混合物と、リパーゼ酵素及びエノ
    ールエステル、飽和エステル及びカルボン酸よりなる群
    から選ばれたカルボン酸誘導体とを、第二のキラルエポ
    キシアルコールをエポキシエステルへ優先的に転換する
    のに有効な量及び条件下で反応させる工程；及び（ｃ）
    　　エポキシエステルから第一のキラルエポキシアルコ
    ールを分離する工程よりなる方法。
  14. 【請求項１４】　　カルボン酸誘導体がエノールエステ
    ルであり、該エノールエステルがＣ１　−Ｃ６　脂肪族
    モノカルボン酸のビニル又はイソプロペニルエステルで
    ある請求項１３の方法。
  15. 【請求項１５】　　リパーゼ酵素が、膵臓リパーゼ、リ
    ポ蛋白リパーゼ及び微生物リパーゼよりなる群から選ば
    れる請求項１３の方法。
  16. 【請求項１６】　　キラル遷移金属触媒が、チタンテト
    ラアルコキシドキラルカルビノール複合触媒である請求
    項１３の方法。
  17. 【請求項１７】　　増大した光学純度を有するキラルエ
    ポキシアルコール誘導体を製造する方法において、該方
    法が、 （ａ）多量の第一のキラルエポキシアルコール並びに第
    一のキラルエポキシアルコールの鏡像異性体である少量
    の第二のキラルエポキシアルコールを含むエポキシ化反
    応混合物と、エノールエステル、飽和エステル及びカル
    ボン酸よりなる群から選ばれるカルボン酸誘導体及びリ
    パーゼ酵素とを、第二のキラルエポキシアルコールをエ
    ポキシエステルへ優先的に転換するのに有効な量及び条
    件下で反応させる工程； （ｂ）キラルエポキシアルコール誘導体を形成するため
    に、第一のキラルエポキシアルコールのヒドロキシル官
    能基と、有効量の求電子性誘導体化試薬とを反応させる
    工程；及び （ｃ）エポキシエステルから第一のキラルエポキシアル
    コールを分離する工程よりなる方法。
  18. 【請求項１８】　　求電子性誘導体化試薬が、カルボン
    酸ハロゲン化物、有機スルホニルハロゲン化物、有機シ
    リルハロゲン化物及びカルボン酸無水物よりなる群から
    選ばれる請求項１７の方法。
  19. 【請求項１９】　　第三級アミンが、反応工程（ｂ）中
    にさらに存在する請求項１７の方法。
  20. 【請求項２０】　　リパーゼ酵素が、膵臓リパーゼ、リ
    ポ蛋白リパーゼ及び微生物リパーゼよりなる群から選ば
    れる請求項１７の方法。
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