JPH04230629A - 色素性蕁麻疹及び全身系肥満細胞症を治療するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、肥満細胞疾病を治療す
るための方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】肥満細胞疾病は、２つの、いくらか関連
した状態、即ち、色素性蕁麻疹及び全身系肥満細胞症に
おいて発現するものである。

【０００３】色素性蕁麻疹は、一般に、初期の小児期に
始まり、青年期までに部分的に又は完全に消退する。そ
して、特徴的な皮膚病変は、単発又は多発の、色素性マ
キュール斑（ｍａｃｕｌｅ）又は小結節（ｎｏｄｕｌｅ
）であって、これは、擦った際に蕁麻疹のようになり、
数多くの肥満細胞を含む。

【０００４】このような病気は、一般的なものではない
が、皮膚科学の診療、及び小児科学の診療において多く
見られる。又、少し擦りむいた人が、最も多くかかり、
わずかに男性の方に多く見られる。この病気は、親と子
供の間において、いくつかの種族において、又、一卵性
双子の両方において報告されてきている。この患者の１
０パーセント以上は、生まれた時点で発現しており、半
数以上は６か月までに発現し、大部分の患者が青春期ま
でに発現する。青春期の後にかかり始めた場合には、全
身系肥満細胞症という問題が生じる。

【０００５】色素性蕁麻疹に対して、これまでに行われ
てきた治療は、相対的に見て、効果のないものであった
。抗ヒスタミン剤は、症状をいくらか減衰させることが
できるが、アスピリンやコデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）　
は、肥満細胞を顆粒減少（ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｅ）　
させ、症候を悪化させることがある。又、この病気は、
徐々に良くなっていくものではあるが、患者が、感染性
水疱、消化性潰瘍及び出血傾向のような、重大な併発症
になることが、まれにある。

【０００６】全身系肥満細胞症は、最近ではほとんど見
られなくなった病気であるが、この病気の頻度が、次第
に増加してきていることが報告されている。この病気は
、男性と女性の両方がかかるものであり、通常は、成人
期に発現する。しかし、この原因については知られてい
ない。この病気の臨床における発現及び経過は、リンパ
腫又は白血病の場合と似ており、この病気は細網内皮症
に分類されるべきものであると思われる。

【０００７】皮膚又は粘膜の病変は、小児期の色素性蕁
麻疹に似ているが、全身系肥満細胞症が示す重大な違い
としては、 （１）かかり始めが、青春期の後であること（２）持続
性の毛細管拡張症を伴った、多発の、小さい、融合性マ
キュール斑 （３）皮膚白血病に似た丘疹及び小結節（４）慢性の、
苔癬化した皮膚炎 （５）『スコッチ−グレイン（ｓｃｏｔｃｈ−ｇｒａｉ
ｎ）』の外観をした皮膚が、全身に広がって浸潤（ｉｎ
ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）すること （６）色素沈着が少ないこと （７）発作時に、赤くなったり、蕁麻疹状になったりす
る傾向が少ないこと （８）口、鼻又は直腸の粘膜における広範囲にわたる併
発、及び （９）皮膚の進行性変化 が挙げられる。

【０００８】全身循環へのヒスタミン放出は、小児期の
色素性蕁麻疹の場合よりも起こらないが、患者には、潮
紅、ショックに似たエピソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）　及
び、尿中のヒスタミンの増加が起こることがある。下痢
は、顕著な特徴としてしばしば起こるものであり、時々
、消化性潰瘍が発現する。

【０００９】予後は、病気の状態によって種々に変化す
る。皮膚及び骨に限定される疾病は、長期間にわたって
適合するものであり、疾病率は低いが、常に、病変過程
が広がる恐れがある。広範囲にわたる細網内皮組織が併
発すると、数か月から数年内に死に到る。患者は、汎血
球減少症、感染症、出血、悪液質、胃腸炎、貫通した消
化性潰瘍、及び白血病により死ぬ。

【００１０】これまで行われてきた治療は、一時的に緩
和するものであり、しかも症候的なものであって、この
ような治療には、輸血、抗菌、抗ヒスタミン剤、副腎ス
テロイド、コルチコトロピン（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐ
ｈｉｎ）、レントゲン照射及び、ナイトロジェン・マス
タード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｍｕｓｔａｒｄ）が含まれ
る。

【００１１】ナルメフェン（６−メチレン−６−デソキ
シ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒ
ドロノルモルフィン，　ｎａｌｍｅｆｅｎｅ　）は、長
時間の作用性をもち、経口的に使用できる強力な麻酔性
拮抗物質であって、純粋な拮抗活性を有している。オピ
オイド系薬剤が有する鎮静、呼吸低下及びその他の作用
を拮抗させる際に用いる場合は別として、ナルメフェン
は、種々の状態を治療するのに有効であることも知られ
てきており、例えば、幼児における過運動症（米国特許
第４，４５４，１４２号）、老人性痴呆（米国特許第４
，５１１，５７０号）、幼児の突然死症候群（米国特許
第４，６３９，４５５号）、自己免疫疾患（米国特許第
４，８５７，５３３号）、関節性及び炎症性疾患（米国
特許第４，８６３，９２８号）、間質性膀胱炎（米国特
許第４，８７７，７９１号）、アレルギー性鼻炎（米国
特許第４，８８０，８１３号）が挙げられる。広く開示
された米国特許第４，９２３，８７５号において、本発
明者は、蕁麻疹、種々の湿疹、及びこの他の肥満細胞が
媒介する皮膚科学的な病気を治療するのに、ナルメフェ
ンを局所的に使用することを開示したが、全身系肥満細
胞疾病に、ナルメフェンを経口的に使用することは開示
していない。又、広く開示され、出版されたＰＣＴ出願
第ＵＳ８６／０２２６８号には、肥満細胞の顆粒減少が
要因の一つであると考えられるアレルギー反応を含む、
抗原誘導されたアレルギー反応を治療するのに、ナルメ
フェンが有効であることが開示されている。

【００１２】ナルトレキソン（Ｎ−シクロプロピルメチ
ル−１４−ヒドロキシジヒドロモルフィノン，　ｎａｌ
ｔｒｅｘｏｎｅ）は、純粋な拮抗活性を有する麻酔性拮
抗物質であって、経口的に使用できる、もう一つのもの
である。更に、ナルトレキソンは、食欲欠乏を誘導した
り（米国特許第４，４７７，４５７号及び第４，４７８
，８４０号）、ショックを治療したり（米国特許第４，
２６７，１８２号及び第４，４３４，１６８号）するの
に有効であり、同様に、ナルメフェンが有効であること
が知られてきた上記の状態を確実に治療するのにも有効
であることが開示されてきている。

【００１３】米国特許第４，８７７，７９１号及び第４
，９２３，８７５号には、ナルメフェンやナルトレキソ
ンのような純粋な麻酔性拮抗物質が、膀胱壁及び皮膚に
おいて見出されている肥満細胞からのヒスタミン放出を
抑制できることが開示されている。

【００１４】今日までに、肥満細胞疾病、特に全身系肥
満細胞症を、薬剤によって治療する方法は提案されてお
らず、有意な数の患者に対して、安全で、しかも効果的
であることが知られている方法はなかった。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、症候の軽減
を達成し、症状的な段階の再発を予防し、しかも鎮静を
誘導することが可能な、肥満細胞疾病を治療するための
方法を提供することを課題とする。

【００１６】

【課題を解決するための手段】上記の目的及び、以下で
明らかになるこの他の目的を達成するのに、本発明では
、純粋な麻酔性拮抗物質、例えばナルメフェン又はナル
トレキソンを、肥満細胞疾病にかかった患者に対して、
１日に約１〜１５０ｍｇ投与することを特徴とする。経
口経路により投与することは、患者にとって、便利であ
り、心地が良く、安全であるので好ましいが、非経口及
びこの他の投与方法を用いても良い。

【００１７】本発明の治療方法は、肥満細胞疾病にかか
った患者に対して、１日に約１〜１５０ｍｇの純粋な麻
酔性拮抗物質を投与することから成るものである。尚、
ここで使用される『純粋な麻酔性拮抗物質』という語は
、それ自身では固有の麻酔性拮抗物質活性を持たないが
、外因性又は内因性のオピオイド（ｏｐｉｏｉｄｓ）　
又はオピエート（ｏｐｉａｔｅｓ）　の作用を妨害する
か、あるいは逆作用させる物質を指す。

【００１８】経口経路による投与は、患者が、自分自身
で、安全にかつ便利に、薬により治療を行うことができ
るので好ましい。数多くの純粋な麻酔性拮抗物質、例え
ばナルメフェンやナルトレキソンは、経口的に投与され
た際、非常に効果的であり、十分に生化学的に利用でき
る。しかしながら、本発明の目的を達成するのには、適
度な血液レベルが達成されるのであれば、いずれの純粋
な麻酔性拮抗物質を非経口的に投与しても良く、あるい
はこの他の投与経路を通して（例えば、経粘膜的に）投
与しても良い。

【００１９】本発明の方法においては、どのような純粋
な麻酔性拮抗物質も使用することができるが、アゴニス
ト−拮抗物質系の形で混合するのは好ましくない。この
ような純粋な麻酔性拮抗物質は限定されるものではない
が、例えばナロキソン、ナルメフェン、ナルトレキソン
及びジプレノルフィンが挙げられる。好ましい薬剤とし
ては、経口的に活性であって、長い作用時間を有するも
のが挙げられ、特にナルメフェンと、ナルトレキソンが
好ましい。

【００２０】本発明においては、このような純粋な麻酔
性拮抗物質を、肥満細胞疾病にかかった患者に対して、
便利な経口で、非経口で、経粘膜で、経皮膚で、又はこ
の他のこれまでに知られている投与形態により、投与す
ることができる。経口投与の形態としては、便利なタブ
レット、カプセル、カプレット、ピル、液体（溶液、懸
濁液又はエリキシル（ｅｌｉｘｉｒ））等が挙げられ、
これらには、適当な、薬理学的に受け入れられる賦形剤
、バインダー、甘味料、着色剤及びこの他の通常の添加
物と共に、投与ユニット当たり約０．５〜７５．０ｍｇ
の拮抗物質が含有されるのが一般的である。

【００２１】非経口的な投与形態としては、薬理学的に
受け入れられる緩衝液及び防腐剤と一緒になった、純粋
な麻酔性拮抗物質を含む注射可能な通常の溶液、例えば
等張性食塩水溶液が挙げられる。非経口的な投与形態で
は、一般的に、投与ユニット当たり約０．５〜７５．０
ｍｇの拮抗物質が含有され、皮下経路、筋肉内経路又は
静脈内経路によって注射することができる。

【００２２】適した、経粘膜的な投与形態及び、経皮膚
的な投与形態には、これまでに知られている舌下、頬側
及び鼻内賦形薬、並びに、活性な拮抗物質成分の経皮膚
的吸収を高める浸透剤を含有した貼剤及び局所賦形薬が
挙げられる。このような経粘膜的及び、経皮膚的賦形薬
の例は、薬理学の文献中に見ることができ、『レミント
ン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）　』、第１７版、
１９８５年の中に記載されているものが挙げられる。

【００２３】本発明における、一つの好ましい方法では
、純粋な麻酔性拮抗物質を、肥満細胞疾病にかかった患
者に対し、初期においては、１日の全体の投与量が約１
．０〜１０．０ｍｇになるようにして投与し、例えば一
週間投与した後、１日の投薬量を約１〜４０ｍｇに徐々
に増加させ、最大で１５０ｍｇ（５０ｍｇを１日３回、
又は７５ｍｇを１日２回）になるまで増加させる。

【００２４】一般に、本発明の方法は、活性な麻酔性拮
抗物質に対する特定の媒質に依存するものではなく、あ
るいは特定の投与経路に依存するものでもない。本発明
では、効果的な治療量の、純粋な麻酔性拮抗物質を、患
者の血流の中に入れるのに、これまでに知られている方
法が、いずれも使用できる。

【００２５】本発明により期待される結果を得るために
は、純粋な麻酔性拮抗物質を、１日に１回又は２回以上
投与する必要はないが、投与される薬剤を均等に分けて
、１日に４回まで投与しても良い。尚、本発明によって
提案されている投与レベルでは、ナルメフェン又はナル
トレキソンのような拮抗物質による重大な逆効果は、殆
ど報告されていない。

【００２６】以下の実施例によって、本発明の方法を詳
細に説明する。しかし、この実施例は、いくつかの点で
本発明の範囲を制限したり、限定したりするものではな
く、又、本発明を実施するために独占的に用いられる投
与形態、養生法又は投与方法を規定するのに説明される
ものでもない。

【００２７】

【実施例】全身系肥満細胞症にかかっていると診断され
た男性の患者に対して、０．５ｍｇのナルメフェンのタ
ブレットを１日に２回、７日間投与し、その後、投与量
を、１週間ごとに、それぞれ１日に２回、１．０ｍｇ、
５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ及び３０．０
ｍｇに増加させた。この患者には、症状が安定し、疾病
経過の鎮静が観察されるまで、１日の全体の投与量が６
０ｍｇのままで、投与し続けることができる。

【００２８】この結果、患者の症候は軽減され、症状的
な段階の再発を予防することができた。又、鎮静を誘導
することもでき、本発明は、肥満細胞疾病の治療に非常
に効果的であることが確認された。

【００２９】このように、ここに示される方法は、本発
明の種々の課題を解決し、実際の使用状況に非常に適し
た方法であることがわかる。

【００３０】尚、上記の本発明からは、種々の実施例を
作ることが可能であり、しかも、先に述べた実施例にお
いて種々の変更ができることからわかるように、ここに
示した内容はすべて、実例として説明されたものであっ
て、限定の意味でないものと解すべきである。

【００３１】

【発明の効果】本発明を用いることによって、肥満細胞
疾病にかかった患者の症候を、軽減することができ、症
状的な段階の再発を予防し、鎮静を誘導することができ
る。又、本発明では、麻酔性拮抗物質を経口的に投与し
ても良いし、非経口的に投与しても良く、特に、経口経
路で投与する場合には、患者にとって便利であり、心地
良く、安全に投与を行うことができる。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　肥満細胞疾病にかかった患者に対して
   、純粋な麻酔性拮抗物質を１日に約１〜１５０ｍｇ投与
   することを特徴とする、肥満細胞疾病を治療する方法。
2. 【請求項２】　　上記の拮抗物質が、ナロキソン（ｎａ
   ｌｏｘｏｎｅ）、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）
   　、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）及びジプ
   レノルフィン（ｄｉｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）　から成
   る群より選ばれたものであることを特徴とする、請求項
   １記載の方法。
3. 【請求項３】　　上記の拮抗物質が、ナルメフェン又は
   ナルトレキソンであることを特徴とする、請求項１記載
   の方法。
4. 【請求項４】　　上記の拮抗物質を、患者に対して経口
   的に投与することを特徴とする、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】　　上記の拮抗物質を、１ユニット当たり
   約０．５〜７５．０ｍｇの拮抗物質を含有する、タブレ
   ット、カプセル、カプレット、ピル又は液体から成る経
   口投薬の形態で、患者に対して投与することを特徴とす
   る、請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】　　上記の拮抗物質を、患者に対して非経
   口的に投与することを特徴とする、請求項１記載の方法
   。
7. 【請求項７】　　上記の拮抗物質を、患者に対して皮下
   経路、筋肉内経路又は静脈内経路によって投与すること
   を特徴とする、請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】　　上記の拮抗物質を、患者に対して経粘
   膜的に又は、経皮膚的に投与することを特徴とする、請
   求項１記載の方法。
9. 【請求項９】　　上記の拮抗物質を、患者に対して１日
   １〜４回投与することを特徴とする、請求項１記載の方
   法。
10. 【請求項１０】　　上記の拮抗物質を、患者に対して１
    日１〜３回投与することを特徴とする、請求項９記載の
    方法。
11. 【請求項１１】　　初期においては、１日に約１〜１０
    ｍｇの拮抗物質を患者に投与し、その後、投薬量を徐々
    に増加させ、最大１日に１５０ｍｇになるまで投与する
    ことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】　　上記の拮抗物質が、ナルメフェンで
    あることを特徴とする、請求項１０記載の方法。
13. 【請求項１３】　　初期の約７日間は、１日に約１ｍｇ
    のナルメフェンを経口的に患者に投与し、その後、毎週
    、投薬量を徐々に増加させて、１日に約６０ｍｇになる
    まで投与することを特徴とする、請求項１１記載の方法
    。
14. 【請求項１４】　　上記の疾病が、色素性蕁麻疹である
    ことを特徴とする、請求項１記載の方法。
15. 【請求項１５】　　上記の疾病が、全身系肥満細胞症で
    あることを特徴とする、請求項１記載の方法。
16. 【請求項１６】　　明細書中に記載される、新規な特徴
    又は、新規な特徴の組合せ。