JPH0422907B2 - - Google Patents

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JPH0422907B2
JPH0422907B2 JP57094660A JP9466082A JPH0422907B2 JP H0422907 B2 JPH0422907 B2 JP H0422907B2 JP 57094660 A JP57094660 A JP 57094660A JP 9466082 A JP9466082 A JP 9466082A JP H0422907 B2 JPH0422907 B2 JP H0422907B2
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JP
Japan
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methyl
oxopentyl
product
formula
glycyl
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JP57094660A
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Ii Sandeiin Josefu
Dejineka Tamara
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
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Publication of JPH0422907B2 publication Critical patent/JPH0422907B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はコラゲナーゼ阻害活性化合物、更に詳
しくはコラゲナーゼ阻害活性を有する新規化合物
とその塩類およびそのコラゲナーゼ阻害剤として
の用途に関する。 本発明の新規化合物は次式で示される化合物と
その塩類を包含する。 〔式中、Ｒは……０〜７の整数」を「Ｒは水素
または低級アルカノイル（好ましくはアセチ
ル）；R1は炭素数３〜８のアルキル；R2は水素ま
たは
【式】（好まし くはグアニジノプロピル）；R3は
【式】
【式】または
【式】R7およびR8はそ れぞれ個別に低級アルキル（好ましくはメチルま
たはエチル）；ｍは０〜３の整数；ｐは１〜３の
整数；AAoはアミノ酸１〜３個のアミノ酸鎖；
ｎは１または１、２または１、２、３；ｐが１で
あるときAAoはAA1；ｐが２であるときAAoは
AA1−AA2；ｐが３であるときAAoはAA1−
AA2−AA3；AA1はグリシンまたはアラニン；
AA2はグリシン；AA3はロイシンを表わす。〕 本発明化合物〔１〕は少なくとも１個の不整炭
素原子（式〔〕中、＊印で示される。）を有す
る。それ故本発明化合物〔〕は立体異性体また
はそのラセミ混合物として存在し、これらはすべ
て本発明の範囲内に包含される。これらの化合物
は以下記載の合成法で示されるように、ラセミ混
合物または立体異性体型の出発物質を使用するこ
とにより得ることができる。 次に本発明化合物〔〕の製造法について詳述
する。Ｐが１である化合物〔〕は以下の方法に
より製造することができる。テトラヒドロフラン
のような溶媒中、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物（ここにＲは低級アルカノイル
である。）をカツプリング剤（たとえばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）およびＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドで処理し、得られた混合物を
AA1アミノ酸（すなわちアラニンまたはグリシ
ン）で処理して式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得る。 この化合物〔〕をテトラヒドロフランのよう
な溶媒中、カツプリング剤（たとえばジシクロヘ
キシルカルボジイミド）およびＮ−ヒドロキシス
クシンイミドで処理し、次にこの混合物を式： 〔式中、R2およびR3は前記と同意義。〕 で示される化合物で処理することにより、Ｒが低
級アルカノイル、Ｐが１である化合物〔〕を得
ることができる。 Ｒがアルカノイルまたはアリールカルボニルで
ある生成物〔〕をたとえば水酸化アンモニウム
で処理することにより、Ｒが水素である対応する
生成物〔〕を得ることができる。 Ｐが２である本発明化合物〔〕は次の方法に
より製造することができる。前記化合物〔〕を
テトラヒドロフランのような溶媒中、カツプリン
グ剤（たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドで処理
し、得られた混合物をAA2アミノ酸（すなわち
グリシン）で処理して式： 〔式中、Ｒ、R1、AA1およびAA2は前記と同
意義。〕 で示される化合物を得る。次いでこの化合物
〔〕をテトラヒドロフランのような溶媒中、カ
ツプリング剤（たとえばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド
で処理し、得られた混合物を化合物〔〕で処理
することにより、ｐが２である化合物〔〕を得
ることができる。 ｐが３である本発明化合物〔〕は次の方法に
より製造することができる。前記化合物〔〕を
テトラヒドロフランのような溶媒中、カツプリン
グ剤（たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドで処理
し、得られた混合物をAA3アミノ酸（すなわち
ロイシンで処理して式： 〔式中、Ｒ、R1、AA1、AA2およびAA3は前
記と同意義。〕 で示される化合物を得る。次いでこの化合物
〔〕をテトラヒドロフランのような溶媒中、カ
ツプリング剤（たとえばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド）およびｐ−ニトロフエノールで処理
し、得られた混合物を化合物〔〕で処理するこ
とにより、ｐが３である化合物〔〕を得ること
ができる。 ｐが２または３である前記生成物〔〕のう
ち、Ｒが低級アルカノイルである生成物は、これ
を前記と同様に処理することによりＲが水素であ
る対応する生成物〔〕に変換することができ
る。 なお、前記中間体〔〕は次のような処理をす
ることにより得ることができる。たとえば式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を、たとえば水酸化ナトリウム
で処理して式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得る。 この化合物〔〕をジメチルアミンとホルムア
ルデヒドで処理して式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を製し、得られた化合物〔〕
を水酸化ナトリウムで処理して加熱し、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得る。 次いでこの化合物〔〕を式： Ｒ−SH 〔XI〕 〔式中、Ｒは前記と同意義。〕 で示される化合物で処理することにより、中間体
〔〕を得ることができる。 また、マロン酸ジエチルをエタノールとナトリ
ウムエトキシドの混合物で処理し、次いで式： R1−Br 〔XII〕 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物で処理することにより、前記中
間体〔〕を得ることができる。 本発明化合物〔〕は種々の無機塩基または有
機塩基との塩基性塩を形成し、これらの塩も本発
明化合物〔〕に包含される。かかる塩は、アン
モニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、有機塩基との塩（たとえばジシクロヘキシル
アミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン塩、ヒドラバミン塩）などを包含する。薬
理学的に許容される塩が好ましいが、他の塩もた
とえば生成物を単離または精製するのに有用であ
る。 R2が水素、R3が−NR7R8である本発明化合物
〔〕は、生理学的に許容される無機酸または有
機酸との酸付加塩を形成する。かかる塩を溶解せ
しめない媒体中に該塩を形成せしめて反応混合物
からこれを生成物として単離することができるの
で、塩はしばしば生成物を単離するのに有用な手
段を提供するものである。得られた塩を中和する
ことにより遊離塩基生成物を得ることができる。
またこの遊離塩基と適当な無機酸から対応する他
の塩を得ることもできる。かかる塩として、ハロ
ゲン化水素酸塩（特に塩酸塩および臭酸塩が好ま
しい。）、硫酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩などが例示される。 本発明化合物〔〕は少なくとも１個の不整炭
素原子（式〔〕中、＊印を付した炭素原子）を
有する。それ故化合物〔〕は立体異性体または
そのラセミ混合物として存在し、これらはすべて
本発明の範囲に包含される。前記製造法において
ラセミ混合物または立体異性体型の出発物質およ
び中間体を使用することができる。一般にアミノ
酸の炭素原子に関するＬ−異性体が好ましい。 哺乳類におけるコラゲナーゼはリウマチ性関節
炎の軟骨と関節の破壊過程に介在する重要な酵素
の一つである（たとえばアースライテイス・アン
ド・ルーマテイズム（Arthritis and
Rheumatism）第20巻（６）：1231頁（1977年）
参照）。それ故、リウマチ性関節炎を予防または
治療するため、酵素コラゲナーゼの活性を阻害す
るのが好ましい。 本発明の技術的範囲は特定の作用理論または作
用機序の範囲内に限定されるものではないが、そ
れにもかかわらず本発明化合物〔〕の活性発現
に関する可能な理由を調べることは本発明を理解
する助けとなる。軟骨の主成分はコラーゲンポリ
ペプチド分子である。このようなポリペプチドは
哺乳類コラゲナーゼにより該ポリペプチドの単一
サイトにおいて開裂される。本発明化合物〔〕
はコラーゲン分子の感受性分子鎖に類似してお
り、理論的に哺乳類の酵素コラゲナーゼと結合し
てコラゲナーゼの作用を阻害する。 哺乳類の酵素コラゲナーゼは亜鉛を含み、グリ
シン−ロイシンまたはグリシン−イソロイシン結
合の開裂を助け、コラーゲン分子の細長い部分と
相互に作用する細長い裂け目を含む。この分子は
開裂サイトに接する基質分子鎖中と相同の末端ア
ミノ酸として繰返えしアルギニン部分を含有し、
この分子鎖は種々のコラーゲン分子の間に高度の
相同性を示す。本発明の阻害剤は上記のような酵
素特性を利用し、哺乳類のコラゲナーゼ分子との
結合を強力にするように改良するものである。 また哺乳類のコラゲナーゼの作用は他の種々の
哺乳類の疾病の原因となる因子として関連を有す
る。かかる疾病は歯根膜病、角膜潰瘍形成、腫瘍
侵入および表皮剥脱水疱症などを包含する（たと
えばアメリカン・ジヤーナル・オブ・パソロジー
（American Journal of Pathology）第92巻
（２）：509頁（1978年）およびザ・ユユー・イン
グランド・ジヤーナル・オブ・メデイシン（The
New England Journal of Medicine）第291巻
（13）：652頁（1974年）参照）。 リウマチ性関節炎および上記疾病の治療に使用
するため、本発明化合物を、投与する必要のある
哺乳類に経口的にまたはその罹患関節部に関与内
注射で投与することができる。70Kgの哺乳類の１
日当り投与量は約10〜1000mgの範囲であつてよ
い。 本発明化合物は、これを経口投与用錠剤、カプ
セル剤またはエリキシル剤もしくは非経口投与用
滅菌溶液または懸濁液のような組成物に製剤する
ことができる。薬学的に許容される慣行に適合す
る単位投与剤形中に本発明化合物〔〕またはそ
の薬理学的に許容される塩約10〜500mgを、生理
学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などと共に配合すること
ができる。これらの組成物または製剤中の活性成
分の量は前記範囲の投与量を投与することができ
るような量としなければならない。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。 実施例 １ Ｎ−〔Ｎ−〔〔Ｎ−〔２−（メルカプトメチル）−４
−メチル−１−オキソペンチル〕−Ｌ−アラニ
ル〕グリシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−アルギニ
ン・異性体Ａの製造：− ａ イソブチルマロン酸ジエチルの製造：− マロン酸ジエチルをエタノールとナトリウムエ
トキシドの混合物で処理し、次いでシユウ化イソ
ブチルを加え、このマロン酸エステル体合成法の
生成物としてイソブチルマロン酸ジエチルを得
る。 ｂ ２−（Ｓ−アセチルチオメチル）−４−メチル
ペンタン酸の製造：− 上記イソブチルマロン酸ジエチルエステル生成
物91.1ｇのメタノール300mlと10％水酸化ナトリ
ウム400ml溶液を80℃で６時間加熱浸和させるこ
とにより該エステル体を加水分解する。この溶液
を減圧下、400mlに濃縮する。これを10％塩酸水
溶液で酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、
得られた二酸化合物67.6ｇを放置して結晶化す
る。融点94〜95℃。 この二酸体を水400mlに懸濁し、５℃に冷やす。
これに40％ジメチルアミン水溶液50ｇと37％ホル
ムアルデヒド水溶液35.7ｇをその順序で加える。
この溶液を一夜撹拌し、固状マンニツヒ塩基生成
物を取し、減圧下に乾燥して生成物57.3ｇを得
る。生成した二酸化炭素とジメチルアミンを除去
した後の融点134〜137℃。 マンニツヒ塩基57.3ｇを水200mlに懸濁し、PH
９となるまで水100ml中50％水酸化ナトリウム43
ｇを加える。この溶液を窒素雰囲気下、スチーム
コーン上一夜加熱する。これを10％塩酸で中和
し、酢酸エチルで抽出して生成物23.8ｇを得る。
粗不飽和酸をシリカ200ｇ上、２回クロマトグラ
フイー処理して酸純品21.6ｇを得る。 不飽和酸純品4.3ｇをチオール酢酸５mlと共に
一夜撹拌する。これを減圧下に結晶化が起こるま
で濃縮して２−（Ｓ−アセチルチオメチル）−４−
メチルペンタン酸3.6ｇを得る。融点42〜47℃。 ｃ （±）−Ｎ−〔２−（Ｓ−アセチルメルカプト
メチル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕−
Ｌ−アラニンの製造：− ２−（Ｓ−アセチルチオメチル）−４−メチルペ
ンタン酸2.04ｇ（0.1モル）を乾燥ジオキサン20
mlに溶解する。溶液を15℃に冷やし、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド1.15ｇ（0.1モル）を加え、
次いでジシクロヘキシルカルボジイミドを少量づ
つ添加する。これを室温で５時間撹拌し、炭酸水
素ナトリウム0.84ｇとアラニン0.90ｇの水溶液15
ml中に過する。20時間撹拌した後、反応混合物
を減圧下に濃縮する。溶器中の残留物を水20mlに
溶解し、酢酸エチルで洗う。水溶液を濃塩酸で酸
性にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、過し、
減圧下に濃縮して粗生成物1.5ｇを得る。これを
シリカゲル50ｇ上、石油エーテル250ml、次いで
エーテル−石油エーテル（１：１）250mlを通し
て過し、エーテル250mlで溶出して生成物1.2ｇ
を得る。更にイソプロピルエーテル中、ジシクロ
ヘキシルアミン塩を形成させることにより生成物
を精製する。融点157〜167℃。分析結果によれば
水1.5モルを含む生成物に一致する。 元素分析、C24H44N2O3S・1.5H2Oとして、 計算値：Ｃ，61.63％；Ｈ，10.13％； Ｎ，5.99％；Ｓ，6.85％、 実測値：Ｃ，61.69％；Ｈ，9.88％； Ｎ，6.03％；Ｓ，7.01％。 上記塩を10％硫酸水素カリウム水溶液に溶解
し、酢酸エチルで抽出して遊離酸を得る。これを
硫酸マグネシウムで乾燥、過し、減圧下に濃縮
して（±）−Ｎ−〔２−（Ｓ−アセチルメルカプト
メチル）−４−メチル−１−オキソペンチル−Ｌ
−アラニンを得る。分析結果によれば水3/4モル
を含む生成物に一致する。 元素分析、C12H21NO4S・３／4H2Oとして、 計算値：Ｃ，49.89％；Ｈ，7.85％； Ｎ，4.85％；Ｓ，11.10％、 実測値：Ｃ，49.87％；Ｈ，7.74％； Ｎ，4.69％；Ｓ，11.39％。 ｄ Ｎ−〔Ｎ−〔〔Ｎ−〔２−（メルカプトメチル）−
４−メチル−１−オキソペンチル〕−Ｌ−アラ
ニル〕グリシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−アルギ
ニン・異性体Ａの製造：− （±）−Ｎ−〔２−（Ｓ−アセチルメルカプトメ
チル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕−Ｌ−
アラニン（上記ｃで得られた遊離酸）1.6ｇをジ
オキサン60mlに溶解する。これを15℃に冷やし、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド0.67ｇを加え、次
いでジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
1.2ｇを少量づつ添加する。これを20℃で５時間
撹拌し、グリシン0.44ｇと炭酸水素ナトリウム
0.49ｇの水溶液４ml中に過する。室温で20時間
撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮する。残
留物を水14mlに溶解して酢酸エテルで洗い、水溶
液を10％塩酸でPH２に調節し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥、過し、減圧下に濃縮する。酢酸エチル
中、PH８でジシクロヘキシルアミン塩を形成させ
ることにより精製する。ゆつくりゼラチン様固体
が生成する。２時間後、溶液を過して固体を得
る。融点138〜148℃。この塩を水に溶解し、10％
硫酸水素カリウム水溶液で中和し、生成物を酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥、過して減圧下に濃縮し、該塩を
遊離酸に変換して生成物1.4ｇを得る。収率72％。 この生成物1.4ｇをジオキサン30mlに溶解し、
15℃に冷やす。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
0.49ｇを加え、次いでDCC0.87ｇを少量づつ加え
る。混合物を雰囲気温度で５時間撹拌し、これを
Ｌ−ロイシンと炭酸水素ナトリウム0.35ｇの水溶
液30ml中に過する。室温で一夜撹拌した後、反
応混合物を減圧下に濃縮する。容器内の残留物を
水100mlに溶解し、溶液を酢酸エチルで洗う。水
溶液を５℃に冷やし、10％塩酸で中和する。この
水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、生成物を酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥、過して減圧下に濃縮し、清
澄な無色油状物2.0ｇを得る。これをペンタン、
次いでエーテルで洗う。エーテルを加えて結晶化
し、固体を取し、減圧下に60℃で乾燥し生成物
1.0ｇを得る。融点135〜141℃。〔α〕20＝−36゜（95
％エタノール中、濃度１％）。 元素分析、C20H35N3O6S・１／2H2Oとして、 計算値：Ｃ，52.84％；Ｈ，7.98％； Ｎ，9.24％；Ｓ，7.05％、 実測値：Ｃ，52.99％；Ｈ，7.91％； Ｎ，9.30％；Ｓ，7.09％。 上記生成物0.44ｇを酢酸エチル25mlに溶解し、
５℃に冷やす。これにｐ−ニトロフエノール0.14
ｇを加え、次いでジシクロヘキシルカルボジイミ
ド0.20ｇを少量づつ加え、これを０℃で一夜撹拌
する。反応混合物を過し、液を減圧下に濃縮
する。ヘキサンで洗浄後、残留物を最少量の酢酸
エチルに溶解する。第２回目のジシクロヘキシル
尿素を去し、液から粘稠な黄色油状物として
粗活性エステル体0.7ｇを得る。これをテトラヒ
ドロフラン（THF）30mlに溶解し、５℃に冷や
す。このテトラヒドロフラン溶液に水30ml中アル
ギニン0.16ｇを滴加する。混合物を５℃で４時
間、次いで室温で一夜撹拌する。これを減圧下に
濃縮し、水30mlに溶解し、水溶液がほとんど無色
となるまで酢酸エチルで数回洗う。これを凍結乾
燥法で５mlにし、アビセル（セルロース）70ｇ
上、水：メタノール（１：４）によるクロマトグ
ラフイーに付す。この溶媒250mlをカラムに通し、
100ml中に生成物を溶出し、生成物としてＮ−〔Ｎ
−〔〔Ｎ−〔２−（メルチカプトメチル）−４−メチ
ル−１−オキソペンチル〕Ｌ−アラニル〕グリシ
ル〕−Ｌ−ロイシル〕Ｌ−アルギニン・異性体
A0.4ｇを得る。 元素分析、C26H47N7O7S・1.4H2Oとして、 計算値：Ｃ，49.81％；Ｈ，8.01％； Ｎ，15.64％；Ｓ，5.11％、 実測値：Ｃ，50.03％；Ｈ，7.89％； Ｎ，15.33％；Ｓ，5.10％。 上記生成物0.35ｇをアルゴン雰囲気下の水20ml
に溶解し、５℃に冷やす。濃水酸化アンモニウム
１mlを加え、混合物を室温で２時間撹拌し、反応
混合物を凍結乾燥する。生成物をアセトニトリル
で完全に洗い、減圧下に40℃で一夜乾燥する。融
点150〜160℃（軟化し始める。）。〔α〕20/D＝−
15.5゜（95％エタノール中。）。 元素分析、C24H45N7O6S・0.9H2Oとして、 計算値：Ｃ，50.05％；Ｈ，8.19％； Ｎ，17.02％；Ｓ，5.57％、 実測値：Ｃ，50.38％；Ｈ，8.25％； Ｎ，16.61％；Ｓ，5.49％。 実施例 40〜58 前記実施例１におけるイソブチルマロン酸ジエ
チルの代りに下記欄に示す化合物を用い、チオ
ール酢酸の代りに欄に示す化合物を用い、アラ
ニンの代りに欄に示す化合物を用い、グリシン
の代りに欄に示す化合物を用い、ロイシンの代
りに欄に示す化合物を用い、アルギニンの代り
に欄に示す化合物を用い、水酸化アンモニウム
による最終処理を省き、実施例１と同様の処理を
行なつて下記欄に示す化合物を得た（各化合物
および置換器を次頁表３に示す。）。
【表】 ＊ ｜
R３
実施例 ２ （±）−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル−
N2−〔２−（メルカプトメチル）−４−メチル−
１−オキソペンチル〕グリシンアミド・バルビ
ツル酸（１：１）塩の製造：− ａ （±）−Ｎ−〔２−（アセチルメルカプトメチ
ル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕グリ
シンの製造：− メタノール中25％ナトリウムメトキシド860ml
（3.74モル）とメタノール等容量の溶液を還流温
度近くに加温する。マロン酸ジメチル425ml
（3.74モル）、次いで１−ブロモ−２−メチルプロ
パン410ml（3.74モル）を加え、還流温度に加温
して清澄な黄色溶液を得る。窒素雰囲気下に18時
間還流してスラリーを得る。還流の間に50％水酸
化ナトリウム425ml全量および混合物の全容量
5000mlとなるのに充分量の水を加えて沈殿してい
る塩を溶解する。塩基性（PH＝14）混合物の一部
試料を水で希釈してわずかに濁りが観察されるま
で該混合物を還流する。Ｔ＝90℃に一致するまで
蒸留し、氷中で冷やし、25％硫酸でPH＝１に調節
し、酢酸エチル4000mlで抽出して乾燥、蒸発させ
た後、スラリーを得る。ベンゼンを加えてこのス
ラリーを蒸発乾涸する。得られた固体をヘキサン
で処理し、濾過、風乾して生成物402ｇを得る。
融点101〜105℃（67％）。母液を酢酸エチルで抽
出して後処理を行ない更に生成物25ｇを得る。融
点92〜101℃（合計収量427ｇ（71％））。イソブチ
ルマロン酸生成物410ｇ（2.56モル）を水3500ml
に溶解する。この黄色溶液を氷中で冷やし、40％
ジメチルアミン水溶液288ｇ（2.56モル）で処理
する。冷やしながら撹拌を続け、内部温度が10℃
に等しくなつたとき、37％ホルマリン210ｇ
（2.56モル）を加える。得られた清澄な黄色溶液
を５℃で2.5日間放置した後、白色固体のかたま
りが生成する。この混合物を撹拌して注意しなが
ら還流に近い温度にし（発泡）、溶液が透明とな
つてもはや有意な程度に二酸化炭素が放出されな
くなるまでそのまま保持する（完全な溶液となつ
た後、２時間加熱する。）。混合物を氷中で冷や
し、7.2M硫酸350mlで強く（PH＝１）酸性にす
る。ヘキサン2000mlで抽出し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）してイソブチルアクリル酸206ｇを得る。
更にヘキサン2000mlで抽出して生成物６ｇを得る
（不飽和酸生成物全量212ｇ（65％）。 水酸化ナトリウムトラツプに通管したフラスコ
に、上記イソブチルアクリル酸206ｇ（1.61モル）
と塩化チオニル175mlを同時にゆつくり添加し、
60℃同等に加温して反応させる。添加終了し、二
酸化硫黄の放出が静まつた後（２時間加温）、混
合物を冷やし、ハウス減圧法（housevacum）を
適用する。ゆつくり加温し、残留物の赤外吸収分
析法（ir）の判定に従つて過剰の塩化チオニルを
蒸留（ドライアイストラツプ）する。酸クロリド
体残留物218ｇ（93％）を更に精製することなく
次の工程に使用する。 グリシン・エチルエステル塩酸塩212ｇ（1.52
モル）およびトリエチルアミン308ｇ（3.06モル）
と塩化メチレン3500mlの混合物に、上記イソブチ
ルアクリロイルクロリド218ｇ（1.49モル）の塩
化メチレン等容量溶液を、Ｔ＝10〜12℃（氷冷）
で45分間に渡つて添加する。混合物を室温で2.5
日間撹拌した後、希硫酸で一回、次いで希炭酸水
素ナトリウムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）、
蒸発させて固状エステル生成物323ｇ（理論量318
ｇ）を得る。融点55〜60℃。 このエステル体をメタノール800ml中に懸濁し、
50％水酸化ナトリウム120ｇの水＜100ml溶液で処
理する。自然に温度を上昇させ、スチームコーン
上で10分間加温してPH９の溶液を得る。更に10％
水酸化ナトリウム300mlを加え、15分後、混合物
を6N硫酸でPH＝１に調節する。酢酸エチル5000
mlで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）、蒸発させ
て油状物を得る。ベンゼン600mlを加え、最終的
に好適な減圧下に蒸発させて固体274ｇ（99％）
を得る。融点73〜81℃。 上記酸274ｇ（1.48モル）をクロロホルム3000
mlに溶解し、エバンズ（Evans）チオール酢酸
125mlで処理する。NMRにより、３時間までに
不飽和化合物50％が消費され、18時間でその75％
が消費されたことを認めた。チオール酢酸を更に
50ml添加し、それから24時間で白色固体が沈殿す
る。固体を濾取し、クロロホルムで洗浄、風乾し
て（±）−Ｎ−〔２−（アセチルメルカプトメチル）
−４−メチル−１−オキソペンチル〕グリシン
224ｇ（58％）を得る。融点120〜121℃。 NMRにより濾液試料が不飽和化合物10％の存
在を示したので、更にチオール酢酸50mlを2.5日
間添加する。1500mlに蒸留し、ヘキサンで希釈し
て更に生成物76ｇを得る。融点108〜120℃。合計
収量300ｇ（78％）。 ｂ （±）−N2−〔２−（アセチルチオ）メチル〕
−４−メチル−１−オキソペンチル−Ｎ−〔２
−（ジメチルアミノ）エチル〕グリシンアミ
ド・バルビツル酸（１：１）塩の製造：− 上記（±）−Ｎ−〔２−（アセチルメルカプトメ
チル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕グリ
シン2.61ｇ（0.01モル）を塩化メチレン50mlに懸
濁する。これにトリエチルアミン1.08ｇ（0.01モ
ル）を加え、得られた溶液を−10℃に冷却し、ク
ロロギ酸エチル1.08ｇ（0.01モル）で処理する。
30分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン0.88
ｇ（0.01モル）の塩化メチレン10ml溶液を加え、
−５〜＋25℃で２時間撹拌を続ける。この混合物
を蒸発させ、酢酸エチルで処理する。トリエチル
アミン塩酸塩を濾去し、濾液を蒸発させて油状物
3.6ｇを得る。油状物2.95ｇをメタノール中、バ
ルビツル酸１当量で溶解して濾過し、蒸発させて
泡状物質を得る。アセトニトリルを加えて得られ
た白色固体を無水エタノール、次いでアセトニト
リルで（簡単に）洗う。アセトニトリル100mlか
ら再結晶し、白色粉末状の（±）−N2−〔２−（ア
セチルチオ）メチル〕−４−メチル−１−オキソ
ペンチル−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
グリシンアミド・バルビツル酸（１：１）塩1.3
ｇ（34％）を得る。融点151〜154℃。この生成物
を分析した結果、正しくバルビツル酸1.0モルお
よび水0.5モルを有する塩であつた。 元素分析、C15H29N3O3S・C4H4N2O3・
0.5H2Oとして、 計算値：Ｃ，48.70％；Ｈ，7.31％；Ｎ，14.95
％；Ｓ，6.84％、 実測値：Ｃ，48.74％；Ｈ，7.05％；Ｎ，15.13
％；Ｓ，6.88％。 ｃ （±）−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−N2−〔２−メルカプトメチル）−４−メチル
−１−オキソペンチル〕グリシンアミド・バル
ビツル酸（１：１）塩の製造：− アルゴン雰囲気下、水10ml（０℃）中、（±）−
N2−〔２−（アセチルチオ）メチル〕−４−メチル
−１−オキソペンチル−Ｎ−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕グリシンアミド・バルビツル酸
（１：１）塩純品0.5ｇを、２時間に渡つて濃水酸
化アンモニウム２mlで処理し（25℃に昇温す
る。）、白色固体のスラリーを得る。この混合物を
減圧下に蒸発させ、水を加え、凍結乾燥する。ア
セトニトリルで処理して得られた固体を濾過し、
減圧下に乾燥する。無水エタノールを加え、この
スラリーを濾過して濾液をエーテルで希釈して固
体を得る。この固体生成物を減圧下に五酸化リン
上、25℃で乾燥して分析した結果、生成物は
（±）−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−N2
−〔２−（メルカプトメチル）−４−メチル−１−
オキソペンチル〕グリシンアミド・バルビツル酸
（１：１）塩（モノバルビツル酸塩・一水和物と
して）生成物（0.2ｇ（40％））であることを認め
た。 元素分析、C13H27N3O2S・C4H4N2O3・
1.0H2Oとして、 計算値：Ｃ，46.87％；Ｈ，7.64％；Ｎ，16.08
％；Ｓ，7.30％、 実測値：Ｃ，46.80％；Ｈ，7.29％；Ｎ，16.43
％；Ｓ，7.15％。 実施例 ３ （±）−Ｎ−〔４−〔（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕ブチル〕−N2−〔２−メルカプトメチル）−
４−メチル−１−オキソペンチル〕グリシンア
ミド・酢酸（１：１）塩の製造：− ａ （±）−N2−〔２−（アセチルチオ）メチル〕
−４−メチル−１−オキソペンチル〕−Ｎ−〔４
−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕ブチル〕グ
リシンアミド・酢酸（１：１）塩の製造：− アグマチン硫酸塩1.40ｇを水10mlに溶解し、こ
れに酢酸ナトリウム２当量（1.01ｇ）を加える。
この溶液を減圧下に濃縮して残留物を熱エタノー
ルに懸濁し、濾過して濾液を減圧下に濃縮し、酢
酸エチルで洗い、生成物1.5ｇを得る。融点132〜
136℃。NMRにより生成物はアグマチン・一酢
酸塩に一致する。 Ｎ−〔２−（Ｓ−アセチルメルカプトメチル）−
４−メチル−１−オキソペンチル〕グリシン・ｐ
−ニトロフエニルエステル（米国特許第4235885
号記載の方法により製せられる。）2.7ｇ（0.007
モル）を、THFに溶解し、５℃に冷やす。前記
アグマチン・酢酸塩0.8ｇ（0.005モル）を水10ml
に溶解してこの溶液を上記活性エステル体に滴加
する。これを一夜処理してスラリーにし、減圧
下、10mlに濃縮する。この水性溶液を水で20mlに
希釈し、水溶液が無色になるまで酢酸エチルで洗
う。これを一夜凍結乾燥して得られた生成物2.2
ｇをアセトニトリルで洗い、純品1.5ｇを得る。
融点58℃（軟化）。NMRにより標記化合物に一
致した。 ｂ （±）−Ｎ−〔４−〔（アミノイミノメチル）ア
ミノ〕ブチル〕−N2−〔２−（メルカプトメチ
ル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕グリ
シンアミド・酢酸（１：１）塩の製造：− （±）−N2−〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−
４−メチル−１−オキソペンチル〕−Ｎ−〔４−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕ブチル〕グリシ
ンアミド・酢酸（１：１）塩0.9ｇを水10mlに溶
解し、アルゴン雰囲気にする。これに濃水酸化ア
ンモニウム２mlを加え、室温で２時間撹拌した
後、反応混合物を凍結乾燥してほとんど乾涸す
る。酢酸５mlを加え、再び減圧下に濃縮する。得
られたガラス様物質をアセトニトリルで２回洗つ
てアセトアミドを分離する。生成物を減圧下に
100℃で２時間乾燥することにより、他の副生物
質・酢酸アンモニウムを分離する。低融点のガラ
ス様固体として生成物純品0.4ｇを得た。 実施例 ４ （±）−４−〔〔〔〔２−（メルカプトメチル）−４
−メチル−１−オキソペンチル〕アミノ〕アセ
チル〕アミノ〕ブタン酸の製造：− ａ （±）−４−〔〔〔〔２−（アセチルチオ）メチ
ル〕）−４−メチル−１−オキソペンチル〕アミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕ブタン酸・Ｎ−シクロ
ヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）塩の
製造：− Ｎ−〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−４−メチ
ル−１−オキソペンチル〕グリシン・ｐ−ニトロ
フエニルエステル（米国特許第4235885号に記載
のように製せられる。）1.9ｇ（0.005モル）の
THF50ml溶液（０℃）を、４−アミノ酪酸0.58
ｇ（0.0055モル）と炭酸水素ナトリウム0.42ｇ
（0.0055モル）の水10ml溶液で処理する。これを
０〜25℃で一夜撹拌し、THFを除いて水溶液を
得、無色となるまで抽出（酢酸エチル）し、水溶
液を硫酸水素カリウムで酸性にする。これを抽出
（酢酸エチル）して得られた抽状物を、酢酸エチ
ルおよび酢酸エチル／メタノール中60〜200メツ
シユのシリカゲル上でフラツシユ（flash）濾過
することにより精製する。精製した酸を酢酸エチ
ル中、ジシクロヘキシルアミン塩に変換し、減圧
下に溶媒を除く。残渣をエーテルで洗い、酢酸エ
チル少量を加える。これを放置して生成した結晶
性固体を濾取し、酢酸エチルとエーテルで洗う。
減圧下に乾燥し、1/2水和物としてジシクロヘキ
シルアミン類1.2ｇ（45％）を得る。融点108〜
112℃。 ｂ （±）−４−〔〔〔〔２−（メルカプトメチル）−
４−メチル−１−オキソペンチル〕アミノ〕ア
セチル〕アミノ〕ブタン酸の製造：− （±）−４−〔〔〔〔２−（アセチルチオ）メチル〕
−４−メチル−１−オキソペンチル〕アミノ〕ア
セチル〕アミノ〕ブタン酸・Ｎ−シクロヘキシル
シクロヘキサンアミン塩（１：１）の水25ml溶液
にエーテルを加え、アルゴン雰囲気にする。水酸
化ナトリウム10％の水３ml溶液を加え、30分後、
水層を分離して酸性（10％硫酸水素カリウム）に
し、酢酸エチルで抽出する。これを乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、蒸発させて油状物を得る。減圧
下、五酸化リンで乾燥し、粘稠な油状物として標
記化合物を得た。 実施例 ５ （±）−N2−〔Ｎ−〔２−（メルカプトメチル〕−
４−メチル−１−オキソペンチル〕グリシル〕
−Ｌ−アルギニンアミド・一酢酸塩の製造：− ａ （±）−N2−〔Ｎ−〔２−（アセチルチオ）メ
チル〕−４−メチル−１−オキソペンチル〕グ
リシル〕−Ｌ−アルギニンアミド・一酢酸塩の
製造：− Ｎ−〔２−〔（アセチルチオ）メチル〕−４−メチ
ル−１−オキソペンチル〕グリシン・ｐ−ニトロ
フエニルエステル（米国特許第4235885号の記載
に従つて製せられる。）0.76ｇ（0.002モル）の乾
燥THF20ml溶液（０℃）を、アルギニンアミ
ド・二酢酸塩0.26ｇ（0.001モル）の水５ml溶液、
次いでトリエチルアミン0.1ｇ（0.001モル）で処
理する。この黄色溶液を０〜25℃で２日間撹拌
し、蒸発させて得られた水溶液が無色となるまで
酢酸エチルで抽出する。水溶液を凍結乾燥し、得
られた粉末をアセトニトリルと共に数時間撹拌す
る。これを濾過して減圧下、五酸化リン上で乾燥
してベージユ色固体0.4ｇ（80％）を得る。これ
を分析した結果、水和物としての水1.25モルと酢
酸１モルの存在を認めた。 ｂ （±）−N2−〔Ｎ−〔２−（メルカプトメチル〕
−４−メチル−１−オキソペンチル〕グリシ
ル〕−Ｌ−アルギニンアミド・一酢酸塩の製
造：− アルゴン雰囲気下、（±）−N2−〔Ｎ−〔２−（ア
セチルチオ）メチル〕−４−メチル−１−オキソ
ペンチル〕グリシル〕−Ｌ−アルギニンアミド・
一酢酸塩0.2（0.0004モル）と水５mlの混合物（０
℃）を、濃水酸化アンモニウム１mlで処理する。
混合物を０〜25℃で３時間撹拌し、凍結乾燥して
得られたガム状物質をアルゴン雰囲気下に自由流
動性固形物が形成するまでアセトニトリルと共に
撹拌し、固形物を濾取して減圧下に五酸化リン上
で乾燥し、ベージユ色固体として標記化合物0.15
ｇ（83％）を得た。融点110〜120℃。 実施例 ６ N2−〔Ｎ−〔Ｎ−〔２−（メルカプトメチル）−４
−メチル−１−オキソペンチル〕グリシル〕グ
リシル〕−Ｌ−アルギニンの製造：− Ｎ−〔２−（Ｓ−アセチルメルカプトメチル）−
４−メチル−１−オキソペンチル〕グリシン（実
施例2aの操作および米国特許第4235885号に記載
の方法により製せられる。）6.1ｇ（0.024モル）
をジオキサン150mlに溶解する。溶液を15℃に冷
やし、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド2.7ｇ
（0.024モル）を加え、次いでジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを少量づつ加える。これを室温で一
夜撹拌し、ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液
を減圧下に濃縮する。残留物に酢酸エチル150ml
を加え、冷蔵庫に1.5時間入れて置く。この混合
物から更にジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液
を再び減圧下に濃縮する。結晶化した生成物をイ
ソプロピルエーテルで洗い、Ｎ−〔２−（Ｓ−アセ
チルメルカプトメチル）−４−メチル−１−オキ
ソペンチル〕グリシン・Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル7.8ｇを得る。融点82〜89℃。 炭酸水素ナトリウム1.82ｇ（0.022モル）を含
有する水20mlにグリシン1.63ｇ（0.02モル）を溶
解する。これを上記活性エステル体7.8ｇ（0.022
モル）のDMF100ml溶液に滴加する。一夜撹拌
後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣を水100mlに溶
解する。これを10％塩酸水溶液により０℃で酸性
にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧
下に濃縮し、油状物として得られたＮ−〔Ｎ−〔２
−（メルカプトメチル）−４−メチル−１−オキソ
ペンチル〕グリシル〕グリシン生成物8.2ｇを酢
酸エチル中、そのジシクロヘキシルアミン塩（融
点152〜156℃）に変換することにより、該生成物
を精製する。 このジシクロヘキシルアミン塩を水に溶解し、
10％硫酸水素カリウム水溶液で酸性にする。生成
物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過し、５mlに濃縮する。
これを50ｇシリカパツド頂部に注ぎ、酢酸エチル
を通して濾過する。酢酸エチル層を減圧下に濃縮
することにより、上記ジシクロヘキシルアミン塩
から遊離酸を単離し、油状物としてＮ−〔Ｎ−〔２
−（メルカプトメチル）−４−メチル−１−オキソ
ペンチル〕グリシル〕グリシン3.8ｇを得る。 上記生成物0.75ｇ（0.0024モル）を酢酸エチル
50mlに溶解し、これを−５℃に冷やし、ｐ−ニト
ロフエノールを加え、次いでジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを少量づつ加える。混合物を−５℃
で２時間撹拌し、生成したジシクロヘキシル尿素
を濾去する。これを10mlに濃縮した後、反応混合
物を一夜冷やし、更に生成したジシクロヘキシル
尿素を濾去して濾液を減圧下に濃縮し、活性エス
テル体としてＮ−〔Ｎ−〔２−（メルカプトメチル）
−４−メチル−１−オキソペンチル〕グリシル〕
グリシン・ｐ−ニトロフエニルエステル0.95ｇを
得る。 上記粗活性エステル体0.95ｇをTHF50mlに溶
解する。このTHF溶液（−５℃）に、アルギニ
ン0.30ｇの水10ml溶液全量を一度に加える。混合
物を室温で一夜撹拌し、減圧下に濃縮して残留物
を水25mlに溶解し、水溶液がほとんど無色となる
まで酢酸エチルで洗う。水溶液を一夜凍結乾燥し
てN2−〔Ｎ−〔Ｎ−〔２−（アセチルメルカプトメ
チル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕グリ
シル〕グリシル−Ｌ−アルギニン純品0.65ｇを得
る。融点120〜130℃。 このＳ−アセチル化合物を、あらかじめアルゴ
ン雰囲気にした水15mlに溶解する。これに37％水
酸化アンモニウム0.8mlを加え、溶液をアルゴン
雰囲気下、2.5時間撹拌する。これを一夜凍結乾
燥した後、アセトニトリルに懸濁し、アルゴン雰
囲気下、2.0時間撹拌する。生成物を濾取し、減
圧下に４時間乾燥してN2−〔Ｎ−〔Ｎ−〔２−（メ
ルカプトメチル）−４−メチル−１−オキソペン
チル〕グリシル〕グリシル〕−Ｌ−アルギニン
0.44ｇを得た。 実施例 ７ N2−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔２−（メルカプトメチ
ル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕グリ
シル〕グリシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−アルギ
ニンの製造：− Ｓ−アセチル−〔２−（メルカプトメチル）−４
−メチル−１−オキソペンチル）グリシル〕グリ
シン（実施例６に記載されているように製せられ
る。）1.0ｇをジオキサンに溶解する。これにＮ−
ヒドロキシスクシンイミド0.36ｇを加え、次いで
DCCを少量づつ加える。混合物を雰囲気温度で
一夜撹拌し、生成したジシクロヘキシル尿素を濾
去し、濾液を減圧下に濃縮する。これを酢酸エチ
ルに溶解し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過し、減圧下に濃縮して活性エステル体1.0ｇ
を得る。活性エステル体をDMF40mlに溶解し、
これを０℃に冷やし、このDMF溶液に炭酸水素
ナトリウム0.2ｇとロイシン0.32ｇの水溶液を加
える。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を減圧
下に濃縮する。残留物に水150mlを加え、水溶液
を酢酸エチルで洗う。これを10％塩酸で酸性に
し、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下に
濃縮してＮ−〔Ｎ−〔Ｎ−２−（アセチルメルカプ
トメチル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕
グリシル〕グリシル〕−Ｌ−ロイシン1.0ｇを得
る。 この生成物0.9ｇをジオキサンに溶解し、15℃
に冷やし、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド0.23ｇ
を加え、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド
0.4ｇを少量ずつ添加する。室温で一夜撹拌した
後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。こ
の粗生成物を酢酸エチルに溶解、水洗し、酢酸エ
チル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減
圧下に濃縮し、生成物0.9ｇを得る。NMRにより
この化合物は所望のＮ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔２−（アセチ
ルメルカプトメチル）−４−メチル−１−オキソ
ペンチル〕グリシル〕グリシル〕−Ｌ−ロイシ
ン・Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル0.9
ｇと一致する。放置後、生成物は結晶化して低融
点（38〜40℃）の固体が得られる。 上記活性エステル体0.8ｇをDMF40mlに溶解
し、このDMF溶液にアルギニン0.2ｇの水10ml溶
液を加える。一夜撹拌後、これを減圧下に濃縮し
て粘稠な油状物を得る。この油状物をアルゴン雰
囲気下、アセトニトリルで１時間摩砕処理し、
N2−〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−〔２−（アセチルメルカプト
メチル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕グ
リシル〕グリシル〕−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−アルギ
ニン0.65ｇを得る。 この生成物を水15mlとメタノール10mlに溶解し
て溶液を５℃に冷やし、アルゴン雰囲気にし、次
いで濃水酸化アンモニウム３mlを加える。この溶
液を２時間撹拌し、一夜凍結乾燥する。生成物を
減圧下、五酸化リンで乾燥し、N2−〔Ｎ−〔Ｎ−
〔Ｎ−〔２−（メルカプトメチル）−４−メチル−１
−オキソペンチル〕グリシル〕グリシル〕−Ｌ−
ロイシル〕−Ｌ−アルギニンを得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物またはその塩類 ［式中、Ｒは水素または低級アルカノイル； R1は炭素数３〜８のアルキル； R2は水素、または R3は【式】【式】または 【式】R7およびR8はそれぞれ個別に低級 アルキル； ｍは０〜３の整数；ｐは１〜３の整数； AAoはアミノ酸１〜３個のアミノ酸鎖；ｎは
    １または１、２または１、２、３； ｐが１であるときAAoはAA1；ｐが２である
    ときAAoはAA1−AA2；ｐが３であるときAAo
    はAA1−AA2−AA3； AA1はグリシンまたはアラニン；AA2はグリ
    シン；AA3はロイシンを表わす］。 ２ Ｒが水素、R3が【式】【式】 または−Ｎ（CH3）2である第１項記載の化合物。 ３ ｐが３である第１項または第２項記載の化合
    物。 ４ Ｎ−［Ｎ−［［Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−
    ４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｌ−アラニ
    ル］グリシル〕−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−アルギニ
    ン・異性体Ａの名称を有する第３項記載の化合
    物。 ５ （±）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
    −N2−［２−（メルカプトメチル）−４−メチル−
    １−オキソペンチル］グリシンアミド・バルビツ
    ル酸（１：１）塩の名称を有する第１項記載の化
    合物。 ６ （±）−Ｎ−［４−［アミノイミノメチル）ア
    ミノ］ブチル］−N2−［２−（メルカプトメチル）
    −４−メチル−１−オキソペンチル］グリシンア
    ミド・酢酸（１：１）塩の名称を有する第１項記
    載の化合物。 ７ （±）−４−［［［［２−（メルカプトメチル）−
    ４−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］アセ
    チル］アミノ］ブタン酸の名称を有する第１項記
    載の化合物。 ８ （±）−N2−［Ｎ−［２−（メルカプトメチル）
    −４−メチル−１−オキソペンチル］グリシル］
    −Ｌ−アルギニンアミド・一酢酸塩の名称を有す
    る第１項記載の化合物。 ９ N2−［Ｎ−［Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−
    ４−メチル−１−オキソペンチル］グリシル］グ
    リシル］−Ｌ−アルギニンの名称を有する第１項
    記載の化合物。 １０ N2−［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［２−（メルカプトメ
    チル）−４−メチル−１−オキソペンチル］グリ
    シル］グリシル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−アルギニ
    ンの名称を有する第１項記載の化合物。
JP57094660A 1981-06-12 1982-06-01 Collagenase inhibitory compound Granted JPS57212157A (en)

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