JPH01104046A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く技術分野〉 本発明は、１．４−ジヒドロピリジン誘導体の製置法、
０４位が単一の絶対配置である１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体、およびそれを有効成分とする薬剤に関する。

更に詳細には、本発明は、強力性降圧作用、血管拡張作
用等の薬理作用を有し、すλつその条理作用が長時間持
続するという特徴を寺つ、１，４−ジヒドロピリジン誘
導体の製造法、蹟学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体およびそれを有効成分とする薬剤に関する。

〈従来技術〉 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作用を有す
る化合物として、多数の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体が知られている。例えば、４−（２−ニトロフェニル
）−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフェジピ
ンと略す）が冠血管拡張作用などの強力な薬理活性を有
することが知られており（米国特許第３６４４６２７号
明細書参照）、また４−（３−ニトロフェニル）−２，
６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸メヂルー２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン）エチル塩酸塩（以下ニカルジピンと略す）が広く
知られている（米国特許第３９８５７５８　＠明細書参
照）。

本発明者らの研究によれば、ニカルジピン等の１．４−
ジヒドロピリジン誘導体は、血圧降下作用等の薬理活性
が十分に強力なものではなく、またその作用持続時間も
十分に長いものではない。

一方、薬理活性も高くかつ作用持続時間も十分に長い１
，４−ジヒドロピリジン誘導体として、下記式ＬＩＶ］
が知られている（特開昭６１−５７５５６号公報参照）
。

そして、上記の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造
方法として、いわゆるＨｏｄｉｆｉｅｄ　ｔｌａｎｔｚ
ｓｃｈ反応が開示されている。

また、別の製造方法として１，４−ジヒドロピリジンカ
ルボン酸またはその反応性誘導体とアルコール類とを反
応せしめて、１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸エス
テル誘導体をＷＡ造する方法が知られている（例えばＴ
、　ＳｈｉｂａｎＵｍａら：　Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　ｖｏｌ、２８．２８０９−
２８１２　（１９８０）参照）。

本発明者らは、１，４−ジヒドロピリジン誘導体のうち
、側鎖エステル残塁が３−アミノプロピル基である場合
について、従来知られていない新規な方法を見い出し、
本発明に到達した。

一方、上述のように従来から知られている多数の１．４
−ジヒドロピリジン誘導体のあるものは、光学異性体間
で薬理活性が質的にも量的にも異なることが知られてい
る［Ｋ、Ｔａｍａｚａｗａ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｊ。

）ｌｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　ｖｏｌ、２９．２５０４−
２５１１　（１９８６）　；　ＲｕｎｅＦｏｓｓｈｅｉ
ｍ、　　Ａｃｔａ　　Ｃｈｅｍｉｃａ　　５ｃａｎｄｉ
ｎａｖｉｃａ、　　ｖｏｌ。

８４１、５８１−５８８　（１９８７）等参照］。

かかる光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製
造するに当り、重要中間体として、光学活性な１，４−
ジヒドロピリジンカルボン酸が用いられる。その製造方
法としては、例えばラセミ体の１−エトキシメチル−２
，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチルを、苛酷なアルカリ性条件下で加
水分解して得られる１−エトキシメチル−２，６−シメ
チルー３−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−５−カルボン酸を光学活性アミン類を用いて光学
分割する方法が知られている［Ｔ、　Ｓｈｉｂａｎｕｍ
ａ　ｅｔ　ａｌ：Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、
、　ｖｏｌ、２８．２８０９−２８１２　（１９８０）
参照］。また、同様に、ラセミ体の１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸に光学活性な２−メトキシ−２−フェ
ニルエタノールを縮合して得られる一対のジアステレオ
マーをクロマトグラフィー等によって分割し、得られた
０４位の絶対配置が異なるそれぞれのジアステレオマー
と、所望のエステル残塁に対応するアルコール類とでエ
ステル交換せしめて目的とする光学活性な１．ａ−ジヒ
ドロピリジンを製造している（Ｊ、Ｅ、ＡｒｒＯＷＳｍ
ｉｔｈ　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、）Ｉｅｄ、Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ、２９．１６９６−１
７０２　（１９８６）　、特開昭５８−１８０４８３号
公報、特開昭５９−５１８３号公報、特開昭５６−３６
４５５号公報等参照）。しかしながら、これらの方法に
おいては、エステル交換反応が重要であり、反応選択性
が、導入するアルコールの種類や３位のエステル基の種
類に大きく依存し、その−殺性には著しい限界がある。

本発明者らは、１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造
方法のなかでも、ざらに光学活性な１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体の製造方法に着目し、鋭意研究の結果、本
発明に到達したものである。

（３）発明の目的 本発明の目的は、ラセミのまたは光学活性の１゜４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の製造法、Ｃ４位が単一の絶対配
置である１、４−ジヒドロピリジン誘導体を提供するこ
とにある。

本発明の他の目的は、強力な血圧降下作用、血管拡張作
用等の薬理活性を有しかつその作用が長時間持続する光
学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供するこ
とにおる。

本発明の他の目的は、活性な１，４−ジヒドロピリジン
誘導体を用いた、循環器系疾患の治療剤を提供すること
におる。

本発明の目的および利点は以下の記述から明らかになる
であろう。

〈発明の構成および効果〉 即ち本発明の第１の発明は、下記式［Ｉ］、で表わされ
る１、４−ジヒドロピリジンカルボン酸と、下記式［Ｉ
Ｉ］、 ｅ で表わされるアゼチジニウム塩とを反応させることを特
徴とする下記式［Ｉ１１］、 で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩の製造方法である。

本発明の製造方法により提供される１、４−ジヒドロピ
リジン誘導体は、４位に置換フェニル基を有し、５位に
Ｎ−置換アミノプロピル基を有するカルボン酸エステル
という構造上の特徴を有する。

本発明によれば、上記式［Ｉ］で表わされる１゜４−ジ
ヒド［１ピリジンカルボン酸において、Ｘ。

Ｙ、Ｚは同−若しくは異なって水素原子；例えばフッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；１〜リフルオロメヂ
ル基またはニトロ基を表わし、これらの置換基の種類と
置換形式によって本製造方法は影響されない。

Ｒ１はアルキル基を表わし、アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル。

ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのＣ１〜Ｃ６の直鎖状
若しくは分岐状のアルキル基が挙げられる。

なかでもメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等
のＣ１〜Ｃ４の直鎮状のアルキル基が好ましく、特にメ
チル、エチルが好ましい。

上記式［Ｉ］で表わされる１、４−ジヒドロピリジンカ
ルボン酸は公知の方法でラセミ体または光学活性体とし
て製造することができる。例えば、Ｔ、　　Ｓｈｉｂａ
ｎｕｍａ　ｅｔ　ａｔ：　　Ｃｈｅｎ、　　Ｐｈａｒｍ
、　　Ｂｕｌｌ、　　ｖｏｌ。

２８．２８０９−２８１２　（１９８０）および特開昭
６１−１６１２６３号公報にその製造方法が開示されて
いる。

上記式［ｎ］で表わされるアゼデジニウム塩において、
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同−若しくは異なって水素原子
、またはアルキル基を表わす。アルキル基としては例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル等のＣ１〜Ｃ４のアルギル基が挙げられる。な
かでもメチル、エチルが好ましい。

Ｒ５は、アルキル基または置換または非置換のアラルキ
ル基を表わす。アルキル基としては、例えばＣ１〜Ｃ４
のアルキル基であり、例えばメチル。

エチルが好ましい。置換若しくは非置換のアラルキル基
としては、例えばベンジル基、α−フェネチル基、β−
フェネチル基が挙げられる。アラルキル基上の置換基と
しては、例えばフッ素、塩素。

臭素等のハロゲン原子：メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１〜Ｃ６のアルキ
ル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プ［１ボキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｎ−ペントキシ等のＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基
；クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル
等のハロゲン化メチル基ニアミノ基：二１−ロ基；低級
アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｌθは、
陰イオン残塁を表わし、例えば塩素イオン、臭素イオン
、沃素イオン等のハロゲンイオン：メタンスルホネート
（ＣＨ３ＳＯ：＋−）　、　　ｌ”リフルオロメタンス
ルホネート（ＣｈＳＯ：＋−）、ｈルエンスルホネート
等のスルホネートイオン；過塩素酸イオン（ＧＯ＋　−
）：フルオロボレートイオン（ＢＦ４−　）等を挙げる
ことができる。

上記式［ｎ］で表わされるアゼデジニウム塩は公知の方
法で製造することができる［例えばｔｌｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：　ｖｏｌ、４２．　ｐ
ａｒｔ　２．　ｐｌ。

Ｅｄ、　　ｂｙ　　八、　１ｌａｓｓｎｅｒ、　　Ｊｏ
ｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ　　５ｏｎｓ（１９８３
）参照］。

本発明によれば、上記式［Ｉ］で表わされる１゜４−ジ
ヒドロピリジンカルボン酸と上記式［ｎ］で表わされる
アゼデジニウム塩とを反応せしめることを特徴として上
記式［Ｉ１１］で表わされる１、４−ジヒドロピリジン
誘導体またはその酸付加塩を製造することができる。

かかる酸付加塩の酸としては、鉱酸、有機カルボン酸、
有機スルホン酸等が挙げられ、なかでも鉱酸が好ましい
。

鉱酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸。

リン酸等、有機カルボン酸としては、例えば酢酸。

プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸。

マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸等、有”は
スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等が挙げられる。

アゼデジニウム塩は強い求核性試薬と反応して開環反応
生成物を与えることが知られている［Ｖ。

Ｒ，Ｇａｅｒｔｎｅｒ：　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ；　３４３−３４７（１９６７）参照］が
、カルボン酸と反応せしめてエステルを生成することは
知られていない。

驚くべきことに、本発明によれば、１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸（上記式［■］）とアゼデジニウム塩
（上記式［■］）とを反応けしめると、四員環が開裂し
、１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸のエステル（上
記式［■］）が緩和な条件下で高収率で得られた。アゼ
デジニウム塩の開環する位置は、窒素原子とそれに隣接
する炭素原子の結合間でおる。

本発明の具体的実施態様は以下のとおりである。

上記式［Ｉ］で表わされる１、４−ジヒドロピリジンカ
ルボン酸（１当■）と上記式［ｎ］で表わされるアゼデ
ジニウム塩（１，Ｏないし２．０当量）とを塩基の存在
下溶媒中で、通常の反応温度すなわち一２０’Ｃないし
２００℃、好ましくは一１０°Ｃないし１５０’Ｃの範
囲で通常の反応時間すなわち４８時間以内、多くは２４
時間程度反応させることによって実施することができる
。該塩基としては例えばトルエチルアミン、ジエチルイ
ソプロピルアミン。

ピリジン等のアミン類；苛性ソーダ、苛性カリ。

炭酸カリ等の無機アルカリ塩類；ＮａＨ，ＫＨ。

ｃａＨ２等の水素化金属；ｎ−ＢｕＬｉ等のアルキル全
屈等をアゼデジニウム塩に対してコないし２当■の範囲
内で用いることができる。

ここで用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類；クロロホルム。

メヂレンクロリド等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、
トルエン等の炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が好ましく用い
ることができる。

かかる反応を実施した後、目的物の単離精製は、通常の
操作、例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど
によって達成することができる。

本発明の１．４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法に
おいて、上記式［Ｉ］で表わされる１、４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸として光学活性体を用いた場合には、
下記式［ＩＩＩ−ａｌ、または下記式［ＩＩＩ−ｂ］、 で表わされる０４位が単一の絶対配置である、即ち光学
活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩を提供することができる。かかる光学活性な１，４
−ジヒドロピリジン誘導体のうち、特に上記式［Ｉ［−
ａｌで表わされるものが、後述のように優れた薬理作用
を有しており、循環器系用剤として有用である。

すなわち本発明の第２の発明は、下記式％式％］ で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩である。

かかるＸ、Ｙ、Ｚの組合せとしては、例えばＸがニトロ
基のときＹまたはＺのいずれかがフッ素原子で他方が水
素原子であるか、ＹおよびＺがともに水素原子であるか
あるいは、Ｘが塩素原子のとぎ、Ｙが塩素原子またはフ
ッ素原子、Ｚが水素原子であるのが後述する如く優れた
薬理作用を有するので好ましい。

かかる光学活性な上記式［１１１−ａｌまたは［ｌｌ１
−ｂ］を製造する方法として、本発明の製造方法を用い
るとき、目的物がラセミ化を起すことがなく特に好まし
い。

一方、光学活性な前記式［Ｉ］で表わされる１゜４−ジ
ヒドロピリジンカルボン酸は、前述のように公知の方法
で得られるが、本発明者らは、特に簡便かつ効率的でし
かも高い光学純度の１，４−ジヒドロピリジンカルボン
酸を製造する方法を提案している［特願昭６２−１８３
６２８号］。

この方法を説明するために以下に１例を明示した。

（工程１）光学活性アセト酢酸エステルの合成＼ ｈ Ｃ［１３ （工程２　＞　１ｌａｎｔｚｓｃｈ法による１、４−ジ
ヒドロピリジンの合成 Ｃ］４３ ノ （一対のジアステレオマーの混合物） （工程３）ジアステレオマーの分別再結晶法によイ５光
学分割 （工程４）エステル基の選択的開裂による１、４−ジヒ
ドロピリジンカルボン酸の合成 本方法により簡便でかつ効率的に、高い光学純度をもつ
１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸が１仔られる。

このようにして得られた下記式［ニーａ］または下記式
［Ｉ−ｂ］で表わされる光学活性な１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸を用いて、エステル化することにより
それぞれ対応する下記式［Ｉｎ−ａ］または下記式［Ｉ
−ｂ］で表わされる光学活性な１゜４−ジヒドロピリジ
ン誘導体またはその塩が製造される。

↓　エステル化 ト１ ↓　エステル化 更に、上記式［Ｉ−ａ］または［Ｉ−ｂ］で表わされる
１、４−ジヒドロピリジンカルボン酸を用いて、従来公
知の種々のエステル化方法により、それぞれ対応する上
記式［１１１−ａ］または［ＩＩＩ−ｂ］で表わされる
光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体が製造でき
る。

すなわち、上記式［Ｉ−ａ］または上記式［Ｉ−ｂ］で
表わされる１、４−ジヒドロピリジンカルボン酸を用い
るか、またはそのカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸
ハライド、酸無水物などを用いて、下記式［Ｖ］ 一 で表わされるアミノプロパツール類と好適な縮合剤や塩
基の存在下に反応せしめて、前記式［１１１−ａｌまた
は［ＩＩＩ−ｂ］で表わされる１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体が製造される。

本発明によれば、前記式［ｌ１１−ａｌまたは［１−ｂ
］で表わされる光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体またはその酸付加塩は、血管拡張作用、血流増加作
用、血圧降下作用等優れた薬理作用を有している。

１．４−ジヒドロピリジン類において、Ｃ４位の不斉炭
素に由来する光学異性体の間で薬理作用に差があること
が知られている。例えば、塩酸ニカルジピンでは（＋）
−異性体の血管拡張作用は、（−）−異性体より３倍強
いと報告されている［丁。

Ｓｈｉｂａｎｕｍａ　ｅｔ　ａｌ：　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　ｖｏｌ、蔓、　２８０９−２
８１２　（１９８０）］。

５位のカルボン醒エステル部のエステル残基に不斉炭素
が存在するとき４位の不斉炭素とともに４種のジアステ
レオマーが存在し、それらの異性体間の薬理活性の差も
報告されている。例えば、２．６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ベンジル−３−ピロリジルメチルエス
テルにおいては、（４３，Ｓ）体、　（４３，ｆ？）体
、　（４Ｒ，Ｓ）体、　（４Ｒ，Ｒ）体の冠血管拡張作
用のＥＤ　　　（μｇ、　ｉａ）が検討され、それぞれ
０．５７．１．６．”９．１．３．１と報告されており
、その活性比は１　：　１／２．８　：　１／１６　：
　１１５．４と推定される［に、　Ｔａｍａｚａｗａ；
　Ｊ、　Ｈｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　ｖｏｌ、、　２９゜
２５０４−２５１１　（１９８６）］。

本発明者らは、光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体の薬理作用を鋭意検討した結果、前記式［ｌ１ｌ−
ａｌまたは［１１１−ｂ］で示される１、４−ジヒドロ
ピリジン誘導体のうち、（り一旋光性をもつ光学異性体
は（−）旋光性をもつ光学異性体より血管拡張作用、血
流増加作用、血圧降下作用等の望ましい薬理作用が約８
００〜約　１８００倍強いことを見いだした。（＋）−
旋光性を有する光学異性体の絶対配置は、重原子法Ｘ線
結晶構造解析により、Ｓ配置すなわち前記式［Ｉ［Ｉ−
ａｌであることを見い出した。

すなわら、本発明によれば、（＋）−旋光性をもち、Ｃ
４位の絶対配置がＳ配置である前記式［１１１−ａｌで
表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体は強い血管
拡張作用、血流増加作用、血圧降下作用を有し、それら
の作用持続時間も長く極めて優れた薬理作用を有してお
り、医薬品として有用である。

しかして本発明の第３の発明は下記式［１［１−ａｌで
表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩を有効成分とする循環器系用剤である。

本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、特に高血
圧症、脳血流障害、狭心症等の治療若しくは予防に有効
である。本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は強
力なカルシウム拮抗作用を有する。また、本発明の１，
４−″′ジヒドロピリジン誘導体は強力な血圧降下作用
、血管拡張作用を有するが、他方、抗血小板凝集作用は
有ざないという特異的な薬理作用を有し作用選択性にお
いて優れている。また本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は化学的に安定な化合物であり、従って各種の
剤型に製剤化し易い等の利点も有する。

本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は経口的に、
あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内等非経口
的に投与することができる。

経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤。

顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等が挙げられる。

錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン。

結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合
剤ニアルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の崩壊剤等を用いて通常の方法に
より成形することができる。

丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通
常の方法によって成形することができる。

液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
等のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類等を用いて通常の方法によって成形される。カプセル
剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤等をゼラチン等のカプセ
ルに充填することによって成形される。

皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性あるい
は非水性溶液剤等の形態にある注射剤がある。水性溶液
剤は生理食塩水等が用いられる。

本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は比較的、水
に易溶性であるため注射剤として使用し易い。

非水溶性溶液剤は、例えばプロピレングリコール。

ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチ
ル等が用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
等が添加される。注射剤はバクテリア保留フィルターを
とおす）濾過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことに
よって無菌化される。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤等
が挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリーブ油等の脂肪油
；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジエチレ
ングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステル等の乳化
剤等を用いて通常の方法によって成形される。

直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル等の通常
の坐剤が用いられる。

本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の投与ｍは、
疾患の種類、投与経路、患者の年令、性別。

疾患の程度などによって異なるが、通常成人−人あたり
Ｏ１５〜７５ｍｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇＺ日で
ある。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

参考例１ ＜　（Ｓ）−（−）−アセト酢Ｍ１−フェニルエチル〉
ベンゼン（１０ｒＩｄｌ＞に（Ｓ）−（−）−１−フェ
ニルエタノール（東京化成＞　　（４，８８ｏ）とトリ
エチルアミン（１ｄ）を加え、７５℃に加温し、攪拌下
ジケテン（３，７６７）を滴下し、更に１時間加温した
。溶媒を減圧留去し、残留物をジクロロメタンに溶かし
、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、残密物を減圧蒸留
し、ｂｐ２．５ｍｍＨｏ　１２３〜１２３．５°の留分
を集めると目的物７．０５ｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１．＋　）δｐｐｍ　：１．
５７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　２．２２（ｓ、
３Ｈ）。

３．４４（ｓ、２Ｈ）、　５．９３（ｑ、ｉｌｌ、Ｊ＝
６．６１１ｚ）。

７、３３（ｍ、　５旧。

Ｈ３ Ｃｔ（：＋Ｃ０Ｃ）ｌｚｃＯｏ−Ｃ・・−Ｈ＼ ｈ 参考例２ ＜　（Ｓ）−（−）−３−アミノクロトン酸１−フェニ
ルエチル〉 ｒｓｉ−（−）−アセト酢酸１−フェニルエチル（１４
，Ｏｏ）をメタノール（５０威）に溶かし、水冷下アン
モニアガスを約１０分通じ、ドライアイス−アセトンの
コールドフィンガーを装着してτ夜攪拌した。溶媒を留
去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（９：　１　）に
より溶出される両分を集めて目的とする（Ｓ）−（−）
−３−アミノクロトン酸１−フェニルエチル（［α］Ｂ
’−１ｓ９．９°　（Ｃ＝０．５５．　ＥｔＯＨ）　、
　ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３）δｐｐｍ　：　１．５３（ｄ、
３Ｈ）、１．８６（Ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、ＩＩＩ
）、５．９２（Ｑ、１Ｎ）。

７、３６（Ｓ、　５１１））が得られた。

Ｈ３ ノ 参考例３ ＜（Ｒ）−（＋）−アセト酢酸１−フェニルエチル〉参
考例１と同様にして（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタ
ノール（チッソ）より（Ｒ）−（＋）−アセト酢酸１−
フェニルエチルを合成した。

物性値は下記のとおり。

ｈ ＣＩ−ｈｃｏＣＨ２ＣＯ２−Ｃ・・・旧＼ ＣＨ３ 参考例４ 〈１−ベンジル−１，３，３−１−リメチルアゼチジニ
ウムトリフルオロメタンスルホネート〉３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ７メチルアミノ）−２゜２−ジメチルプロパノ
ール（３７６１１１（＋）とピリジン（１９０μｉ）と
を無水ＣＨ２α２に溶解し、０℃に冷却し、これにアル
ゴン雰囲気下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（
３７０μｌ）を攪拌下に滴下した。

反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。この反応混合物
を重曹の氷水溶液にあけ、炭駿ガスの発生が終了するま
で攪拌した。

有機層を分離し、水層をＣＨ２α２で抽出し、これを有
は層に合し、水洗し、芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去した
。残漬の固体を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液より結
晶化すると、目的物が６０％の収率（３７８ｍｑ）で得
られた。

物性値は下記のとおり。

ｍ、ｐ、　９２．２〜９３．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ２：＋　＞δｐｐｍ　：０．９６（ｓ、
３Ｎ）、　１．４０（ｓ、３Ｎ）、　３．３０（ｓ、３
ｔｌ）。

３．９５（ｄ、２Ｎ）、　４．４１（ｄ、２旧、　４．
５５（ｓ、２ｔｌ）。

７、４−７．６（ｂｒｓ、　５１１）。

参考例５ く１−ベンジル−１，３，３−トリメチルアゼチジニウ
ムヨージド〉 １−ベンジル−３，３−ジメチルアゼチジン（参考文献
；　Ａ、　Ｇ、　Ａｎｄｅｒｓｏｎ：　Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　ｖｏｌ。

３３、２１２３　（１９６８）参照）の３５４ｍ（］を
１０ｄのアセトニトリルに溶解し、水冷下ヨードメチル
（３０８ｍｇ）を添加し、６時間攪拌した。エーテルを
加えて析出する結晶を）月収し、エタノールから再結晶
し、目的物５６０ｍｇ（ｍ、ｐ、１６１〜１６３℃）を
得た。

実施例１ ＜　（４Ｒ）　−２，６−シメチルー４−（２−フルオ
ロ−５−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸メチル（ＩＳ）−１−フェニル
エチル〉 ２−フルオロ−５−二１−口ベンズアルデヒド（１０，
１４（１）とアセト酢酸メチル（６，９６（１）とをト
ルエン（８（７りにとかし、水冷攪拌上塩化水素を１０
分間通じ一夜放置した。

エーテルを加えて、水洗、芒硝乾燥後溶媒を留去すると
黄色の油状物が得られた。残渣の一部（７，２ａ）をイ
ソプロピルアルコール（３０ｄ）にとかし、参考例２で
得られた（Ｓ）−（−）−３−アミノクロトン酸１−フ
ェニルエチル（４，９５ｇ）を加え、次いでトリエチル
アミン（２，５ｄ）を加えて４時間加熱還流した。

溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：３）で溶
出される両分を集めると２，６−シメチルー４−（２−
フルオロ−５−二トロフエニル）−１，４−ジヒ、Ｉ−
′ロピリジンー３，５−ジカルボン酸メチル（Ｓ）−１
−フェニルエチルのジアステレオマーの混合物（８，１
（ＩＩ）が得られた。

得られた一対のジアステレオマーの混合物である２、６
−シメチルー４−（２−フルオロ−５−二トロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
メチル（Ｓ）−１−フェニルエチルは、シリカゲルＴＩ
−Ｃ（Ｈｅｒｃｋ、Ｆ　　　、０．２５ｍｍ）（ＪＥＩ
開溶媒ｎ−ヘキサン−酢酸エチルニア／３）を用いて数
回展開するとそれぞれのジアステレオマーに分離できた
。

ジアステレオマーの混合物をエーテルーヘキサンを用い
て分別再結晶を行い、３．２８ｇの（４Ｒ）−２゜６−
シメチルー４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メ
チル　（ＩＳ）−１−フェニルエチルが得られた。

（物性値） ｎｌ、ｐ、　１４７−１４９℃ ［α］ｉ＋１６６°　（Ｃ＝１．００．　ＥｔＯＨ）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ２３＞δｐｐｍ １．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３ｔｌ）、　２．３１
（ｓ、３Ｎ）。

２．３４（ｓ、３１１）、　３．６２（ｓ、３）ｉ）、
　５．３２（ｓ、Ｅ）。

５．８５（Ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１ｆｆ）、　５．９（
ｓ、■）。

６．９〜７．３（ｍ、６Ｈ）　、　７．９−８．２（ｍ
、２１１）ｃｍ−１。

ＩＲ（ｌｌｒ）ν、。

３３５０、１６９５．’　１６８０．１４９０．１３４
５実施例２ ＜（４Ｓ）−２，６−シメチルー４−（２−フルオロ−
５−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸メチル（Ｉｓ）−１−フェニルエチ
ル〉 実施例１で得られた分別再結晶の母液を用いてｎ−ヘキ
ザンーエーテルで分別再結晶を行うと、（４３）−２，
６−シメチルー４−（２−フルオロ−５−二トロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸メチル（ＩＳ）−１−フェニルエチル（１，３（］）
が得られた。

（物性値） ｍ、ｐ、　　１７０−１７２℃ 「αコ３’＋２３７°　（Ｃ＝１．ＯＯ，Ｅｔｏｌｌ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｌ：＋　　＞δｐｐｍ　　：１．３
４（ｄ、Ｊ＝６．６ｔｌｚ、３Ｎ）、　２．３１（ｓ、
８ｔｌ）。

３．６３（ｓ、３Ｎ）、　５．３７（ｓ、ＩＨ）。

５．８（Ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｎ）　、　５．９（ｓ
、１旧。

７．０〜７．３（ｍ、６ｌ−１）　、　８．２−８．３
（ｍ、２ｔｌ）ＩＲ（、ＫＢｒ）シｃｌｌｌ−１゜ −＠＾ｘ０ ３３８０、　１７１０．　１６９０．　１４９０．　１
３５０実施例３ ＜（４３）−２，６−シメチルー４−（２−フルオロ−
５−ニトロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸の合成〉 実施例１で得られた（４Ｒ）−２，６−シメチルー４−
（２−フルオロ−５−二トロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル（ＩＳ）−
１−フェニルエチル（１，０５４（＋）をジクロロメタ
ン（５ｍｌ）に溶かし、水冷下アルゴン雰囲気下でヨー
ド１〜リメチルシラン（４００μｌ）を滴下した。空温
にもどし、−夜攪拌した。

反応混合物を氷冷し、Ｎａ２　ＳＯ３水溶液を加えた。

水冷下強く攪拌すると、約１５分で、淡黄色の結晶が析
出した。結晶を）戸数した。）２液を分液し、水層をジ
クロロメタン−エタノールで抽出し、有礪層に合し、芒
硝乾燥し、溶媒を留去し、残渣をメタノールより結晶化
させた。）戸数した結晶と合し、メタノールより再結晶
を行い目的物（４８０ｍｇ　、収率：５９％）を得た。

（物性値） …、０．　１８３℃ ［α］［）＋３１°　（Ｃ＝１．ＯＯ，ＥｔＯ旧ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　：２．２８（ｓ、６１１
）、　３．５１（ｓ、３ｔｌ）、　５．１０（ｓ、　Ｉ
Ｈ）。

７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０１に旧ｌ）、　　８．１（ｍ
、２Ｎ）　　。

８．９９（ｂｒ　ｓ、１Ｍ）　、　１１．７５（ｂｒ　
ｓ、ＩＨ）ｃｍ−１。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν、い詠。

３３５０、　１６７０．　１６６０．　１２２ＯＯｚ 実施例４ ＜（４Ｒ）−２，８−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−二トロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸の合成〉 実施例３と同様な方法により、実施例２で得られた（４
Ｓ）−２，６−ジメヂルー４−（２−フルオロ−５−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチル（１Ｓ）−１−フェニルエチル（１
，３０（］）とヨードトリメチルシラン（０，４９７）
とを反応させて、目的物（０，５９ｇ、収率５９％）を
得た。

（物性値） ｍ、ｐ、　：　１８２℃ Ｏｚ 実施例５ ＜　（４Ｒ）−（−）−２，６−ジメヂルー４−（２−
フルオロ−５−二トロフェニル）　−１，４−シヒドロ
ヒリジンー３，５−ジカルボン酸メチル３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミン）−２，２−ジメチルプロピル
〉 実施例３で得られた（４Ｓ）−２，６−シメチルー４−
（２−フルオロ−５−二トロフェニル）−３−メトキシ
カルボニル− ５−カルボン醗（２．４９ｇ）と３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミン）−２．２−ジメチルプロパツール（
１．８７（１）とジシクロヘキシルカルボジイミド（２
．３９（］）と］４ーＮ，Ｎージメチルアミノピリジン
１２３ｍｇ）とをジクロロメタンに溶解し室温下４日間
攪拌した。析出した１体をン戸別し、２戸液を濃縮し、
シリカゲルカラムクロマ１−グラフィーに付し、ヘキサ
ン−酢酸エチルの混液より溶出される両分を集めると目
的物（遊離塩基＞　　（３．０５ａ）が得られ、塩化水
素で処理して塩酸塩とした。

（塩酸塩） ｍ．　ｐ．約１８０’　　（アセトンより結晶化）［α
］　　　−１１４°　（Ｃ−１．００，　ＥｔＯ旧り 元素分析　Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ３　０６　　・ト１鵠：理
論値（％）　Ｃ　：　６０．４７　Ｈ　：　６．１２Ｎ
　：　７．２９測定値（％）　Ｃ　：　５９．９９　Ｈ
　：　６．１ＯＮ　：　７．２６ＩＲ　（ＫＢ）シｃｍ
ー１　’ ３４００、　１６９８．　１Ｂ７６、　１５２６，　１
４８６，　１３４４。

１２１２、　１１１６ 実施例６ ＜　（４３）−（＋）　−２．　６−シメチルー４−（
２−フルオロ−５−二トロフェニル）−１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル
〉 実施例４で得られた（４Ｒ）−２，６−ジメチル］４−
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン
酸（２，９３ｇ）と３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロパツール（２，３３ｇ）
とジシクロへキシルカルボジイミド（２，６９ｇ）と４
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５１ｍｇ）とを
ジクロロメタン（３０ｄ）に加えて室温下４日間反応さ
せた。析出した固体を）戸別し、）戸液を濃縮乾固しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−
酢酸エチルの混液から溶出される両分を集めると目的物
（遊離塩基）（３，５８０）が得られ、塩化水素で処理
して塩酸塩が１ｑられた。

（塩酸塩） ｍ、ｐ、　１８０’　　（アセトンより結晶化）［α］
Ｄ＋１１５°（Ｃｍ１．ＯＯ，Ｅｔｏｌｌ）元素分析値
　Ｃ２９ｔ−１３４ＦＮ：＋　０６　　・ト１α：理論
値（％）　Ｃ：　６０．４７　Ｈ：　６．１２Ｎ　：　
７．２９測定値（％）　Ｃ：　６０．３０１−１　：　
６．１４Ｎ　：　７．２０ＩＲ（ＫＢｒ）νＣｍ”　’ ３４００、　１６９８．　１６７６、　１５２６．　１
４８Ｂ、　　１３４４゜１２１２、　１１１６ 実施例７ ＜　（４ｆ？）　−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸メチル（ＩＳ）−１−フェニルエチル〉ｍ−
ニトロベンズアルデヒド（４，５３（１）と３−アミノ
クロトン酸メチル（３，４５（］）と参考例１で得られ
た（Ｓ）−（−）−アセト酢酸　１−フェニルエチル（
６，１８１１１）をイソプロピルアルコール（４（７！
　）に溶解し、５時間加熱遠流した。

反応液より溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタン−ｎ−へキリン−酢酸
エチル混液により溶出される両分を集めると、目的物を
含むジアステレオマー混合物（４，２ｇ）が１ｑられた
。

このジアステレオマーの混合物をエーテル−ｎ−へキリ
ン混液より結晶化させ、分別再結晶を行うと、目的とす
る（４Ｒ）−２，６−シメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチル（ＩＳ）−’ｌ−フェニルエチルが１．３９
０得られた。

このものの物性値は下記のとおり。

ｍ、ｐ、　１５Ｂ−１５７°Ｃ（エタノールより再結晶
）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪｈ　＞δｐｐｍ　：１．５４
（ｄ、３１１．Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　２．３３（ｓ、３
ｔｌ）。

２．３７（Ｓ、３Ｈ）、　３．６５（ｓ、３Ｈ）、　５
．１２（ｓ、ＩＨ）。

５．７１（ｂＳ、ｉｌ＋）、　５．８０（Ｑ、ＩＨ，Ｊ
＝６．５Ｈ７）。

６．９−７．３（ｍ、６Ｎ）、　７．５３（ｄ、ＩＮ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．８−８．１　（ｍ、　２Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　）’　Ｃｍ−’　Ｈ３３４０
、１６７５，１５３０，１４９５，１３５０，１２２０
゜実施例８ ＜（４３）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチル（ＩＲ）−１−フェニルエチル〉参考例３に
より得られた（Ｒ）−（リーアセト酢酸１−フェニルエ
チル（２，０６＋１１）とｍ−ニトロベンズアルデヒド
（１，５１（１）と３−アミノクロトン酸メチル（１，
１５（］）とをイソプロピルアルコール（２０ｄ＞に溶
解し、４時間加熱還流した。溶媒を預入した後残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン−酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混液より溶出され
る両分を集めると、目的物を含むジアスデレオマー混合
物（１，１８（］）が得られた。

エーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化、分別再結晶を行う
と目的物でおる（４Ｓ）−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸メチル（ＩＲ）−１−フェニルエチル
（５１５ｍｇ）が得られた。

物性値は下記のとおり。

ｍ、ｐ、　１５５．５−１５５．６°Ｃ（エタノールよ
り再結晶）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２：ｌ　）δｐｐｍ
　：１．５４（ｄ、３１１．Ｊ＝６．５Ｈ２）、　２．
３３（Ｓ、３）１）。

２．３７（ｓ、３Ｈ）、　３．６５（ｓ、３旧、　５．
１２（Ｓ、ｌ１１）。

５．７１（ｂｓ、１１）、　５．８０（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝
６．５ｔｌｚ）。

６、９−７．３（ｍ、　６１１）、　７．５３（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝７Ｈ２）。

７．８５−８．１０（ｍ、２Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｌ’）’）’　Ｃｍ−Ｉ　＋３３４０
、１６７５．１５３０．１４９５．１３５０．１２２０
゜実施例９ ＜（４３）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸〉 実施例７で得られた（４Ｒ）−２，８−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸メチル（１Ｓ）−フェニルエチ
ル（１，０４５ｇ）をジクロロメタン（５ｒｄ！＞と四
塩化炭素（５ｍｉ＞の混液に溶解し、アルゴン雰囲気下
に水冷攪拌しヨードトリメルシラン（０，４１７）を滴
下した。水浴を除去し、反応液の温度を徐々に室温にも
どし、３時間攪拌した。反応終了後、亜硫酸ソーダ水溶
液を滴下すると、反応液は淡黄色に褪色した。析出した
固体を）月収し、水洗したあと、メタノールに溶解し、
不溶物をン戸別し、ン戸液を濃縮・乾固し、目的物（６
４，７ｍｇ）が得られた。

物性値は下記のとおり。

ｍ、ｐ、　１８１−１８２°Ｃ：、　（ｄｅｃｏｍｐ、
　）（メタノールより再結晶） １１−１−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＞δｐｐｍ　：２．
２９（ｓ、６ｆｔ）、　３．５６（Ｓ、３Ｎ）、　５．
００（Ｓ、１ｆｆ）。

７、８（ｍ、　２旧、　７．９（ｍ、２１１）、　８．
９０（Ｓ、１Ｎ）。

１１．７５（ｂＳ、１旧。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ））−／’ｐ；　： ３３５０、１６６０．１５３０．１４８０．１３５０．
１２２５゜Ｍｉｌｌｉ　８３　：　Ｍ／Ｚ　３３２．０
９８９　（Ｃ１ＢＨ１８Ｎ２０５　）実施例１０ ＜　（４Ｒ）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−３−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−５−カルボン酸〉 実施例８で得られた（４３）−２，６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸メチル（１Ｒ）−フェニルエチル
（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２ＩＩＩｌ）と四塩
化炭素（２ｄ）の混液に溶解し、アルゴンガス雰囲気上
氷冷した。これにヨードトリメチルシラン（０，０７８
ｍｆｆ）を滴下した。水浴を除去し、室温にもどし３時
間攪拌した。実施例９と同様に処理して目的物（６６ｍ
ｇ　）を得た。

物性値は下記のとおり。

ｍ、ｌ）、　１８０−１８１℃（ｄｅｃａｍｐ）［α］
Ｄ−３８．７°　（Ｃ＝　０．５００．　）ｆｅｅｌ）
ＩＨ−ＮＭＲ（ｄａ　　−ＤＭＳＯ＞　　δｐｐｍ　　
　：２．２８（ｓ、６Ｎ）、　　３．５５（Ｓ、３１１
）、　　５．００（Ｓ、１１Ｉ）。

７．６（ｍ、２Ｎ）、　７．９（ｍ、２１１）、　８．
９０（ｓ、１Ｎ）。

１１．７５（ｂｓ、ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）νＣｍ” ３３５０、１６６０．１５３０．　ｔ４８０．１３５０
．１２２５゜Ｈｉ　Ｉｆ　ｉ　　ＨＳ　　：　　Ｍ／２
　３３２．０９５７　　（Ｃ１６日１６Ｎ２０ｓ　　　
）ト１ 実施例１１ ＜　（４Ｒ）−（−）−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸メチル３−　＜Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〉実施例９で得
られた（４３）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−３−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−カルボン酸（７ａｎｇ）と３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミン）−２，２−ジメチルプロ
パツール（７２，９ｍｇ）とジシクロヘキシルカルボジ
イミド −Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４．３１１１（Ｉ
ｔ）をジシクロメタン（２ｄ）に加え、空温下６日間攪
拌した。沈澱を）戸別し、）戸液より溶媒を留去し残沼
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチルより溶出される両分を集めると
目的物（遊離塩基＞　　（８７ｍｇ）が得られた。

エーテル−塩化水素により塩酸塩が得られた。

物性値は下記のとおり。

［α］。−５４°　（　Ｃ　＝　１．００，　ＥｔＯｆ
ｌ）　　（　＠離塩到［α］　Ｄ−７５　　（　Ｃ＝１
．００，　Ｅｔ囲）（塩酸塩）遊離塩基 １Ｈ　　　　ＮＭＲ　　（ＣＤＣＪｈ　　　）　　δｐ
ｐｍ　　　：０、８３（Ｓ，３旧，　０．８７（Ｓ，３
旧，　２．０８（Ｓ，３Ｎ）。

２、２４（ｓ，２Ｈ）、　２．３１（ｓ，３Ｈ）、　２
．３９（ｓ，３１１）。

３、４４（ｓ，２ｔｆ）、　３．６８＜ｓ，３１１）、
　３．９２（ｓ，２１１）。

５、１６（ｓ，ＩＨ）、　６．１４（ｂｓ，ＩＮ）、　
７．２−８．３（ｍ，９１１）。

Ｍｉｌｌｉ　　８３　：　）ｌ／Ｚ　５２１．２３８Ｂ
理論値５２１．２５２３７　　（　０２９Ｈ３５Ｎ：ｌ
　０６＞Ｏ２ 実施例１２ ＜　（４３）−（＋）−２．６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２．２−ジメチルプロピル〉実施例１０で得
られた（４Ｒ）−２．６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−３−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−カルボン酸（１１４ｍ！ｌ］）と３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２．２−ジメチ
ルプロパツール（１０７１１１７）とジシクロへキシル
カルボジイミド（１０６ｍｇ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（６ｍｃ＋）をジクロロメタンに加え室
温上攪拌した。

実施例１１と同様にして目的物（遊離塩基）を得、塩化
水素−エーテルを用いて塩酸塩とした。

物性値は下記のとおり。

［　α　］　　Ｄ　＋５２　　　　（　　Ｃ＝１．００
，　　ＥｔＯ）１ン　　（遊お「塩基）［α］２Ｄ１＋
γ７°　（Ｃ＝１．００，　ＥｔＯＨ）　　（塩酸塩）
遊離塩基 ｉト１−ＮＭＲ　　（ＣＤＣＲ：＋　　　）　　δ　ｐ
ｐｍ　　　：０、８２（ｓ，３Ｎ）、　０．８６（ｓ，
３旧，　２．０８（ｓ，３Ｎ）。

２、２４（Ｓ，２旧，　２．３３（ｓ，３Ｈ）、　２．
４０（ｓ，３旧。

３、４４（Ｓ，２Ｈ）、　　３．６８（Ｓ，３＋１）、
　　３．９１（Ｓ，２１１）。

５、１６（ｓ，１Ｎ）、　５．７３（ｂｓ，ＩＮ）、　
７．２−８．３（ｍ，９１）。

）（ｉｌｌｉ　ＨＳ　：　Ｍ／Ｚ　５２１．２５３０Ｊ
ｌ論（直５２１．２５２３７　　　（Ｃ２ｇＨ３５Ｎ３
０６　　）実施例１３ ＜　（４’Ｓ）−（＋）−２，６−ジメヂルー４−（２
−フルオロ−５−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸メチルー３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〉 無水テトラヒドロフラン（２ｄ）にアルゴン気流下Ｏ′
ＣてＮａＨ（３５１１１（１）を加エタ。水冷攪拌下、
実施例４て得られた光学活性な（４Ｒ）〜２，６−シメ
チルー４−（２−フルオロ−５−二トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３−メトキシカルボニル−５
−カルボンｉ　（２３０ｍ（］）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液（２ｄ＞を滴下し、３０分攪拌し、次いでこれ
に１−ベンジル−１，３，３−トリメチルアゼデジニウ
ムトリフルオロスルホネート（２９０ｆｆ１ｇ）を加え
た。反応混合物を４５°Ｃで一夜加温攪拌した。

この反応混合物に水を加え、酢酸・エチルで抽出し、有
機層を水洗、芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルクロ゛マドグラフィーに付し、ｎ−ベキ１ナン
ー酢酸エチル（４：　１　）より溶出される両分を集め
ると目的物が２５１ｍｇ　　（収率７３％）が得られた
。このものは塩酸により塩酸塩を与えた。

物性値は実施例６のものと完全に一致した。

実施例１４ ＜　（４Ｒ）−（−）　−２，６−シメチルー４−（２
−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル
〉 実施例１３ど同様に、実施例３で得られた光学活性な（
４３）−２，６−ジメヂルー４−（２−フルオロ−５−
二１〜［１フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
−メ１〜キシカルボニルー５−カルボン酸（２３０ｍｇ
）と１−ベンジル−１，３，３−トリメチルアビデジニ
ウムトリフルオロメタンスルホネートを用いて反応Ｖし
めて、目的物を得た。

物性値は実施例５のものと完全に一致した。

実施例１５ ＜２，６−ジメヂルー４−（２−クロル−３−トリフル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸メチル３−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〉 実施例１３と同様に、２，６−シメチルー４−（２−ク
ロル−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−メトキシカルボニル− トリメヂルアゼチジニウム］・リフルオロメタンスルホ
ネートを用いて反応ｕしめて、目的物を得た。

［物性値］ ＮＭＲ　（ＣＤＣＱ＋　＞δｐｐｍ： ０、８３（ｓ，６Ｎ）、　１．９８（ｓ，３Ｎ）、　２
．２２（ｓ，２Ｈ）。

２、２５（ｓ，６Ｎ）、　３．３５（ｓ，２旧，　３．
４７（Ｓ，３ｔｌ）。

３、７９（Ｓ，２Ｎ）、　　５．４２（Ｓ，Ｉｌｌ）、
　　８．２３（Ｓ，１Ｎ）。

６、９５−７．６５（ｍ，８Ｎ）。

実施例１６ ＜２．６−シメチルー４−（３−クロロ−２−フルオロ
フェニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルポン酸メチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２．
２−ジメチルプロピル〉 実施例１３と同様に２，６−シメチルー４−（３−クロ
ロ−２−フルオロフェニル）　−１．４−ジヒドロピリ
ジン−３−メトキシカルボニル−５−力ルボン酸とＮａ
）（と反応せしめ、次いで参考例５で得られた１−ベン
ジル−１．３．３−テトラメチルアピチジニウムヨージ
ドを用いて反応せしめて、目的物を得た。

［物性値］ ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１３）δｐｐｍ　：０．８１（ｓ、
３旧、　０．８５（ｓ、３ｔｌ）、　２．０６（ｓ、２
１１）。

２．１４（ｓ、６旧、　２．２３（ｓ、３１１）、　２
．２９（ｓ、３Ｎ）。

３．６２（ｓ、３Ｈ）、　３．８３（ｓ、２１１）、　
５．３０（ｓ、１１１）。

６．３６（ｓ、１Ｎ）、　６．７７−７．４１　（ｍ、
　３１１）。

Ｃｍ”　。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ｖ−、、。

３０００、１７２０．１４５３．１３６２゜実施例１７ ＜２．６−シメチルー４−（２−フルオロ−５−二トロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸メチ−ル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン）−２，２−ジメチルプロピル〉無水テトラヒドロ
フラン＜２ｄ＞にアルゴン気流下水浴で冷却しなからＮ
ａ１−１　（３８ｍ（１）を加え攪拌した。攪拌上無水
テトラヒドロフラン（２ｍ＞に溶解した２、６−シメチ
ルー４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−メ１ヘキシカルボニルー５
−カルボン酸（２６０ｍｇ）を滴下し、３０分攪拌した
。次いで、参考例４で得られた１−ベンジル−１，３，
３−トリメチルアゼデジニウムトリフルオロメタンスル
ホネート（２８０ｍｃ＋）を加えた。反応混合物を４５
°Ｃに加温し、−夜攪拌した。

この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗し、芒硝乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残
渣をシリカゲルクロマ１へグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（１：４）で溶出される両分を集める
と目的物が３１３１１１ｇ（８１％の収率）で得られた
。

［物性値］ ＮＭＲ（ＣＤＧ！３）δｐｐｍ　： ０．８６（Ｓ、３Ｈ）、　０．８９（Ｓ、３旧、　２．
１０（ｓ、３Ｈ）。

２．２８（ｓ、２ｔｌ）、　２．３０（ｓ、３Ｈ）、　
２．３６（ｓ、３旧。

３．４７（ｓ、２Ｈ）、　３．６４（ｓ、３旧、　３．
９２（Ｓ、３Ｎ）。

５．３５（ｓ、１１１）、　　５．９（ｂｒｓ、ｌ１ｌ
）。

７．０６（ｄ、ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，ＩＨ）、　７．２６（
Ｓ、５Ｎ）。

７、９−８．３（ｍ、　２Ｈ）。

実施例１８ くラット摘出大動脈の高カリウム収縮の抑制作用〉 雄性ウィスター系ラット（３５０−４００ａ）の胸部大
動脈を摘出し、らせん状標本を作製し、マグヌス法に従
い収縮を等尺性に測定した。

高カリウム収縮を行い収縮が最大となり安定したところ
へ第１表に記載の被検化合物を適用し２時間観察した。

結果を第１表に示した。

第１表 本発明の化合物は、塩酸ニカルジピンに比して強い血管
弛緩作用を有し、また、光学異性体間で約８００〜１８
００倍の効力比を示した。

実施例１９ ＜ＳＨＲにおける経口投与時の血圧降下作用〉約１４退
会の雄性ＳＨＲに第２表に記載の被検化合物を経口投与
し、左大腿動脈内にあらかじめ挿入しておいたカニユー
レを介し、圧トランジューサーにて血圧を測定し、結果
を第２表に示した。

第２表 （降圧活性ＥＤ２０％（ｍｏ／Ｋｇ）は平均血圧を２０
％下降させる被検化合物の用量） 実施例２０ くラット静脈内投与時の血圧降下作用〉約７退会の雄ウ
ィスター系ラットをウレタン（５００ｍ（］　／Ｋ（］
）おＪ：びα−クロラロース（１００ｍｇ／Ｋ（１）を
混合麻酔薬として腹腔的投与し、麻酔した。

右大腿動脈内にカテーテルを挿入し圧トランジューリー
（Ｐ２３１　Ｄ、　Ｓｔａｔｈａｍ）を介し、圧力用フ
リアンプ（ＡＰ−６２１Ｇ　、日本光電）にて血圧を測
定しポリグラフにて記録した。

被検化合物としては第３表に記載したものを用い、左大
腿静脈内に挿入したカテーテルを介し急速注入した。注
入容量は１ｍｌ１／に９であった。

第３表 実施例２１ 錠剤の製造 実施例６で得た（４Ｓ）−（＋　）−２，６−ジメヂル
ー４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチ
ルプロピル塩酸塩を３ｍｏ含有する錠剤を下記処方によ
り製造した。

（４３）−（＋）−２，６−シメチルー４−（２−フル
オロ−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸メチル３−　゛（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）　−２，２−ジメチルプロピル
塩［［３１１１（１ラクトース　　　　　　　　　　　
　８７ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　　３０ｍ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　２ｍｇ実施例３
２ 注射剤の製造 １ｄ中に実施例６で得た（４Ｓ）−（”　）−２，６−
シメチルー４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）
＝１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メ
チル３−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル塩酸塩を０．０５ｍｇ含有する注
射用溶液を下記処方により製造した。

（４Ｓ）−（−）−２，６−シメチルー４−（°２−フ
ルオロー５−ニトロフェニル）　−１，４−シヒトｃＪ
ピリジンー３，５−ジカルボン酸メチル３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）　−２，２−ジメチルプロピ
ル塩酸塩　　　　５ｍｇ食　　　塩　　　　　　　　　
　　　　　　　　９００ｍｑ注射用蒸溜水　　　　　　
　　　　　１００威実施例３３ 粉剤の製造 下記処方により粉剤を製造した。

（４３）−（＋）−２，６−シメチルー４−（２−フル
オロ−５−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸メチル３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）　−２，２−ジメチルプロピル塩酸
塩　　　　　５ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　
１００ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　　１００
ｍ（１ヒドロキシプロピルセルロース　　　ｉ　ｏｍｇ
参考例６ ＜（４Ｓ）−２，６−シメチルー４−（２−フルオロ−
５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸メチル４−ブロモフェナシル〉 実施例４で得られた（４Ｒ）−２，６−ジメヂルー４−
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ド「コピリジン−３−メトキシカルボニル−５−カルボ
ンＭ　（３４９ｍｑ）とｐ−ブロモフェナシルプロミド
（３４９ｍｒＪ）とフッ化カリウム（１０７ｍＣＩ）を
ＤＭＦ　（４ｍ！＞に加え、９０’Ｃ１時間加熱後エー
テルＪｏ１口ｂ　Ｌ／シリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーを行いｎ−ヘキサン−酢酸エチルより溶出される
両分を集めメタノールから結晶化して目的物３４２ｍｇ
を１７だ。

物＋１値は下記のとおり。

箱−ＮＭＲ（ＣＤＣＲ，＋　＞δｐｐｍ　：２．３７（
ｓ、ａｌｌ）、　３．６０（ｓ、３Ｈ）、　５．２３（
ｓ、２！Ｉ）。

５．３９（Ｓ、　ＩＨ）、　６．４（ｂｓ、　１ｌｌ）
。

７．０２（ｄｄ、ｉｌｌ、、Ｊ−９１１Ｚ）、　　７．
５２−７．７８（ｍ、４ｔｌＬ７．９６−８．２６（ｍ
、２Ｈ）。

ト１ 参考例７ くＸ線結晶構造解析による絶対構造の決定〉参考例６で
１ｑられた（４３）−２，８−ジメチル−４−（２−フ
ルオロ−５−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチル４−ブロモフェナシ
ルは透明淡黄色の柱状結晶で必り単斜晶系空間群Ｐ２＋
　であった。

ａ　＝　２０．７１３人　ｂ　＝　７．４０１　　八　
〇　＝　１５．７２２八β＝１０３゜４４°　Ｖ＝２３
４４．３人　Ｚ＝４ｄｃａｌ　＝１．５４９ｇ／ｃｍ３ 自動４軸回折計（理学電機ＲＡＳＡ−５ＲＰ型）を使用
し、ＭＯＫα線で４４３７個の独立の反射を得て直接法
にて構造を解析した。

絶対構造は臭素原子にもとずく異常散乱から解析し、バ
イフット法により４位の絶対構造はＳ配置であると決定
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 〔式中、Ｒ＿１はアルキル基を表わし、Ｘ、ＹおよびＺ
   は同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、ト
   リフルオロメチル基またはニトロ基を表わす。 但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時に水素原子ではない。〕で表わ
   される１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸と、下記式
   ［II］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ 〔式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一若しくは異
   なって水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ＿５はア
   ルキル基または置換若しくは非置換のアラルキル基を表
   わし、Ｌ＾■は陰イオン残基を表わす。〕 で表わされるアゼチジニウム塩とを反応させることを特
   徴とする下記式［III］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［III］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
   の酸付加塩の製造方法。 ２、Ｒ＿５が置換若しくは非置換のベンジル基または置
   換若しくは非置換のフェネチル基である請求項１記載の
   １，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩の
   製造方法。 ３、Ｘがニトロ基、Ｙが水素原子、Ｚがフッ素原子であ
   る請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体また
   はその酸付加塩の製造方法。 ４、Ｘがニトロ基、ＹとＺがともに水素原子である請求
   項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその
   酸付加塩の製造方法。 ５、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４がメチル基で
   ある請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
   たはその酸付加塩の製造方法。 ６、前記式［ I ］で表わされる１，４−ジヒドロピリ
   ジンカルボン酸が光学活性な１，４−ジヒドロピリジン
   カルボン酸である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリ
   ジン誘導体またはその酸付加塩の製造方法。 ７、前記式［ I ］で表わされる１，４−ジヒドロピリ
   ジンカルボン酸が（−）−旋光性を有する１，４−ジヒ
   ドロピリジンカルボン酸である請求項１記載の１，４−
   ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩の製造方法
   。 ８、下記式［III−ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［III−ａ］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
   の酸付加塩。 ９、前記式［III−ａ］で表わされる（＋）−旋光性の
   １，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。 １０、４位の絶対配置がＳ配置である前記式［III−ａ
   ］で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体または
   その酸付加塩。 １１、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４がメチル基
   である請求項８記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
   またはその酸付加塩。 １２、Ｘがニトロ基、Ｙが水素原子、Ｚがフッ素原子ま
   たは水素原子である請求項８記載の１，４−ジヒドロピ
   リジン誘導体またはその酸付加塩。 １３、Ｘがニトロ基、ＹとＺがともに水素原子である請
   求項８記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
   の酸付加塩。 １４、前記式［III−ａ］で表わされる１，４−ジヒド
   ロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする
   循環器系用剤。