JPH06312990A - 免疫抑制剤として有用なラパマイシンのオキセパン異性体 - Google Patents

免疫抑制剤として有用なラパマイシンのオキセパン異性体

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JPH06312990A
JPH06312990A JP5004754A JP475493A JPH06312990A JP H06312990 A JPH06312990 A JP H06312990A JP 5004754 A JP5004754 A JP 5004754A JP 475493 A JP475493 A JP 475493A JP H06312990 A JPH06312990 A JP H06312990A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫抑制剤として有用なラパマイシンのオキ
セパン異性体の提供。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、アシル、スルホニルおよ
びアルキルからなる群より選択される基を意味する］で
示されるラパマイシン誘導体またはその医薬上許容され
る塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はラパマイシン（rapamyci
n）のオキセパン異性体、および移植拒絶反応、宿主 v
s.移植片（host vs.graft）疾患、自己免疫疾患、炎症
疾患、充実性腫瘍および真菌感染症の治療におけるそれ
らの使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、ストレプト
ミセス・ヒグロスコピカス（Ｓtreptomyces hygroscopi
cus）により産生される大環状トリエン抗生物質であ
り、該化合物が、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方
にて抗真菌活性を、特にカンジダ・アルビカンス（Ｃan
dida albicans）に対して抗真菌活性を有することが判
明した［シー・ベジナ（Ｃ.Ｖezina）ら、ジャーナル・
オブ・アンチバイオティックス（Ｊ.Ａntibiot.）２
８，７２１（１９７５）；エス・エヌ・セガル（Ｓ.Ｎ.
Ｓehgal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティッ
クス ２８，７２７（１９７５）；エッチ・エイ・ベー
カー（Ｈ.Ａ.Ｂaker）ら、ジャーナル・オブ・アンチバ
イオティックス ３１，５３９（１９７８）；米国特許
第３,９２２,９９２号；および米国特許第３,９９３,７
４９号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４,
８８５,１７１号）またはピシバニルと組み合わせて
（米国特許第４,４０１,６５３号）、抗腫瘍活性を有す
ることが明らかにされた。アール・マーテル（Ｒ.Ｍart
el）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー・アンド・ファーマコロジー（Ｃan.Ｊ.Ｐhysiol.
Ｐharmacol.）５５，４８（１９７６）］は、ラパマイ
シンが多発性硬化症のモデルである実験用アレルギー性
脳脊髄炎モデルにて；リウマチ様関節炎のモデルである
アジュバント関節炎モデルにて効果的であり、ＩＧＥ−
様抗体の形成を効果的に抑制することを開示している。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果がＦＡＳＥＢ
３、３４１１（１９８９）に開示されている。ラパマイ
シンが移植拒絶反応の抑制において効果的であることが
示されている（１９８９年６月６日出願の米国特許出願
番号第３６２,５４４号）。さらに、シクロスポリンＡ
（Ｃyclosporin Ａ）およびＦＫ−５０６、他の大環状
分子が免疫抑制剤として効果的であり、したがって、移
植拒絶反応を予防するに有効であることが示されている
［ＦＡＳＥＢ３，３４１１（１９８９）；ＦＡＳＥＢ
３，５２５６（１９８９）；およびアール・ワイ・カル
ン（Ｒ.Ｙ.Ｃalne）ら、ランセット（Ｌancet）１１８
３（１９７８）］。
【０００５】（２８位および４３位にてエステル化され
ている）ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体
が抗真菌剤として有用であり（米国特許第４,３１６,８
８５号）、ラパマイシンの水可溶性プロドラッグを製造
するのに用いること（米国特許第４,６５０,８０３号）
が示されている。近年、ラパマイシンについての番号付
けの慣習が変わった；そこで、ケミカル・アブストラク
ト命名法によれば、前記のエステルは３１−位および４
２−位にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化３】
【０００８】［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、アシル、ス
ルホニルおよびアルキルからなる群より選択される基を
意味する］で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩に関する。本発明の化合物は、ラパマイシン、およ
び式ＩＩ：
【０００９】
【化４】
【００１０】によりピラン形にて表されるその誘導体の
オキセパン異性体であり、それは非プロトン性媒体中、
強塩基との反応により、またはラパマイシンを産生する
培養培地から単離することによりラパマイシンまたはそ
の誘導体から製造される。これらの化合物は、修飾され
た薬力学的行動を示し、イン・ビボにおける免疫抑制お
よび／または抗真菌および／または抗腫瘍および／また
は抗炎症活性を有し、および／またはイン・ビトロにお
ける胸腺細胞の増殖を抑制し、従って、移植拒絶反応、
自己免疫疾患（すなわち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真
性糖尿病、多発性硬化症）、カンジダ・アルビカンス
（Ｃandida albicans）感染症および炎症疾患の治療に
おいて有用である。
【００１１】先行文献は、ラパマイシンそれ自体に（米
国特許第３,９２９,９９２号）、およびラパマイシン誘
導体（ここで、ラパマイシンの他の修飾により、炭素番
号３１および４２でのヒドロキシル基が誘導されエステ
ル類およびエーテル類を形成するもの）に関連してい
る。ラパマイシンは塩基性水溶液に対して不安定であ
り、主たる分解形式がピラン形のラパマイシンのアミド
に対してα位にある親電子性のカルボニルに対する求核
攻撃により生じると考えられているため、オキセパン類
似体はより安定であり（ここで、そのカルボニルは親電
子性がより小さい）、かくしてピラン形のラパマイシン
よりも強力であり、修飾された薬力学的行動を示す。Ｒ
1およびＲ2が水素である式Ｉの化合物の調製例を以下に
示す。
【００１２】実施例１ ラパマイシン１.０ｇ（１.０９ミリモル）をＴＨＦ（５
０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却し、塩化ベンジルマ
グネシウム２.５ｍｌ（２Ｍ溶液／ＴＨＦ、５ミリモ
ル）で処理した。その反応混合物を室温に加温し、３０
分間撹拌し、２ＮＨＣl（５０ｍｌ）と酢酸エチル（６
０ｍｌ）の間に分配した。有機層をブライン（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、（ＭgＳＯ4で）乾燥させ、油に濃縮し
た。その生成物を、１００％Ａ（０.１％ＴＨＦおよび
５％アセトニトリル／水）から１００％Ｂ（純粋なアセ
トニトリル）までの線状勾配を用い、２５ｍｌ／分で１
２０分間にわたってダイナマックス（Ｄynamax）（登録
商標）６０Ｃ18カラム（４１.４ｍｍＩＤ Ｘ ３０ｃｍ
長）にてクロマトグラフィーに付した。生成物は１０８
分に溶出する。
【００１３】13Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ 210.94、
210.71、209.39、208.95、208.30、208.09、170.17、16
9.60、167.63、167.45、139.05、138.36、138.09、137.
13、137.07、136.45、133.01、132.29、130.51、129.5
2、128.52、127.17(2C)、126.73、125.35、124.19、98.
46、97.95、85.81、85.22、83.83、83.75、82.98、82.3
9、76.12、75.92、73.80、73.22、73.15、73.09、72.7
0、71.69、57.18、56.89、56.71、56.69、55.79、55.2
4、54.99、51.19、45.12、42.75(2C)、42.06、40.95、4
0.82、40.73、40.33、39.62、38.64、38.52、37.78、3
5.69、35.49、35.35、34.46、33.92、33.18、32.94、3
2.79(2C)、32.72、32.59、32.18、31.30、31.13、30.9
9、27.18、25.99、24.75、24.20、21.52(2C)、21.28、2
0.54、20.46(2C)、16.94、16.82(2C)、16.79(2C)、15.9
8、15.53、15.43、14.90、14.74、13.69、13.64、13.4
3、13.30、10.58、10.30
【００１４】医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリ
ウムなどの無機カチオンより形成させることができる。
本発明の化合物は、イン・ビボにて免疫抑制および／ま
たは抗真菌および／または抗腫瘍および／または抗炎症
活性を有し、および／またはイン・ビトロにて胸腺細胞
増殖を抑制し、したがって、心臓、腎臓、肝臓、骨髄お
よび皮膚移植のような移植拒絶反応；移植片 vs.宿主疾
患；自己免疫疾患および増殖性疾患、例えば、全身性紅
斑性狼瘡、リューマチ様関節炎、１型糖尿病、多発性硬
化症、糸球体腎炎、ハシモト甲状腺炎（Ｈashimoto's t
hyroiditis）、重症筋無力症、ブドウ膜炎および乾癬；
真菌感染ならびに皮膚炎、湿疹、脂漏および炎症性腸疾
患のような炎症疾患の予防および治療にて有用である。
【００１５】本発明の化合物の免疫抑制効果を、イン・
ビトロにおけるリンパ球増殖（ＬＡＦ）を測定するコミ
トゲン誘発の胸腺細胞増殖試験操作にて、およびイン・
ビボにおける２種類の標準薬理試験操作にて評価した。
第１のイン・ビボにおける操作は、混合リンパ球反応に
対する本発明の化合物の効果を測定する膝窩リンパ節
（ＰＬＮ）試験操作であり、第２のイン・ビボ操作に
て、ピンチ（pinch）植皮の生存期間を評価した。
【００１６】コミトゲン誘発の胸腺細胞増殖操作（ＬＡ
Ｆ）を、典型的な化合物の免疫抑制効果のイン・ビトロ
測定として用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウ
スの胸腺からの細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７
２時間培養し、最後の６時間ではトリチウム化したチミ
ジンを適用した。細胞を種々の濃度のラパマイシン、シ
クロスポリンＡ、または試験化合物と共にまたはなしで
培養する。細胞を収穫し、取り込まれた放射能を測定す
る。リンパ球増殖の抑制を、非薬剤処理対照からの１分
間当たりの数のパーセント変化にて評価する。結果を以
下の割合により表す：
【００１７】
【数１】
【００１８】 実施例１の化合物についてのＬＡＦ検定の結果 対照（ミトゲン＋加えた薬剤０μｇ）からのパーセント変化 ＮonLin 薬剤濃度 1μM 0.1μM 10nM 3nM 1nM 0.1nM 1C 50 薬剤＋IL-1B -96 -93 -40 -8 2 4 13.0nM
【００１９】遺伝学上異なる動物からのリンパ細胞を組
織培養中に合した場合に混合リンパ球反応（ＭＬＲ）が
起こる。各々が他方を刺激し、その結果、トリチウム化
したチミジンの取り込みにより定量可能なＤＮＡ合成の
増加をもたらす芽球化現象を受ける。ＭＬＲの刺激は主
要組織適合抗原で機能的に不均衡であるため、イン・ビ
ボにおける膝窩リンパ節（ＰＬＮ）試験操作は宿主 vs.
移植片疾患と密接な相関関係にある。簡単には、ＢＡＬ
Ｂ／ｃドナーからの放射線照射された脾臓細胞を受容者
であるＣ３Ｈマウスの右後脚肉趾に注射する。０日から
４日目まで、薬剤を毎日経口投与する。３日および４日
目に、トリチウム化したチミジンを一日に２回腹腔内投
与する。５日目に、後脚の膝窩リンパ節を摘出し、溶解
させて放射能を計数する。対応する左のＰＬＮを、注射
した後脚からのＰＬＮについての対照に供する。抑制パ
ーセントを、同種対照としての非薬剤処理動物を用いて
算定する。
【００２０】
【数２】
【００２１】第２のイン・ビボ試験操作は、雄のＢＡＬ
Ｂ／ｃ受容者に移植した雄のＤＢＡ／２ドナーからのピ
ンチ植皮の生存期間を測定するように設計する。その方
法を、ビリンガム・アール・イーおよびメダワー・ピー
・ビー（Ｂillingham Ｒ.Ｅ.およびＭedawar Ｐ.
Ｂ.）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイ
オロジー（Ｊ.Ｅxp.Ｂiol,）２８：３８５−４０２（１
９５１）より適応させる。簡単には、ドナーからのピン
チ植皮を同種移植片として受容者の背部に移植し、自家
移植片を同じ部位における対照として用いる。その受容
者を試験対照として種々の濃度のシクロスポリンＡまた
は試験化合物のいずれかで腹腔内処理する。非処理受容
者を拒絶反応対照として供する。該移植片を毎日モニタ
ー観察し、該移植片が乾燥し、黒色の痂皮を形成するま
で観察を記録する。これを拒絶反応日と考える。薬剤処
理群の平均の移植片生存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群
と比較する。
【００２２】これらの標準薬理試験操作の結果に基づい
て、本発明の化合物が心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮
膚移植のような移植拒絶反応；移植片 vs.宿主疾患；自
己免疫疾患および増殖性疾患、例えば、全身性紅斑性狼
瘡、リューマチ様関節炎、１型糖尿病、多発性硬化症、
糸球体腎炎、ハシモト甲状腺炎、重症筋無力症、ブドウ
膜炎および乾癬；皮膚炎、湿疹、脂漏および炎症性腸疾
患のような炎症性疾患；および真菌感染症の予防および
治療にて有用である。
【００２３】本発明の化合物は単独でまたは医薬担体と
一緒にそれを必要とする哺乳動物に投与することができ
る。該医薬担体は固体または液体であってもよい。
【００２４】固体担体は、さらにフレーバー剤、潤滑
剤、可溶化剤、沈殿防止剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、
結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種以上の
物質を包含することができる；それはさらにカプセル化
物質とすることもできる。粉末の場合、該担体は微細化
活性成分との混合物中にある微細化固体である。錠剤の
場合、活性成分を適当な割合にて必須の圧縮特性を有す
る担体と混合し、所望の形状および大きさに打錠する。
該粉末および錠剤は、９９％までの活性成分を含有する
ことが好ましい。適当な固体担体は、例えば、リン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セル
ロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス
およびイオン交換樹脂を包含する。
【００２５】液体担体を溶液、懸濁液、エマルジョン、
シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造するのに
用いる。活性成分を、医薬上許容される液体担体、例え
ば、水、有機溶媒、その混合物または医薬上許容される
油あるいは脂肪に溶かしまたは懸濁させることができ
る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、
甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、
粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のような他の
適当な医薬添加剤を含有することができる。経口および
非経口投与用の液体担体の適当な例は、水（前記の添加
剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を一部含有）、アル
コール（一価アルコールおよび多価アルコール、例え
ば、グリコールを包含）およびその誘導体、および油類
（例えば、分別ココナッツ油および落生油）を包含す
る。非経口投与の場合、担体はまた、油状エステル、例
えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピ
ルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用
の滅菌液体形組成物にて有用である。加圧組成物用の液
体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容さ
れる噴射剤とすることができる。
【００２６】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用
いることができる。さらに、滅菌溶液は静脈内に投与す
ることもできる。該化合物はまた、液体または固体組成
物形のいずれかにて経口投与することができる。
【００２７】好ましくは、該医薬組成物は、例えば、錠
剤またはカプセルのような単位投与形である。このよう
な形態にて、該組成物を適量の活性成分を含有する単位
用量に細分割する；単位投与形は、包装組成物、例え
ば、小包粉末、バイアル、アンプル、予め充填したシリ
ンジまたは液体含有サッシェとすることができる。該単
位投与形は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体、ま
たはパッケージ形の適当数のこのようないずれかの組成
物とすることができる。治療において用いるべき投与量
は、顧問医によって客観的に決定されなければならな
い。
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、イン・ビボにおける免
疫抑制活性、抗真菌、抗腫瘍および抗炎症活性を有し、
さらにはイン・ビトロにおける胸腺細胞の増殖を抑制す
る、すなわち、移植拒絶反応、自己免疫疾患（すなわ
ち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖尿病、多発性硬化
症）、カンジダ・アルビカンス感染症および炎症疾患の
治療において有用なラパマイシンのオキセパン異性体が
得られる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、アシル、スルホニルお
    よびアルキルからなる群より選択される基を意味する］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が水素である化合物または
    その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2がアシルである化合物また
    はその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2がスルホニルである化合物
    またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1およびＲ2がアルキルである化合物ま
    たはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 有効量の式(Ｉ)： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、アシル、スルホニルお
    よびアルキルからなる群より選択される基を意味する］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与
    することを特徴とする、哺乳動物における移植拒絶反
    応、宿主 vs.移植片疾患、自己免疫疾患および炎症疾患
    の治療方法。
  7. 【請求項７】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    される塩と医薬上許容される担体とからなることを特徴
    とする医薬組成物。
JP05004754A 1992-01-16 1993-01-14 免疫抑制剤として有用なラパマイシンのオキセパン異性体 Expired - Fee Related JP3108557B2 (ja)

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