JPH04234869A - 新規なアスコルビン酸誘導体類 - Google Patents
新規なアスコルビン酸誘導体類Info
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- JPH04234869A JPH04234869A JP3074250A JP7425091A JPH04234869A JP H04234869 A JPH04234869 A JP H04234869A JP 3074250 A JP3074250 A JP 3074250A JP 7425091 A JP7425091 A JP 7425091A JP H04234869 A JPH04234869 A JP H04234869A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はある３，４−ジヒドロキ
シ−２，５−ジヒドロフラン−５−オン類、それらの調
製に有用な中間体と製法、それらの遊離基除去性状と細
胞保護性状、及び治療剤としてのそれらの最終用途への
応用に関する。
シ−２，５−ジヒドロフラン−５−オン類、それらの調
製に有用な中間体と製法、それらの遊離基除去性状と細
胞保護性状、及び治療剤としてのそれらの最終用途への
応用に関する。
【０００２】
【課題を解決する手段】更に詳しくは、本発明は式
【化
８】 ［式中ＱはＮＲ４Ｒ５又はＮ（＋）Ｒ４Ｒ５Ｒ６・Ｘ（
−）であって、ここでｎは整数１−４であり、Ｘはハラ
イド又はＯＳ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここでＲ７はＣ１
−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで置換されたフェニ
ル（但しｍは０、１、２、３又は４でありＺはＨ、Ｃ１
−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンである
）であるが、但しＲ２が水素であるときはＸは存在せず
、Ｒ１はＨ又はＣ１−２０アルキルであり、Ｒ２はＨ又
はＣ１−２０アルキルであるか、又は分子内塩が形成さ
れるときは存在せず、Ｒ３はＨ、又はＯＨであり、また
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、（
ＣＨ２）ｘフェニル、又は（ＣＨ２）ｘハロゲン化フェ
ニルであって、ｘはゼロ、又は１−６であるが、但しｎ
が１で、ＱがＮＲ４Ｒ５の時には、Ｒ１又はＲ２の一方
がＨ以外であることを条件としている］の化合物、エナ
ンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入れ
られるその塩類に関する。
８】 ［式中ＱはＮＲ４Ｒ５又はＮ（＋）Ｒ４Ｒ５Ｒ６・Ｘ（
−）であって、ここでｎは整数１−４であり、Ｘはハラ
イド又はＯＳ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここでＲ７はＣ１
−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで置換されたフェニ
ル（但しｍは０、１、２、３又は４でありＺはＨ、Ｃ１
−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンである
）であるが、但しＲ２が水素であるときはＸは存在せず
、Ｒ１はＨ又はＣ１−２０アルキルであり、Ｒ２はＨ又
はＣ１−２０アルキルであるか、又は分子内塩が形成さ
れるときは存在せず、Ｒ３はＨ、又はＯＨであり、また
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、（
ＣＨ２）ｘフェニル、又は（ＣＨ２）ｘハロゲン化フェ
ニルであって、ｘはゼロ、又は１−６であるが、但しｎ
が１で、ＱがＮＲ４Ｒ５の時には、Ｒ１又はＲ２の一方
がＨ以外であることを条件としている］の化合物、エナ
ンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入れ
られるその塩類に関する。
【０００３】本明細書で使用されるｎが１−４の場合の
式Ｉの（ＣＨ２）ｎ部分において、ｎが１又は２である
のが好ましい。また、これらの炭素原子で、その水素原
子の一方又は両方がメチル基で置換されうることも意図
されている。好ましくは、Ｑは第四級部分を表わす。Ｑ
が第四級アンモニウム誘導体を表わすＮ（＋）Ｒ４Ｒ５
Ｒ６・Ｘ（−）である場合は、Ｒ４Ｒ５Ｒ６アルキル基
の全部が同じであるのが好ましく、メチル又はエチルで
あるのが好ましい。しかし、本発明の意図された範囲内
に、１個、２個又は３個とも別のものである場合のこれ
らの部分も含まれる。第四級化合物類のもう一つの好ま
しい群は、Ｒ６が（ＣＨ２）ｘアリールを表わす場合の
ものであり、これはフェニル、及び好ましくはベンジル
、フェネチル、フェニルプロピル、及びフェニルブチル
を包含し、これらはモノ−又はジ−ハロゲン化されうる
ものであり、好ましくはパラクロロ−又はブロモ−含有
部分でありうる。好ましい第三級アミン類は、Ｒ４とＲ
５がメチル及び／又はエチルで、Ｒ１又はＲ２の一方が
アルキル基である場合のものである。Ｘがハロゲンであ
る場合は、クロロとブロモが好ましい。Ｘがスルホネー
トを表わす時は、好ましいＺはＨ、メチル、メトキシ、
クロロ又はブロモである。好ましいエーテル類は、Ｒ１
が親脂質性を高めるためのアルキル部分を含有する場合
のものであり、直状又は分枝状Ｃ１２−Ｃ２０炭素原子
、特にオクタデシルをもつものを包含する。好ましくは
Ｒ１はＨ又は長鎖アルキル（例えばＣ１４−２０）であ
り、オクタデシルが好ましい。
式Ｉの（ＣＨ２）ｎ部分において、ｎが１又は２である
のが好ましい。また、これらの炭素原子で、その水素原
子の一方又は両方がメチル基で置換されうることも意図
されている。好ましくは、Ｑは第四級部分を表わす。Ｑ
が第四級アンモニウム誘導体を表わすＮ（＋）Ｒ４Ｒ５
Ｒ６・Ｘ（−）である場合は、Ｒ４Ｒ５Ｒ６アルキル基
の全部が同じであるのが好ましく、メチル又はエチルで
あるのが好ましい。しかし、本発明の意図された範囲内
に、１個、２個又は３個とも別のものである場合のこれ
らの部分も含まれる。第四級化合物類のもう一つの好ま
しい群は、Ｒ６が（ＣＨ２）ｘアリールを表わす場合の
ものであり、これはフェニル、及び好ましくはベンジル
、フェネチル、フェニルプロピル、及びフェニルブチル
を包含し、これらはモノ−又はジ−ハロゲン化されうる
ものであり、好ましくはパラクロロ−又はブロモ−含有
部分でありうる。好ましい第三級アミン類は、Ｒ４とＲ
５がメチル及び／又はエチルで、Ｒ１又はＲ２の一方が
アルキル基である場合のものである。Ｘがハロゲンであ
る場合は、クロロとブロモが好ましい。Ｘがスルホネー
トを表わす時は、好ましいＺはＨ、メチル、メトキシ、
クロロ又はブロモである。好ましいエーテル類は、Ｒ１
が親脂質性を高めるためのアルキル部分を含有する場合
のものであり、直状又は分枝状Ｃ１２−Ｃ２０炭素原子
、特にオクタデシルをもつものを包含する。好ましくは
Ｒ１はＨ又は長鎖アルキル（例えばＣ１４−２０）であ
り、オクタデシルが好ましい。
【０００４】式ＩのＱに対して定義される第三級アミン
類と第四級アンモニウム部分のほか、１個又は２個の窒
素原子をもち、５又は６員環系を形成する環式複素環部
分で、飽和及び不飽和表示をもつものも、Ｑ部分の定義
の一部として意図されている。このような部分の例は、
ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピリジン、ピラジ
ン、ピペラジン、ピロール、ピロリン等のような化合物
類から誘導されるものである。
類と第四級アンモニウム部分のほか、１個又は２個の窒
素原子をもち、５又は６員環系を形成する環式複素環部
分で、飽和及び不飽和表示をもつものも、Ｑ部分の定義
の一部として意図されている。このような部分の例は、
ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピリジン、ピラジ
ン、ピペラジン、ピロール、ピロリン等のような化合物
類から誘導されるものである。
【０００５】用語「製薬上受入れられる酸付加塩類」は
、製薬技術で通常有用であるとわかっている塩類、特に
塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような有機及び無機
酸類と塩基との相互作用によって形成されるもの、及び
オルト燐酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのよう
な酸金属塩類をすべて包含する。適当な塩類を形成する
例示的な有機酸類は、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸
類を包含する。このような酸類の例は、たとえば酢酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸
、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、
桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメ
タンスルホン酸と２−ヒドロキシエタンスルホン酸のよ
うなスルホン酸類を包含する。モノ−又はジ−酸塩類は
、どちらも形成でき、このような塩類は水和型又は実質
的に無水型で存在しうる。Ｒ２が水素の場合には、化合
物類はＱの窒素原子との分子内塩、すなわち双性イオン
型を形成できる。従ってこのような場合、陰イオンＸ（
−）はＱの定義から削除される。このような化合物類は
、式Ｉで定義された本発明の範囲内に意図されている。 概して、これらの化合物類の塩類は結晶材料であって、
水や種々の親水性有機溶媒中に可溶である。
、製薬技術で通常有用であるとわかっている塩類、特に
塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような有機及び無機
酸類と塩基との相互作用によって形成されるもの、及び
オルト燐酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのよう
な酸金属塩類をすべて包含する。適当な塩類を形成する
例示的な有機酸類は、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸
類を包含する。このような酸類の例は、たとえば酢酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸
、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、
桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメ
タンスルホン酸と２−ヒドロキシエタンスルホン酸のよ
うなスルホン酸類を包含する。モノ−又はジ−酸塩類は
、どちらも形成でき、このような塩類は水和型又は実質
的に無水型で存在しうる。Ｒ２が水素の場合には、化合
物類はＱの窒素原子との分子内塩、すなわち双性イオン
型を形成できる。従ってこのような場合、陰イオンＸ（
−）はＱの定義から削除される。このような化合物類は
、式Ｉで定義された本発明の範囲内に意図されている。 概して、これらの化合物類の塩類は結晶材料であって、
水や種々の親水性有機溶媒中に可溶である。
【０００６】実際上、Ｌ−アスコルビン酸（Ｉａ）の構
造を最もよく模倣している異性体型を利用するのが好ま
しい。しかし、本発明の範囲内には、Ｄ−イソアスコル
ビン酸（Ｉｂ）に類似した異性体型のＤ−アスコルビン
酸とＬ−イソアスコルビン酸（各々ＩｃとＩｄ）が含ま
れている。 本発明の異性体型の一般的構造式は以下のとおりである
。
造を最もよく模倣している異性体型を利用するのが好ま
しい。しかし、本発明の範囲内には、Ｄ−イソアスコル
ビン酸（Ｉｂ）に類似した異性体型のＤ−アスコルビン
酸とＬ−イソアスコルビン酸（各々ＩｃとＩｄ）が含ま
れている。 本発明の異性体型の一般的構造式は以下のとおりである
。
【化９】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＱはつでに定義された
とおりである。好ましいエナンチオマー型は（βＳ，２
Ｒ）エナンチオマーである。
とおりである。好ましいエナンチオマー型は（βＳ，２
Ｒ）エナンチオマーである。
【０００７】概して、本発明化合物類は次の反応経路Ａ
に従って、この技術で類似的に知られた方法によって調
製できる。
に従って、この技術で類似的に知られた方法によって調
製できる。
【０００８】反応経路Ａ
【化１０】
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎはすでに定義されたと
おりである。
おりである。
【０００９】反応の第一段階は、ハライド又はトシレー
ト（すなわちＸがヨード、クロロ又は好ましくはブロモ
、又は式−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７のスルホニル基であって、
Ｒ７はすでに定義されたとおり）への転化によってアル
コール（２）の活性化を起こす段階である。アルコール
のハライドへの転化で、幾つかの経路が一般的に利用で
き、選択はＲ１とＲ２が水素又はアルキルであるかどう
かに部分的に依存している。これらの転化経路は次のも
のである。（ａ）ほぼ室温で３３％酢酸中でハロゲン化
水素（好ましくはＨＢｒ）によるアルコールの処理、（
ｂ）ジメチルホルムアミド、ピリジン、アセトニトリル
等のような溶媒中で、不活性雰囲気（窒素又はアルゴン
）下に、トリフェニルホスフィン（Ｐφ３）を加えたテ
トラハロメタン、好ましくはＣＢｒ４によるアルコール
の処理、及び（ｃ）ＵＳＰ ３，０４３，９３７の教示
に従って、蟻酸中で臭化水素による処理。当然ながら、
遊離ヒドロキシル基の存在によって問題が起こる場合、
すなわちＲ１かＲ２がＨ、及び／又はＲ３がＯＨの場合
には、このような部分はベンジルのような反応保護基を
もつことができ、これはアミン化のに続いて、標準的手
法によって容易に除去できる。式３の活性化された化合
物のアミン化は、極性溶媒、好ましくはメタノール中で
、またエタノール、水、イソプロパノール又はアセトニ
トリル中でも、室温ないし約６０℃で、ハロ又はスルホ
ニル部分含有化合物（Ｘで定義されるもの）を適当なア
ミンで処理することによって実施される。Ｒ２がＨの場
合には、このような化合物は下記のように分子内塩を形
成する。
ト（すなわちＸがヨード、クロロ又は好ましくはブロモ
、又は式−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７のスルホニル基であって、
Ｒ７はすでに定義されたとおり）への転化によってアル
コール（２）の活性化を起こす段階である。アルコール
のハライドへの転化で、幾つかの経路が一般的に利用で
き、選択はＲ１とＲ２が水素又はアルキルであるかどう
かに部分的に依存している。これらの転化経路は次のも
のである。（ａ）ほぼ室温で３３％酢酸中でハロゲン化
水素（好ましくはＨＢｒ）によるアルコールの処理、（
ｂ）ジメチルホルムアミド、ピリジン、アセトニトリル
等のような溶媒中で、不活性雰囲気（窒素又はアルゴン
）下に、トリフェニルホスフィン（Ｐφ３）を加えたテ
トラハロメタン、好ましくはＣＢｒ４によるアルコール
の処理、及び（ｃ）ＵＳＰ ３，０４３，９３７の教示
に従って、蟻酸中で臭化水素による処理。当然ながら、
遊離ヒドロキシル基の存在によって問題が起こる場合、
すなわちＲ１かＲ２がＨ、及び／又はＲ３がＯＨの場合
には、このような部分はベンジルのような反応保護基を
もつことができ、これはアミン化のに続いて、標準的手
法によって容易に除去できる。式３の活性化された化合
物のアミン化は、極性溶媒、好ましくはメタノール中で
、またエタノール、水、イソプロパノール又はアセトニ
トリル中でも、室温ないし約６０℃で、ハロ又はスルホ
ニル部分含有化合物（Ｘで定義されるもの）を適当なア
ミンで処理することによって実施される。Ｒ２がＨの場
合には、このような化合物は下記のように分子内塩を形
成する。
【化１１】
【００１０】所望により、化合物４と５はアルキルハラ
イド処理によって、その３−Ｏ−アルキル誘導体に転化
できる。
イド処理によって、その３−Ｏ−アルキル誘導体に転化
できる。
【００１１】その代わりに、化合物３をジアルキルアミ
ンＲ４Ｒ５ＮＨ２と反応させ、第四級アミンをＲ６Ｘで
処理すると、第四級アンモニウム塩類を形成する。
ンＲ４Ｒ５ＮＨ２と反応させ、第四級アミンをＲ６Ｘで
処理すると、第四級アンモニウム塩類を形成する。
【００１２】前記の様に所望により中間体のヒドロキシ
基は任意の適当な方法で選択的に保護及び脱保護出来る
。この保護、脱保護の例は次の反応経路Ｂである。反応
経路Ｂ
基は任意の適当な方法で選択的に保護及び脱保護出来る
。この保護、脱保護の例は次の反応経路Ｂである。反応
経路Ｂ
【化１２】
式中Ｔｒはトリチル保護基、Ｐｇは反応保護基、好まし
くはベンジル、そしてｎとＲ１は前に定義した通りであ
る。保護基を有している化合物の製造、及びこれらの基
の除去はこの分野で良く知られた標準の手順によって実
施できる。
くはベンジル、そしてｎとＲ１は前に定義した通りであ
る。保護基を有している化合物の製造、及びこれらの基
の除去はこの分野で良く知られた標準の手順によって実
施できる。
【００１３】
【実施例】以下の実施例は、上記の式Ｉ化合物類の製法
を例示している。
を例示している。
【００１４】実施例１ ２，５−ジヒドロ−β，３，
４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−オ
キソ−２−フランエタナミニウム，３−水酸化物，分子
内塩 メタノール（７０ ｍｌ）中の６−ブロモ−６−デオキ
シ−Ｌ−アスコルビン酸（８．３３ ｇ）とトリメチル
アミン（２０ ｍｌ）の溶液を室温で窒素下に４日間か
きまぜる。混合物を濾過し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィ処理した（イソプロパノール／水、７０
：３０）。メタノール／水から再結晶させると、表題化
合物３．２６ ｇを無色結晶（融点１８０℃、分解）と
して生ずる。
４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−オ
キソ−２−フランエタナミニウム，３−水酸化物，分子
内塩 メタノール（７０ ｍｌ）中の６−ブロモ−６−デオキ
シ−Ｌ−アスコルビン酸（８．３３ ｇ）とトリメチル
アミン（２０ ｍｌ）の溶液を室温で窒素下に４日間か
きまぜる。混合物を濾過し、残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィ処理した（イソプロパノール／水、７０
：３０）。メタノール／水から再結晶させると、表題化
合物３．２６ ｇを無色結晶（融点１８０℃、分解）と
して生ずる。
【００１５】実施例２ ６−デオキシ−６−ジメチル
アミノ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１に述べた手順に従うが、アミンとしてジメチル
アミンを使用して、表題化合物が得られる（融点２３０
℃、分解）。
アミノ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１に述べた手順に従うが、アミンとしてジメチル
アミンを使用して、表題化合物が得られる（融点２３０
℃、分解）。
【００１６】実施例３ ２，５−ジヒドロ−β，３，
４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−フェニル
メチル−５−オキソ−２−フランエタナミニウム，３−
水酸化物，分子内塩実施例１に述べた手順に従うが、ア
ミンとしてＮ，Ｎ−ジメチル−フェニルメチルアミンを
使用して、表題化合物が得られる（融点２２５℃、分解
）。
４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−フェニル
メチル−５−オキソ−２−フランエタナミニウム，３−
水酸化物，分子内塩実施例１に述べた手順に従うが、ア
ミンとしてＮ，Ｎ−ジメチル−フェニルメチルアミンを
使用して、表題化合物が得られる（融点２２５℃、分解
）。
【００１７】実施例４ ２，５−ジヒドロ−β，３−
ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オクタデ
シロキシ−５−オキソ−２−フランエタナミニウム，３
−水酸化物，分子内塩段階Ａ： ６−ブロモ−６−デ
オキシ−２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸 ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）中の２−Ｏ−オ
クタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（４．９１ ｇ）のか
きまぜた溶液に、０℃で窒素下に、四臭化炭素（３．６
５ ｇ）を少量ずつ添加し、続いてトリフェニルホスフ
ィン（２．８８ ｇ）を加える。混合物を室温で一夜か
きまぜて蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィ
で精製すると、６−ブロモ誘導体を生ずる。
ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オクタデ
シロキシ−５−オキソ−２−フランエタナミニウム，３
−水酸化物，分子内塩段階Ａ： ６−ブロモ−６−デ
オキシ−２−Ｏ−オクタデシル−Ｌ−アスコルビン酸 ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）中の２−Ｏ−オ
クタデシル−Ｌ−アスコルビン酸（４．９１ ｇ）のか
きまぜた溶液に、０℃で窒素下に、四臭化炭素（３．６
５ ｇ）を少量ずつ添加し、続いてトリフェニルホスフ
ィン（２．８８ ｇ）を加える。混合物を室温で一夜か
きまぜて蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィ
で精製すると、６−ブロモ誘導体を生ずる。
【００１８】段階Ｂ：
実施例１の手順に従うが、上でつくられる６−ブロモ誘
導体を使用して、表題化合物が得られる。
導体を使用して、表題化合物が得られる。
【００１９】実施例５ ３−ブトキシ−２，５−ジヒ
ドロ−β，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
−５−オキソ−２−フランエタナミニウム ブロマイド 手順Ｉ： 段階Ａ： ６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−ブチ
ル−Ｌ−アスコルビン酸 ３−Ｏ−ブチル−Ｌ−アスコルビン酸から出発し、実施
例４の段階Ａに述べた手順に従って、表題化合物が得ら
れる。
ドロ−β，４−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
−５−オキソ−２−フランエタナミニウム ブロマイド 手順Ｉ： 段階Ａ： ６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−ブチ
ル−Ｌ−アスコルビン酸 ３−Ｏ−ブチル−Ｌ−アスコルビン酸から出発し、実施
例４の段階Ａに述べた手順に従って、表題化合物が得ら
れる。
【００２０】段階Ｂ：
６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−ブチル−Ｌ−アス
コルビン酸を使用し、実施例１に述べた手順に従って、
３−Ｏ−ブチル−トリメチルアンモニウム誘導体が得ら
れる。
コルビン酸を使用し、実施例１に述べた手順に従って、
３−Ｏ−ブチル−トリメチルアンモニウム誘導体が得ら
れる。
【００２１】手順ＩＩ：
ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）中の２，５−ジヒ
ドロ−β，３，４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
メチル−５−オキソ−２−フランエタナミニウム（２．
１７ ｇ）と１−ブロモ−ブタン（１．３７ ｇ）の溶
液に、炭酸カリウム（１．３８ ｇ）を添加する。 混合物を室温で一夜かきまぜ、乾固まで蒸発させる。次
に、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、
再結晶させると表題化合物を生ずる。
ドロ−β，３，４−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
メチル−５−オキソ−２−フランエタナミニウム（２．
１７ ｇ）と１−ブロモ−ブタン（１．３７ ｇ）の溶
液に、炭酸カリウム（１．３８ ｇ）を添加する。 混合物を室温で一夜かきまぜ、乾固まで蒸発させる。次
に、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、
再結晶させると表題化合物を生ずる。
【００２２】
【発明の効果】上に本発明化合物類の範囲と、本発明化
合物類の一般的かつ特定的な製法を記述したが、以下の
情報は本発明化合物類の有用性について詳述したもので
ある。
合物類の一般的かつ特定的な製法を記述したが、以下の
情報は本発明化合物類の有用性について詳述したもので
ある。
【００２３】心筋の部分への血液供給が遮断されると、
心筋梗塞（心臓発作）が起こり、影響を受けた筋肉組織
が死滅し、永久的な心臓損傷が生ずる。梗塞後、数時間
以内に血液供給が再確立できるなら、心筋組織は生存可
能に保たれ、永久的損傷は低下できる。これは外科的並
びに薬理学的（血栓崩壊）手順によって達成でき、これ
らの手順は再灌流として知られている。
心筋梗塞（心臓発作）が起こり、影響を受けた筋肉組織
が死滅し、永久的な心臓損傷が生ずる。梗塞後、数時間
以内に血液供給が再確立できるなら、心筋組織は生存可
能に保たれ、永久的損傷は低下できる。これは外科的並
びに薬理学的（血栓崩壊）手順によって達成でき、これ
らの手順は再灌流として知られている。
【００２４】再灌流は現在、広範囲かつ順調に応用され
、心筋梗塞による死亡は２０−３０％低下できると言わ
れている。しかし、再灌流には問題もある。酸素の欠乏
した（虚血）組織は異常な状態に置かれており、急に酸
素に富んだ血液にさらされると傷つきやすい。これは〈
酸素パラドックス〉と呼ばれ、細胞の死という形の再灌
流損傷を生ずる。この損傷は、酸素に由来する遊離基、
とりわけ超酸化物基Ｏ２−によって起こるものと推定さ
れている。この仮説に対する証拠は動物実験で得られた
。ビー・アール・ラチェッシ（Ｂ．Ｒ． Ｌｕｃｃｈｅ
ｓｉ）及び同僚らは、酵素の超酸化物ディスミューター
ゼ並びに遊離基除去剤のＮ−（メルカプトプロピオニル
）グリシンが、犬の心筋の再灌流損傷を低下させること
を示した［Ｃｉｒ． Ｒｅｓ． （１９８４年）５４巻
２７７−２８５頁；Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８６年） ８巻９７８−８８
頁；Ｆｅｄ． Ｐｒｏｃ． （１９８７年）４６巻２４
１３−２１頁］。
、心筋梗塞による死亡は２０−３０％低下できると言わ
れている。しかし、再灌流には問題もある。酸素の欠乏
した（虚血）組織は異常な状態に置かれており、急に酸
素に富んだ血液にさらされると傷つきやすい。これは〈
酸素パラドックス〉と呼ばれ、細胞の死という形の再灌
流損傷を生ずる。この損傷は、酸素に由来する遊離基、
とりわけ超酸化物基Ｏ２−によって起こるものと推定さ
れている。この仮説に対する証拠は動物実験で得られた
。ビー・アール・ラチェッシ（Ｂ．Ｒ． Ｌｕｃｃｈｅ
ｓｉ）及び同僚らは、酵素の超酸化物ディスミューター
ゼ並びに遊離基除去剤のＮ−（メルカプトプロピオニル
）グリシンが、犬の心筋の再灌流損傷を低下させること
を示した［Ｃｉｒ． Ｒｅｓ． （１９８４年）５４巻
２７７−２８５頁；Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８６年） ８巻９７８−８８
頁；Ｆｅｄ． Ｐｒｏｃ． （１９８７年）４６巻２４
１３−２１頁］。
【００２５】本発明化合物類は、酸化防止性状又は遊離
基除去性状をもつことが知られている天然物質のアスコ
ルビン酸に関連する構造をもっており、またアスコルビ
ン酸のように、薬理学的酸化防止剤及び遊離基除去剤と
して、特に超酸化物陰イオンＯ２−の除去剤として有用
である。酸素に由来する遊離基と過酸化水素による再灌
流損傷が組織で細胞の死をもたらす場合に、これらの化
合物類を治療に使用できる。この状況が起こるのは、自
然発生的に（一時的虚血）又は薬理学的ないし外科的介
入（血栓崩壊、血管形成、バイパス、器官移植等）によ
って組織への血液供給の遮断が全面的又は部分的に除か
れる時である。種々の病状での、又はそれらの病状の医
学的処置による一時的虚血や再灌流は、心臓、肺、腎臓
、膵臓、腸、及び脳に対するものである。とりわけ、冠
状動脈梗塞と卒中後の、再灌流として知られる薬理学的
血栓崩壊の事例が現在急激に増加しており、これらは本
発明化合物類のような遊離基除去剤の事前投与又は同時
投与によって利益を得られよう。同様に、重度閉塞状態
のアテローム性動脈硬化性血管で内腔直径を高めるため
に拡張バルーンが使用される場合の経皮の内腔横断冠状
血管形成、冠状バイパス手術、及び器官移植手術のよう
な外科的介入は、酸素に由来する基による再灌流損傷が
起こり、除去剤で低下できるような状態をつくりだす。 一時的虚血は狭心症に至る原因的因子の一つであり、従
って本発明化合物類は抗狭心症剤としても有用である。 更に、特にＱが第三級アミンを表わす場合に、化合物類
は卒中の処置に有用である。
基除去性状をもつことが知られている天然物質のアスコ
ルビン酸に関連する構造をもっており、またアスコルビ
ン酸のように、薬理学的酸化防止剤及び遊離基除去剤と
して、特に超酸化物陰イオンＯ２−の除去剤として有用
である。酸素に由来する遊離基と過酸化水素による再灌
流損傷が組織で細胞の死をもたらす場合に、これらの化
合物類を治療に使用できる。この状況が起こるのは、自
然発生的に（一時的虚血）又は薬理学的ないし外科的介
入（血栓崩壊、血管形成、バイパス、器官移植等）によ
って組織への血液供給の遮断が全面的又は部分的に除か
れる時である。種々の病状での、又はそれらの病状の医
学的処置による一時的虚血や再灌流は、心臓、肺、腎臓
、膵臓、腸、及び脳に対するものである。とりわけ、冠
状動脈梗塞と卒中後の、再灌流として知られる薬理学的
血栓崩壊の事例が現在急激に増加しており、これらは本
発明化合物類のような遊離基除去剤の事前投与又は同時
投与によって利益を得られよう。同様に、重度閉塞状態
のアテローム性動脈硬化性血管で内腔直径を高めるため
に拡張バルーンが使用される場合の経皮の内腔横断冠状
血管形成、冠状バイパス手術、及び器官移植手術のよう
な外科的介入は、酸素に由来する基による再灌流損傷が
起こり、除去剤で低下できるような状態をつくりだす。 一時的虚血は狭心症に至る原因的因子の一つであり、従
って本発明化合物類は抗狭心症剤としても有用である。 更に、特にＱが第三級アミンを表わす場合に、化合物類
は卒中の処置に有用である。
【００２６】炎症過程は食細胞からの超酸化物基の放出
を伴うことが知られており、この食細胞は関節リウマチ
症状の幾つかを起こすものであって、本発明化合物類の
ような遊離基除去剤がこの病気の処置にも有用であり、
また炎症性腸病の処置にも有用である。化合物類はまた
、がんと老化の処置にも有用である。というのは、酸素
に由来する遊離基が原因的因子の中に数えられているか
らである。検討には、ビー・ハリエル（Ｂ． Ｈａｌｌ
ｉｗｅｌｌ）とシー・ガッタリッジ（Ｃ． Ｇｕｔｔｅ
ｒｉｄｇｅ）、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． （１９８４年
） ２１９巻１−１４頁；ＴＩＮＳ （１９８５年）２
２−６を参照されたい。
を伴うことが知られており、この食細胞は関節リウマチ
症状の幾つかを起こすものであって、本発明化合物類の
ような遊離基除去剤がこの病気の処置にも有用であり、
また炎症性腸病の処置にも有用である。化合物類はまた
、がんと老化の処置にも有用である。というのは、酸素
に由来する遊離基が原因的因子の中に数えられているか
らである。検討には、ビー・ハリエル（Ｂ． Ｈａｌｌ
ｉｗｅｌｌ）とシー・ガッタリッジ（Ｃ． Ｇｕｔｔｅ
ｒｉｄｇｅ）、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． （１９８４年
） ２１９巻１−１４頁；ＴＩＮＳ （１９８５年）２
２−６を参照されたい。
【００２７】本発明化合物類の更に一つの有用性は、心
臓不整脈、特にＩＩＩ型のものの処置に対するものであ
り、また化合物類はコレステロールで誘発されるじゅく
腫形成の処置に有用な、血中コレステロール水準の低下
にも有用である。
臓不整脈、特にＩＩＩ型のものの処置に対するものであ
り、また化合物類はコレステロールで誘発されるじゅく
腫形成の処置に有用な、血中コレステロール水準の低下
にも有用である。
【００２８】本発明化合物類の有用性に対する生体内外
の活性は、標準検定法を用いて立証できる。本発明化合
物類の性状を立証するのに特に有用なのは、遊離基除去
性状、心臓組織への親和性、及び心臓保護性を立証する
検定である。これらの検定に基づき、また同じく抗酸化
性状にとって有用なその他の化合物類との比較によって
、本発明化合物類は１日当たり体重ｋｇ当たり約０．１
ｍｇ〜５０ ｍｇの範囲内で投与される時に有効であ
ろう。予防的投与のためには、対応して低めの投与量が
利用できる。
の活性は、標準検定法を用いて立証できる。本発明化合
物類の性状を立証するのに特に有用なのは、遊離基除去
性状、心臓組織への親和性、及び心臓保護性を立証する
検定である。これらの検定に基づき、また同じく抗酸化
性状にとって有用なその他の化合物類との比較によって
、本発明化合物類は１日当たり体重ｋｇ当たり約０．１
ｍｇ〜５０ ｍｇの範囲内で投与される時に有効であ
ろう。予防的投与のためには、対応して低めの投与量が
利用できる。
【００２９】最も好ましくは、化合物類は、特に危機的
状況下において、できるだけ速く治療剤をその作用部位
に到達させることが肝要である場合に、例えば冠状動脈
梗塞、卒中及び外科的介入によって起こる緊急状態や、
重大な再灌流損傷を生じうる状態において、静脈内投与
される。それ以外では、本発明化合物類は、Ｑがジアル
キルアミノ部分である場合のものが静脈内投与され、Ｑ
が第四級アンモニウム塩である場合のものが経口投与さ
れる。
状況下において、できるだけ速く治療剤をその作用部位
に到達させることが肝要である場合に、例えば冠状動脈
梗塞、卒中及び外科的介入によって起こる緊急状態や、
重大な再灌流損傷を生じうる状態において、静脈内投与
される。それ以外では、本発明化合物類は、Ｑがジアル
キルアミノ部分である場合のものが静脈内投与され、Ｑ
が第四級アンモニウム塩である場合のものが経口投与さ
れる。
【００３０】本発明化合物類は、予防的にも治療的にも
利用できる。治療的投与での活性成分量は広範囲にわた
っており、患者の年齢、健康、性別、体重、並びに処置
される症状の性質及び程度のような因子に依存している
。概して、投与される活性成分の治療有効量は、１日当
たり体重ｋｇ当たり約０．１ ｍｇ〜５０ ｍｇの範囲
にあろう。 予防的投与には、対応して低めの投与量が利用できる。
利用できる。治療的投与での活性成分量は広範囲にわた
っており、患者の年齢、健康、性別、体重、並びに処置
される症状の性質及び程度のような因子に依存している
。概して、投与される活性成分の治療有効量は、１日当
たり体重ｋｇ当たり約０．１ ｍｇ〜５０ ｍｇの範囲
にあろう。 予防的投与には、対応して低めの投与量が利用できる。
【００３１】本発明化合物類は、好ましくは非経口投与
される時よりも多くの活性成分を使用して、好ましくは
１日当たり３−４回の分割投与量を用いて、経口投与で
きる。危機的状況が過ぎて、特に退院後には、腸内投与
が好ましい。化合物類は、錠剤、糖剤、ロゼンジ剤、エ
リキシル剤、乳濁液、懸濁液、及び局所適用が好ましい
場合には、座薬や舌下投与のような標準的な適量単位形
式で使用できる。活性成分１００−４００ ｍｇを含有
する錠剤とカプセル剤が、腸内投与の好ましい方式であ
る。当然ながら、炎症の処置では、好ましい投与法は炎
症区域の部位へ直接にデポー注射によって行ない、腸内
投与手段を追加する。
される時よりも多くの活性成分を使用して、好ましくは
１日当たり３−４回の分割投与量を用いて、経口投与で
きる。危機的状況が過ぎて、特に退院後には、腸内投与
が好ましい。化合物類は、錠剤、糖剤、ロゼンジ剤、エ
リキシル剤、乳濁液、懸濁液、及び局所適用が好ましい
場合には、座薬や舌下投与のような標準的な適量単位形
式で使用できる。活性成分１００−４００ ｍｇを含有
する錠剤とカプセル剤が、腸内投与の好ましい方式であ
る。当然ながら、炎症の処置では、好ましい投与法は炎
症区域の部位へ直接にデポー注射によって行ない、腸内
投与手段を追加する。
【００３２】錠剤のような固体投与量形式を調製するに
は、活性成分は一般にゼラチン、種々の澱粉、乳糖、燐
酸カルシウム、又は粉末糖のような慣用の薬学担体や付
形剤と配合される。本明細書で使用される用語の薬学担
体は、潤滑剤を包含しており、これは錠剤粒剤の流動性
を高め、錠剤ダイス及び打抜き機表面への錠剤材料の付
着を予防するために使用される。適当な潤滑剤は、例え
ば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、及びステアリン酸亜鉛を包含す
る。また、本明細書で使用される薬学担体の定義の範囲
内には、投与後の錠剤の崩壊を助けるために添加される
崩壊剤、並びに錠剤の美観を高め、患者に受け入れやす
くするための着色剤及び／又は風味剤が含まれる。
は、活性成分は一般にゼラチン、種々の澱粉、乳糖、燐
酸カルシウム、又は粉末糖のような慣用の薬学担体や付
形剤と配合される。本明細書で使用される用語の薬学担
体は、潤滑剤を包含しており、これは錠剤粒剤の流動性
を高め、錠剤ダイス及び打抜き機表面への錠剤材料の付
着を予防するために使用される。適当な潤滑剤は、例え
ば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、及びステアリン酸亜鉛を包含す
る。また、本明細書で使用される薬学担体の定義の範囲
内には、投与後の錠剤の崩壊を助けるために添加される
崩壊剤、並びに錠剤の美観を高め、患者に受け入れやす
くするための着色剤及び／又は風味剤が含まれる。
【００３３】液体適量単位形式の調製に適した液体付形
剤は、表面活性剤を加えた、又は加えない水とアルコー
ル類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポ
リエチレングリコール類を包含する。一般に、とりわけ
注射用製剤に好ましい液体付形剤は、水、生理食塩水、
デキストロース、及びプロピレングリコール又はポリエ
チレングリコール溶液のようなグリコール溶液を包含す
る。注射部位での刺激を最少限に抑え、又は排除するた
めに、このような組成物は約１２〜約１７の親水−親油
バランス（ＨＬＢ）をもった非イオン性表面活性剤を含
有する。このような処方剤中の表面活性剤の量は、約５
〜１５重量％の範囲にある。表面活性剤は上に確認され
たＨＬＢをもった単一成分か、或いは所望のＨＬＢをも
った二つ以上の成分の混合物でありうる。非経口処方剤
中で有用な表面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類の部類、例えばソルビタンモノ
オレエートや、プロピレンオキシドとプロピレングリコ
ールとの縮合によって形成される疎水性塩基とエチレン
オキシドとの高分子量アダクトである。ある局所的及び
非経口的製剤に、担体又は付形剤として種々の油類を利
用できる。 このような油類の例は鉱油、グリセリド油、例えばラー
ド油、たら肝油、落花生油、ごま油、とうもろこし油、
及び大豆油である。不溶性化合物類の場合は、懸濁剤や
、粘度調整剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウムや
カルボキシメチルセルロースを添加できる。これらの付
形剤のほか、緩衝剤、防腐剤、及び乳化剤も添加できる
。
剤は、表面活性剤を加えた、又は加えない水とアルコー
ル類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポ
リエチレングリコール類を包含する。一般に、とりわけ
注射用製剤に好ましい液体付形剤は、水、生理食塩水、
デキストロース、及びプロピレングリコール又はポリエ
チレングリコール溶液のようなグリコール溶液を包含す
る。注射部位での刺激を最少限に抑え、又は排除するた
めに、このような組成物は約１２〜約１７の親水−親油
バランス（ＨＬＢ）をもった非イオン性表面活性剤を含
有する。このような処方剤中の表面活性剤の量は、約５
〜１５重量％の範囲にある。表面活性剤は上に確認され
たＨＬＢをもった単一成分か、或いは所望のＨＬＢをも
った二つ以上の成分の混合物でありうる。非経口処方剤
中で有用な表面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類の部類、例えばソルビタンモノ
オレエートや、プロピレンオキシドとプロピレングリコ
ールとの縮合によって形成される疎水性塩基とエチレン
オキシドとの高分子量アダクトである。ある局所的及び
非経口的製剤に、担体又は付形剤として種々の油類を利
用できる。 このような油類の例は鉱油、グリセリド油、例えばラー
ド油、たら肝油、落花生油、ごま油、とうもろこし油、
及び大豆油である。不溶性化合物類の場合は、懸濁剤や
、粘度調整剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウムや
カルボキシメチルセルロースを添加できる。これらの付
形剤のほか、緩衝剤、防腐剤、及び乳化剤も添加できる
。
【００３４】ある部類の化合物類が有益な治療用途をも
つことがわかったほとんどの場合にそうであるように、
ある成員と下位群が好ましい。この場合、Ｒ４とＲ５が
メチル又はエチルの場合の化合物類が好ましい。好まし
いＲ６部分はメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、
フェニルプロピル、又はフェニルブチル、特にフェニル
部分が１個又は２個のハロ原子、特にクロロ又はブロモ
をもち、その一方がパラ位置にある場合のものである。 ｎは １又は２、好ましくは１であり；Ｒ７はアリール
、又は好ましくはアラルキル、最も好ましくはベンジル
、又はハ ロゲン置換ベンジルであり；Ｒ１とＲ２は好
ましくは水素であるが、これらがアルコキシ部分を表わ
す時には、アルキル部分が各アルキル機に対する定義の
範囲内の長めの直状又は分枝状アルキル鎖（特にＲ２の
場合）、特にオクタデシルであるのが好ましく；Ｒ３は
好ましくはＯＨ、ＯＣＨ３、又はＨであり、Ｘは好まし
くはクロロ又はブロモ又はスルホネートである。Ｒ２が
Ｈでない時は、ハライド塩が好ましい。
つことがわかったほとんどの場合にそうであるように、
ある成員と下位群が好ましい。この場合、Ｒ４とＲ５が
メチル又はエチルの場合の化合物類が好ましい。好まし
いＲ６部分はメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、
フェニルプロピル、又はフェニルブチル、特にフェニル
部分が１個又は２個のハロ原子、特にクロロ又はブロモ
をもち、その一方がパラ位置にある場合のものである。 ｎは １又は２、好ましくは１であり；Ｒ７はアリール
、又は好ましくはアラルキル、最も好ましくはベンジル
、又はハ ロゲン置換ベンジルであり；Ｒ１とＲ２は好
ましくは水素であるが、これらがアルコキシ部分を表わ
す時には、アルキル部分が各アルキル機に対する定義の
範囲内の長めの直状又は分枝状アルキル鎖（特にＲ２の
場合）、特にオクタデシルであるのが好ましく；Ｒ３は
好ましくはＯＨ、ＯＣＨ３、又はＨであり、Ｘは好まし
くはクロロ又はブロモ又はスルホネートである。Ｒ２が
Ｈでない時は、ハライド塩が好ましい。
【００３５】心臓組織を保護したい場合は、第四級アン
モニウム化合物類を利用するのが好ましく、上記化合物
類は、Ｒ２がＨの時には分子内塩を形成するのが好まし
い。それ以外では、第四級アミン類を利用するのが好ま
しい。好ましいエナンチオマーはβＳ，２Ｒ異性体類で
ある。
モニウム化合物類を利用するのが好ましく、上記化合物
類は、Ｒ２がＨの時には分子内塩を形成するのが好まし
い。それ以外では、第四級アミン類を利用するのが好ま
しい。好ましいエナンチオマーはβＳ，２Ｒ異性体類で
ある。
【００３６】特に好ましい化合物類は、上の例の化合物
類と、そのＲ１オクタデシル類似体類、ｐ−トルエンス
ルホネートとその第四級類似体類、ｐ−クロロフェニル
ブチル第四級アミン類又はその第四級類似体類（すなわ
ちＲ４、Ｒ５、又はＲ６の一つがｐ−クロロフェニルブ
チル基）である。
類と、そのＲ１オクタデシル類似体類、ｐ−トルエンス
ルホネートとその第四級類似体類、ｐ−クロロフェニル
ブチル第四級アミン類又はその第四級類似体類（すなわ
ちＲ４、Ｒ５、又はＲ６の一つがｐ−クロロフェニルブ
チル基）である。
Claims (15)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中ＱはＮＲ４Ｒ５又はＮ（＋）Ｒ４Ｒ５Ｒ６・Ｘ（
−）であって、ここでｎは整数１−４であり、Ｘはハラ
イド又はＯＳ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここでＲ７はＣ１
−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで置換されたフェニ
ル（但しｍは０、１、２、３又は４でありＺはＨ、Ｃ１
−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンである
）であるが、但しＲ２が水素であるときはＸは存在せず
、Ｒ１はＨ又はＣ１−２０アルキルであり、Ｒ２はＨ又
はＣ１−２０アルキルであるか、又は分子内塩が形成さ
れるときは存在せず、Ｒ３はＨ、又はＯＨであり、また
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、（
ＣＨ２）ｘフェニル、又は（ＣＨ２）ｘハロゲン化フェ
ニルであって、ｘはゼロ、又は１−６であるが、但しｎ
が１で、ＱがＮＲ４Ｒ５の時には、Ｒ１又はＲ２の一方
がＨ以外であることを条件としている］の化合物、エナ
ンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入れ
られるその塩類。 - 【請求項２】 化合物がそのβＳ，２Ｒエナンチオマ
ー型である、請求項１の化合物。 - 【請求項３】 ＱがＮ（＋）Ｒ４Ｒ５Ｒ６・Ｘｅ（−
）である、請求項１の化合物。 - 【請求項４】 ＱがＮＲ４Ｒ５である、請求項１の化
合物。 - 【請求項５】 Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６がメチル又はエ
チルである、請求項３の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ２がＨである、請求項５の化合物。
- 【請求項７】 Ｒ１がオクタデシルである、請求項６
の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ４とＲ５がメチルである、請求項４
の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ２がＨである、請求項８の化合物。
- 【請求項１０】 Ｒ１がオクタデシルである、請求項
９の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ１とＲ２がＨであり、Ｒ３がＯＨ
である、請求項１の化合物。 - 【請求項１２】 化合物が分子内塩を形成しているも
のである、請求項１の化合物。 - 【請求項１３】 式 【化２】 ［式中ＱはＮＲ４Ｒ５又はＮ（＋）Ｒ４Ｒ５Ｒ６・Ｘ（
−）であって、ここでｎは整数１−４であり、Ｘはハラ
イド又はＯＳ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここでＲ７はＣ１
−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで置換されたフェニ
ル（但しｍは０、１、２、３又は４でありＺはＨ、Ｃ１
−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンである
）であるが、但しＲ２が水素であるときはＸは存在せず
、Ｒ１はＨ又はＣ１−２０アルキルであり、Ｒ２はＨ又
はＣ１−２０アルキルであるか、又は分子内塩が形成さ
れるときは存在せず、Ｒ３はＨ、又はＯＨであり、また
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、（
ＣＨ２）ｘフェニル、又は（ＣＨ２）ｘハロゲン化フェ
ニルであって、ｘはゼロ、又は１−６であるが、但しｎ
が１で、ＱがＮＲ４Ｒ５の時には、Ｒ１又はＲ２の一方
がＨ以外であることを条件としている］の化合物、エナ
ンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入れ
られるその塩類の製薬上有効な量を投与することからな
る、再灌流損傷を受けた組織の処置法。 - 【請求項１４】 式 【化３】 ［式中ＱはＮＲ４Ｒ５又はＮ（＋）Ｒ４Ｒ５Ｒ６・Ｘ（
−）であって、ここでｎは整数１−４であり、Ｘはハラ
イド又はＯＳ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここでＲ７はＣ１
−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで置換されたフェニ
ル（但しｍは０、１、２、３又は４でありＺはＨ、Ｃ１
−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンである
）であるが、但しＲ２が水素であるときはＸは存在せず
、Ｒ１はＨ又はＣ１−２０アルキルであり、Ｒ２はＨ又
はＣ１−２０アルキルであるか、又は分子内塩が形成さ
れるときは存在せず、Ｒ３はＨ、又はＯＨであり、また
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、（
ＣＨ２）ｘフェニル、又は（ＣＨ２）ｘハロゲン化フェ
ニルであって、ｘはゼロ、又は１−６であるが、但しｎ
が１で、ＱがＮＲ４Ｒ５の時には、Ｒ１又はＲ２の一方
がＨ以外であることを条件としている］の化合物、エナ
ンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入れ
られるその塩類の製薬上有効な量を含めてなる、慢性関
節リウマチ処置剤。 - 【請求項１５】 式 【化４】 ［式中ＱはＮＲ４Ｒ５又はＮ（＋）Ｒ４Ｒ５Ｒ６・Ｘ（
−）であって、ここでｎは整数１−４であり、Ｘはハラ
イド又はＯＳ（Ｏ）２Ｒ７であって、ここでＲ７はＣ１
−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで置換されたフェニ
ル（但しｍは０、１、２、３又は４でありＺはＨ、Ｃ１
−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンである
）であるが、但しＲ２が水素であるときはＸは存在せず
、Ｒ１はＨ又はＣ１−２０アルキルであり、Ｒ２はＨ又
はＣ１−２０アルキルであるか、又は分子内塩が形成さ
れるときは存在せず、Ｒ３はＨ、又はＯＨであり、また
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々はＣ１−Ｃ６アルキル、（
ＣＨ２）ｘフェニル、又は（ＣＨ２）ｘハロゲン化フェ
ニルであって、ｘはゼロ、又は１−６であるが、但しｎ
が１で、ＱがＮＲ４Ｒ５の時には、Ｒ１又はＲ２の一方
がＨ以外であることを条件としている］の化合物、エナ
ンチオマーとその混合物、分子内塩、又は製薬上受入れ
られるその塩類の製法に於いて、 （ａ） 式 【化５】 ［式中Ｒ’２はＨ、Ｃ１−２０アルキル、又はＰｇであ
って、ここでＰｇはヒドロキシ保護基であり、Ｒ’１は
Ｈ、Ｃ１−２０アルキル又はＰｇであり、Ｒ’３はＨ又
はＯＲ’２であり、Ｘ’はクロロ、ブロモ、ヨード、又
は−Ｏ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である］の化合物をＮＲ４Ｒ５
又はＮＲ４Ｒ５Ｒ６アミンと反応させ、続いて任意のヒ
ドロキシ保護基を除去すること； （ｂ） 任意付加的に式 【化６】 の化合物をＣ１−２０アルキルハライドで処理し、続い
て任意のヒドロキシ保護基を除去することもあり得るこ
と；そして （ｃ） 式 【化７】 の化合物をＲ６Ｘ’反応体で処理して、対応する第四級
アミンを形成させ、続いて任意のヒドロキシ保護基を除
去すること；を含んでいる方法。
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