JPH04235184A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、下記の式Ｉで示される、新規な
３−（３−インドリル）キヌクリジン誘導体およびそれ
らの塩に関するものである： 　　　　　　　　Ｉｎｄ−Ｒ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｉ（式中、Ｉｎｄは、３−
インドリル基であり、この基は非置換であるか、あるい
は置換基として、１〜４個のＣ１〜４アルキル、トリフ
ルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル
チオ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル
、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１１アラルキルオ
キシ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ６〜１０アロイルオキ
シ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ６〜１０ア
リールスルホニルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜４アル
コキシカルボニルおよび（または）メチレンジオキシを
有し、そしてＲは、３−キヌクリジニルまたは２，３−
デヒドロ−３−キヌクリジニルである）

【発明の目的】本発明の目的は、医薬の製造に使用する
ことができる新規化合物を提供することにある。

【発明の有用性】本発明に係る上記の新規物質は、良好
な耐容性と組合されて、有用な薬理学的性質を有するも
のであることが見い出された。これらの効果により、上
記物質は、循環するセロトニンの過剰、あるいはセロト
ニン作用性活動亢進を特徴とする障害の処置に、使用す
ることができる。これらの処置には、たとえば、特に精
神病、悪心および嘔吐（たとえば、癌の化学療法または
放射線治療において発症する）、痴呆症またはその他の
認識障害、偏頭痛および嗜癖による障害の処置が含まれ
ている。さらにまた、これらの物質の用途には、不安解
消剤、抗−攻撃剤、抗うつ剤および鎮痛剤としての使用
が包含される。

【０００２】これらの化合物は特に、５−ＨＴ３レセプ
ターに対するセロトニンの作用に拮抗し、たとえばセロ
トニンによって生じるＶｏｎ　　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒ
ｉｓｃｈ反射などに拮抗する［このことに関しては、Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０（１９８０年
）、３０１−３０２頁およびＮａｔｕｒｅ　　３１６（
１９８５年）、１２６−１３１頁を参照することができ
る］さらにまた、これらの新規化合物は、ラットの鼻腔
粘膜皮質からのホモジネート組織から、選択的５−ＨＴ
３リガンドとして知られている物質である３Ｈ−ＧＲ６
５６３０を置換する［Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１５９（１９８９年）、１５７−１６４頁参照］
。

【０００３】従って、式Ｉで示される化合物およびそれ
らの生理学的に許容される酸付加塩は、医薬活性化合物
として使用することができ、そしてまた、別種の医薬活
性化合物を製造するための中間体として使用することが
できる。

【０００４】

【従来の技術】類似化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
４０，２５２５−２５２９頁（１９７５年）、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．３８，３００４−３０１１頁（１９７３
年）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３，４８７−４９
０頁（１９６８年）に記載されている。しかしながら、
これらの刊行物にはこれら類似化合物についていずれも
、その薬理学的効果は記載されていない。

【０００５】

【発明の構成】前記式（Ｉ）中の基Ｉｎｄについて、Ｃ
１〜４アルキルは好ましくは、メチルであり、さらにま
た、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、Ｓｅｃ．−ブチルまたはｔｅｒｔ．−ブ
チルである。Ｃ１〜４アルコキシは好ましくは、メトキ
シであり、さらにまた、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．
−ブトキシまたはｔｅｒｔ．−ブトキシであり、そして
Ｃ１〜５アシルオキシは好ましくは、ホルミルオキシで
あり、あるいはまた、アセチルオキシ、プロパノイルオ
キシ、ｎ−ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシま
たはピバロイルオキシである。Ｃ１〜４アルキルスルホ
ニルオキシは好ましくは、メタンスルホニルオキシであ
る。Ｃ６〜１０アリールオキシは好ましくは、フェニル
オキシである。Ｃ７〜１１アラルキルオキシは好ましく
は、ベンジルオキシであり、そしてＣ６〜１０アロイル
オキシは好ましくは、ベンゾイルオキシである。

【０００６】基Ｉｎｄは、好ましくは非置換の、あるい
は１個または２個の置換基を有する、３−インドリル基
である。Ｉｎｄが置換基を有する３−インドリル基であ
る場合には、この置換基は好ましくは、２位置、５位置
および（または）６位置にあり、そして（または）１位
置においてアルキル化されている。特に、Ｉｎｄは好ま
しくは、３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−イ
ンドリル、５−ヒドロキシ−３−インドリルおよび５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリルである。基Ｒは
好ましくは、３−キヌクリジニルである。

【０００７】本発明はさらにまた、式Ｉで示される化合
物およびそれらの塩の製造方法に関するものである。こ
の方法は、式ＩＩ 　　　　　　　　Ｉｎｄ−Ｈ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＩＩ（式中、Ｉｎｄは前記の意
味を有する）で示される化合物を、３−キヌクリジノン
またはその塩の一種と反応させ、２，３−デヒドロ−３
−キヌクリジニル化合物（式Ｉにおいて、Ｒ＝２，３−
デヒドロ−３−キヌクリジニル）を生成させ、次いで所
望により、この化合物を還元し、３−キヌクリジニル化
合物（式Ｉにおいて、Ｒ＝３−キヌクリジニル）を生成
させる、そして（または）式Ｉにおける１個または２個
以上のＨ原子の代りに、脱離可能な保護基を有している
相当する化合物から、この保護基を脱離させることによ
って、式Ｉで示される化合物に変換する、そして（また
は）式Ｉで示される化合物中の基Ｉｎｄを、別の基Ｉｎ
ｄに変換する、そして（または）式Ｉで示される塩基を
、酸で処理することにより、その塩の一種に変換する、
そして（または）式Ｉで示される塩基をその塩から、強
塩基によって遊離させる、ことを特徴とする方法である
。

【０００８】別法として、式Ｉで示される化合物はまた
、刊行物、（たとえば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３版
、Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ
　　Ｙｏｒｋ市、あるいはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌによ
るＭｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｉｅ、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−出版社
、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ市）に記載されているような、そ
れ自体既知の方法によって、特に当該反応に適する既知
の条件の下に、製造することができる。この製造に関し
て、ここには詳細に記載されていないが、それ自体既知
である変法を使用することもできる。

【０００９】所望により、特許請求の範囲に記載の方法
のための出発物質はまた、これらを反応混合物から単離
することなく、直接にさらに反応させ、式Ｉで示される
化合物を生成させるような方法で、その場で生成させる
こともできる。

【００１０】式Ｉで示される化合物（Ｒ＝２，３−デヒ
ドロ−３−キズクリジニル）は、好ましくは式ＩＩで示
される化合物を、塩基性溶媒中で、または酸性溶媒中で
、４０°〜１２０℃において、３−キヌクリジノンまた
はその塩の一種と反応させることによって、製造する。 この反応時間は、好ましくは２〜６０時間である。

【００１１】アルカリ性溶媒の場合には、有利にはＫＯ
Ｈ水溶液とともに、不活性の水混和性有機溶剤を使用す
ることができる。特に好適な有機溶剤は、低級アルカノ
ール、たとえばメタノールまたはエタノールである。

【００１２】酸性溶媒中で反応を行なわせる場合には、
水混和性有機酸と無機酸の水溶液との混合物を使用する
と好ましい。特に好適な有機酸は、低級カルボン酸、た
とえば酢酸である。無機酸としては、リン酸が好ましい
。

【００１３】所望により、式Ｉで示される化合物（Ｒ＝
２，３−デヒドロ−３−キヌクリジニル）は、次いで式
Ｉで示される相当する化合物（Ｒ＝３−キヌクリジニル
）に、還元することができる。この還元には、接触水素
添加が適当であり、好ましくは酸化白金または炭素上パ
ラジウムなどの貴金属触媒上で、不活性溶媒中、たとえ
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）または酢酸エチル中で、０〜１５０℃、好ましくは
１０〜８０℃の温度と１〜２００バール、好ましくは１
〜１０バールの圧力の下に接触水素添加反応を行なわせ
る。

【００１４】また、ＴＨＦ中でジボランを使用すること
によって、二重結合に対し、水素添加反応を行なわせる
ことができる。このジボランは、ホウ水素化ナトリウム
および三フッ化ホウ素−エーテル錯体からその場で生成
させることができる。

【００１５】式Ｉで示される化合物（Ｒ＝３−キヌクリ
ジニル）は、少なくとも１個の不斉炭素原子を含有する
。従って、これらの化合物は、数個の不斉炭素原子が存
在する場合には、ラセミ体として存在することができ、
そしてまた数種のラセミ体の混合物として、および種々
の光学活性形で、存在することができる。

【００１６】式ＩＩで示される化合物は、あるものは、
公知であるが、未知の化合物については、公知化合物と
同様にして容易に製造することができる。従って、たと
えばＮ−アシルまたはＯ−アシルの化合物は、塩基性有
機溶媒、たとえばピリジン中において、酸無水物、たと
えば無水酢酸と反応させることによって、その非アシル
化前駆化合物から製造することができる。

【００１７】さらにまた、式Ｉにおける１個または２個
以上のＨ原子の代りに、脱離可能な保護基を有する、化
合物、たとえば、特に、水素添加分解によって脱離させ
ることができる、ベンジルオキシなどの保護基を含有す
る相当する化合物を、接触水素添加分解反応に付するこ
とによってそれらの保護基を脱離させ、式Ｉで示される
化合物を得ることもできる。

【００１８】さらにまた、式Ｉにおける１個または２個
以上のＨ原子の代りに、加溶媒分解によって分離するこ
とができる保護基、たとえばアシル（たとえばアセチル
）またはスルホニル（たとえばメタンスルホニルまたは
トルエンスルホニル）を有する、特定の化合物を加溶媒
分解反応、特に加水分解反応に付し、式Ｉで示される化
合物を生成させることもできる。

【００１９】上記の加溶媒分解の出発物質は、たとえば
１−Ｚ−Ｉｎｄ−Ｈ（式中、Ｉｎｄは前記の意味を有し
、そしてＺは加溶媒分解により脱離させることができる
基である）を、３−キヌクリジノンまたはその塩の一種
と反応させることによって得られる。すなわち、式Ｉに
おいて、Ｉｎｄ基が、そのインドールの１位置に、アシ
ル基、好ましくはアルカノイル基、あるいはそれぞれ１
０個までのＣ原子を有するアルキルスルホニル基または
アリールスルホニル基たとえばメタンスルホニル、ベン
ゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル、を有す
る、相当する化合物を、０〜２００℃の温度において、
たとえば酸性あるいはより好ましくは、中性またはアル
カリ性の媒質中で、特に加水分解し、式Ｉにおいて、イ
ンドールの１位置が非置換である相当する化合物を生成
させることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム、あるいはま
た、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、あるいはまた
アンモニアを有利に使用することができる。溶媒は、好
ましくは、水、低級アルコール、たとえばメタノールま
たはエタノール、エーテル類、たとえばＴＨＦまたはジ
オキサン、スルホン類、たとえばテトラメチレンスルホ
ン、あるいはそれらの混合物、特に水を含有する混合物
から選択すると好ましい。加水分解は、水だけを用いる
処理によっても、特に沸点加熱において、行なうことさ
えできる。

【００２０】式Ｉで示される化合物中に存在する基Ｉｎ
ｄは、別の基Ｉｎｄに変換することができ、たとえばエ
ーテル基の開裂により相当するヒドロキシ誘導体を生成
させることができ、そして（または）カルボキシル基を
エステル化することができ、そして（または）エステル
基をケン化することができ、そして（または）脱カルボ
キシル化によりカルボキシル基を分離することもできる
。

【００２１】従って、たとえばトルエン、エーテル類（
たとえばＴＨＦ）またはジメチルスルホキシド中におい
て、硫化ジメチル−三臭化ホウ素錯体で処理することに
より、あるいは約１５０〜２５０℃において、ピリジン
またはアニリンのハロゲン化水素酸塩、好ましくはピリ
ジン塩酸塩と溶融させることにより、あるいは約０〜１
１０℃において、トルエン中の水素化ジイソブチルアル
ミニウムで処理することにより、あるいは、たとえば、
パラジウム−炭素の存在の下で、たとえば前記不活性溶
媒の一種、たとえばメタノール中において、たとえば０
〜５０℃の温度および、たとえば１〜１０バールの圧力
の下に、接触水素添加することにより、エーテルを開裂
させることができる。

【００２２】上記エステル化は、たとえば相当するカル
ボン酸化合物の溶液を、ＳＯＣｌ２または脱水剤の添加
の下に、アルコールで処理することによって行なう。こ
の場合には、溶媒として、過剰のアルコールを使用する
と好ましい。

【００２３】このカルボン酸エステル化合物は、たとえ
ば水性溶液（この溶液はさらに、不活性の水混和性有機
溶剤、たとえばジオキサンなどを含有していてもよい）
中で、酸性または塩基性の触媒を用いて、加水分解する
ことができる。

【００２４】脱カルボキシル化は、有利には４０〜１９
０℃、好ましくは１６０°〜１９０℃の温度において、
アルカリ性媒質中、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
中で行なう。

【００２５】生成する、式Ｉで示される塩基化合物は、
酸を使用し、相当する酸付加塩に変換することができる
。この反応には、生理学的に許容される塩を生成させる
酸が好適である。従って、無機酸、たとえば硫酸、ハロ
ゲン化水素酸（たとえば、塩酸または臭化水素酸）、リ
ン酸（たとえば、オルトリン酸）、硝酸、スルファミン
酸、およびまた、有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族
−脂肪族、芳香族またはヘテロ環状の一塩基性または多
塩基性のカルボン酸、スルホン酸あるいは硫酸、たとえ
ばキ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マ
レイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチ
ル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用
することができる。生理学的に許容されない酸付加塩（
たとえば、ピクリン酸塩）は、式Ｉで示される塩基化合
物の単離および精製に使用することができる。

【００２６】所望により、式Ｉで示される塩基は、強塩
基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
あるいは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを使用し、
その塩の一種から遊離させることができる。

【００２７】本発明はまた、特に、化学的でない経路に
よる、医薬製剤の調製に、式Ｉで示される化合物および
（または）それらの生理学的に許容される塩を使用する
ことに関する。この使用に関して、これらの化合物は、
少なくとも一種の賦形剤または助剤と一緒に、および必
要に応じて、一種または二種以上の別の活性化合物と組
合せて、適当な投与形態にすることができる。

【００２８】本発明はさらにまた、式Ｉで示される化合
物および（または）それらの生理学的に許容されうる塩
の一種または二種以上を含有する組成物、特に医薬製剤
に関するものである。これらの製剤は人間医療および動
物医療における医薬として使用することができる。

【００２９】適当な賦形剤は、経腸（たとえば、経口）
投与、非経口投与または局所投与に適しており、かつま
た本発明の新規化合物と反応しない、有機または無機の
物質、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリ
エチレングリコール類、ゼラチン、炭水化物（たとえば
、乳糖またはショ糖）、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたは石油ゼリーである。

【００３０】錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、エ
リキシル、滴剤または坐薬は、特に経腸投与に使用され
、溶液、好ましくは油性または水性の溶液およびまた懸
濁液、エマルジョンまたはインプラントは、非経口投与
に使用され、そして軟膏、クリーム、プラスターまたは
粉末は、局所投与用に使用される。

【００３１】本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥させ
ることもでき、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射製
剤の調製に使用することができる。

【００３２】前記の諸製剤は、殺菌することができ、そ
して（または）助剤、たとえば滑剤、保存剤、安定剤お
よび（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、
緩衝物質、着色剤、風昧付与剤および（または）芳香物
質を含有することもできる。所望により、これらの製剤
はまた、一種または二種以上の別の活性化合物、たとえ
ば一種または二種以上のビタミン類を含有することもで
きる。

【００３３】式Ｉで示される化合物およびそれらの生理
学的に許容される塩は人間または動物の身体の治療処置
に、およびまた病気のコントロール、特にセロトニンの
循環過剰あるいはセロトニン作用性活動亢進を特徴とす
る病気のコントロールに使用することができる。

【００３４】これらの病気には、特に精神病、悪心およ
び嘔吐（腫瘍、痴呆およびその他の癌性障害の化学療法
および放射線治療で付随症状として生じるもの）、偏頭
痛および嗜癖による障害が含まれる。さらにまた、この
使用分野には、不安解消剤、鎮痛剤および抗−アグレッ
シブ作用剤としての用途が含まれる。

【００３５】この場合に、本発明による物質は一般に、
公知の市販製剤（チオリダジン、ハロペリドール）と同
様にして、好ましくは約０．２〜１０００ｍｇ／投与単
位、特に０．２〜１００ｍｇ／投与単位の投与量で投与
される。一日薬用量は、好ましくは約０．００３〜２０
ｍｇ／体重ｋｇである。

【００３６】しかしながら、各特定の患者に対する特定
の投与量は、多くの種々の因子、たとえば使用される特
定の化合物の活性、年令、体重、一般的健康状態、性別
、食餌、投与の時機および経路、および排泄速度、医薬
の組合せ、ならびに治療しようとする特定の障害の重篤
度に依存する。経口投与は好適である。

【００３７】

【実施例】以下の例において、「慣用の方法で仕上げ処
理する」の用語は、次の意味を有するものとする：必要
に応じて、水を加え、混合物を酢酸エチルまたはエーテ
ルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、次いで▲ろ▼過し、▲ろ▼液を蒸発させ、次いで
シリカゲル上のクロマトグラフィにより、および（また
は）結晶化により精製する。

【００３８】温度は摂氏度（℃）で示す。Ｒｆは、別段
の記載がないかぎり、溶出剤として、トルエン／メタノ
ール／トリエチルアミン（７：２：１）を使用する、シ
リカにおけるＲｆ値を意味する。

【００３９】例　　１ 水２０ｍｌ中のＫＯＨ２．２ｇの溶液を、インドール２
．３ｇおよび３−キヌクリジノン３．２ｇのメタノール
１２０ｍｌ中の溶液に加える。この混合物を、１６時間
沸とうさせる。メタノールを留去し、油状残留物に水お
よびエーテルを加えると、３−（３−インドリル）−２
，３−デヒドロキヌクリジン結晶が得られる：ｍ．Ｐ．
：２５０°（分解）；Ｒｆ＝０．２８。

【００４０】同様にして、下記の化合物が得られる：３
−（４−メトキシ−３−インドリル）−２，３−デヒド
ロキヌクリジン ３−（５−メトキシ−３−インドリル）−２，３−デヒ
ドロキヌクリジン、ｍ．ｐ．：２２３−２２４°３−（
５−エトキシ−３−インドリル）−２，３−デヒドロキ
ヌクリジン ３−（５−プロポキシ−３−インドリル）−２，３−デ
ヒドロキヌクリジン ３−（６−メトキシ−３−インドリル）−２，３−デヒ
ドロキヌクリジン ３−（５，６−ジメトキシ−３−インドリル）−２，３
−デヒドロキヌクリジン

【００４１】３−（５，６−メチレンジオキシ−３−イ
ンドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジン、ｍ．ｐ．
２８０−２８１° ３−（４，５，６−トリメトキシ−３−インドリル）−
２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（５−メチルチオ−３−インドリル）−２，３−デ
ヒドロキヌクリジン ３−（５−フルオロ−３−インドリル）−２，３−デヒ
ドロキヌクリジン ３−（５−クロロ−３−インドリル）−２，３−デヒド
ロキヌクリジン ３−（５−トリフルオロメチル−３−インドリル）−２
，３−デヒドロキヌクリジン

【００４２】３−（６−クロロ−５−メトキシ−３−イ
ンドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジン３−（６−
メチル−３−インドリル）−２，３−デヒドロキヌクリ
ジン ３−（６−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）−
２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（６−エトキシ−１−メチル−３−インドリル）−
２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（６−プロポキシ−１−メチル−３−インドリル）
−２，３−デヒドロキヌクリジン

【００４３】例　　２ ５−メトキシ−２−メチルインドール３．２ｇを酢酸６
０ｍｌ中に溶解し、７０°に加熱する。次いで、３−キ
ヌクリジノン塩酸塩４．８ｇおよび２Ｎリン酸１４．５
ｍｌを加える。この反応溶液を６５℃で２０時間保持し
、次いで氷水中に注ぎ入れ、ＮａＯＨ溶液を用いてアル
カリ性にする。生成する沈殿を吸引▲ろ▼別し、次いで
水で洗浄する。抽出（エーテル）およびクロマトグラフ
ィの後に、生成物をエーテル中に溶解し、イソプロパノ
ール性塩酸で酸性にし、３−（５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジン
を塩酸塩として沈殿させる。ｍ．Ｐ．：２４０．９−２
４１．５°（分解）；Ｒｆ＝０．２８。

【００４４】同様にして、下記の化合物が得られる：３
−（２−メチル−３−インドリル）−２，３−デヒドロ
キヌクリジン；Ｒｆ＝０．２０ ３−（５−エトキシ−２−メチル−３−インドリル）−
２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（５−プロポキシ−２−メチル−３−インドリル）
−２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（６−メトキシ−２−メチル−３−インドリル）−
２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（５，６−ジメトキシ−２−メチル−３−インドリ
ル）−２，３−デヒドロキヌクリジン

【００４５】３−（５，６−メチレンジオキシ−２−メ
チル−３−インドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジ
ン ３−（４，５，６−トリメトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジン３−（５−
メチルチオ−２−メチル−３−インドリル）−２，３−
デヒドロキヌクリジン ３−（５−フルオロ−２−メチル−３−インドリル）−
２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（５−クロロ−２−メチル−３−インドリル）−２
，３−デヒドロキヌクリジン ３−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−３−イン
ドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジン

【００４６】
３−（６−クロロ−５−メトキシー２−メチル−３−イ
ンドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（２，６−ジメチル−３−インドリル）−２，３−
デヒドロキヌクリジン ３−（５−メトキシ−１，２−ジメチル−３−インドリ
ル）−２，３−デヒドロキヌクリジン、ｍ．Ｐ．：１４
０−１４３° ３−（６−エトキシ−１，２−ジメチル−３−インドリ
ル）−２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（６−プロポキシ−１，２−ジメチル−３−インド
リル）−２，３−デヒドロキヌクリジン

【００４７】例
　　３ ３−（３−インドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジ
ン０．４ｇをメタノール３０ｍｌ中に溶解し、２６℃で
パラジウム−炭素（５％）０．２ｇを使用し、気体吸収
がもはや生じなくなるまで、水素添加する。この水素添
加溶液を濃縮し、油状残留物を、トルエンから結晶化さ
せる。３−（３−インドリル）キヌクリジンが生成され
る、ｍ．Ｐ．：２１３．８−２１５．８°；Ｒｆ＝０．
０２。

【００４８】同様にして、下記の化合物が得られる：３
−（４−メトキシ−３−インドリル）キヌクリジン３−
（５−メトキシ−３−インドリル）キヌクリジン、ｍ．
Ｐ．：１９３−１９５° ３−（５−エトキシ−３−インドリル）キヌクリジン３
−（５−プロポキシ−３−インドリル）キヌクリジン３
−（６−メトキシ−３−インドリル）キヌクリジン３−
（５，６−ジメトキシ−３−インドリル）キヌクリジン

【００４９】３−（５，６−メチレンジオキシ−３−イ
ンドリル）キヌクリジン、ｍ．Ｐ．：２４３−２４５°
３−（４，５，６−トリメトキシ−３−インドリル）キ
ヌクリジン ３−（５−メチルチオ−３−インドリル）キヌクリジン
３−（５−フルオロ−３−インドリル）キヌクリジン３
−（５−クロロ−３−インドリル）キヌクリジン３−（
５−トリフルオロメチル−３−インドリル）キヌクリジ
ン

【００５０】３−（６−クロロ−５−メトキシ−３−イ
ンドリル）キヌクリジン ３−（６−メチル−３−インドリル）キヌクリジン３−
（６−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）キヌク
リジン ３−（６−エトキシ−１−メチル−３−インドリル）キ
ヌクリジン ３−（６−プロポキシ−１−メチル−３−インドリル）
キヌクリジン ３−（２−メチル−３−インドリル）キヌクリジン、ｍ
．Ｐ．：２０６．８−２０８．６°

【００５１】３−（５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリル）キヌクリジン、塩酸塩、ｍ．Ｐ．：２３１．
７−２３４．０° ３−（５−エトキシ−２−メチル−３−インドリル）キ
ヌクリジン ３−（５−プロポキシ−２−メチル−３−インドリル）
キヌクリジン ３−（６−メトキシ−２−メチル−３−インドリル）キ
ヌクリジン ３−（５，６−ジメトキシ−２−メチル−３−インドリ
ル）キヌクリジン ３−（５，６−メチレンジオキシ−２−メチル−３−イ
ンドリル）キヌクリジン

【００５２】３−（４，５，６−トリメトキシ−２−メ
チル−３−インドリル）キヌクリジン ３−（５−メチルチオ−２−メチル−３−インドリル）
キヌクリジン ３−（５−フルオロ−２−メチル−３−インドリル）キ
ヌクリジン ３−（５−クロロ−２−メチル−３−インドリル）キヌ
クリジン ３−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−３−イン
ドリル）キヌクリジン ３−（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
ンドリル）キヌクリジン

【００５３】３−（２，６−ジメチル−３−インドリル
）キヌクリジン ３−（５−メトキシ−１，２−ジメチル−３−インドリ
ル）キヌクリジン、塩酸塩、ｍ．Ｐ．：２３７−２３８
° ３−（６−エトキシ−１，２−ジメチル−３−インドリ
ル）キヌクリジン ３−（６−プロポキシ−１，２−ジメチル−３−インド
リル）キヌクリジン

【００５４】例　　４ ５−ベンジルオキシインドール４．５ｇおよび３−キヌ
クリジノン塩酸塩３．２ｇをメタノール１２０ｍｌ中に
溶解し、次いで水２０ｍｌ中のＫＯＨ２．２ｇの溶液を
加える。この混合物を４４時間沸とうさせる。メタノー
ルを留去し、残留物を慣用の方法で仕上げ処理する。３
−（５−ベンジルオキシ−３−インドリル）−２，３−
デヒドロキヌクリジンが得られる、ｍ．Ｐ．：２０９．
８−２１０．５°；Ｒｆ＝０．１８°

【００５５】同様にして、下記の化合物が得られる：３
−（６−ベンジルオキシ−３−インドリル）−２，３−
デヒドロキヌクリジン ３−（６−ベンジルオキシ−１−メチル−３−インドリ
ル）−２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（５−ベンジルオキシ−３−インドリル）−２，３
−デヒドロキヌクリジン ３−（５−ベンジルオキシ−１−メチル−３−インドリ
ル）−２，３−デヒドロキヌクリジン

【００５６】３−（６−ベンジルオキシ−２−メチル−
３−インドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジン３−
（５−ベンジルオキシ−２−メチル−３−インドリル）
−２，３−デヒドロキヌクリジン ３−（６−ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−３−イ
ンドリル）−２，３−デヒドロキヌクリジン３−（５−
ベンジルオキシ−１，２−ジメチル−３−インドリル）
−２，３−デヒドロキヌクリジン

【００５７】例　　５ ３−（５−ベンジルオキシ−３−インドリル）−２，３
−デヒドロキヌクリジン０．７ｇをメタノール５０ｍｌ
中に溶解し、次いで２１°で、パラジウム−炭素（５％
）１．０ｇを用いて、気体吸収がもはや生じなくなるま
で、水素添加する。この水素添加溶液を濃縮し、残留物
を水に溶解し、次いでＮａＯＨを用いて中性にする。 沈殿した、３−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）キ
ヌクリジンを、クロマトグラフィにより精製する、ｍ．
Ｐ．：２８０°（分解）；Ｒｆ＝０．２（メタノール／
トリエチルアミン：８／２）。

【００５８】同様にして、下記の化合物が得られる：３
−（６−ヒドロキシ−３−インドリル）キヌクリジン３
−（６−ヒドロキシ−１−メチル−３−インドリル）キ
ヌクリジン ３−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）キヌクリジン
３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−３−インドリル）
キヌクリジン

【００５９】３−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３−
インドリル）キヌクリジン ３−（５−ヒドロキシ−２−メチル−３−インドリル）
キヌクリジン ３−（６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−３−インド
リル）キヌクリジン ３−（５−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−３−インド
リル）キヌクリジン

【００６０】例　　６ ３−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）キヌクリジン
２００ｍｇを、ピリジン１０ｍｌ中に溶解し、次いで冷
却しながら、無水酢酸５ｍｌを加える。１時間後に、こ
の混合物を慣用の方法で仕上げ処理する。３−（５−ア
セトキシ−３−インドリル）キヌクリジンが得られる。

【００６１】同様にして、下記の化合物が得られる：３
−（５−ピバロイルオキシ−３−インドリル）キヌクリ
ジン ３−（５−プロパノイルオキシ−３−インドリル）キヌ
クリジン ３−（５−ブタノイルオキシ−３−インドリル）キヌク
リジン ３−（５−メタンスルホニルオキシ−３−インドリル）
キヌクリジン ３−（６−アセトキシ−３−インドリル）キヌクリジン
３−（６−ピバロイルオキシ−３−インドリル）キヌク
リジン

【００６２】３−（６−プロパノイルオキシ−３−イン
ドリル）キヌクリジン ３−（６−ブタノイルオキシ−３−インドリル）キヌク
リジン ３−（６−メタンスルホニルオキシ−３−インドリル）
キヌクリジン ３−（５−アセトキシ−２−メチル−３−インドリル）
キヌクリジン ３−（５−ピバロイルオキシ−２−メチル−３−インド
リル）キヌクリジン ３−（５−プロパノイルオキシ−２−メチル−３−イン
ドリル）キヌクリジン ３−（５−ブタノイルオキシ−２−メチル−３−インド
リル）キヌクリジン

【００６３】３−（５−メタンスルホニルオキシ−２−
メチル−３−インドリル）キヌクリ ジン３−（６−アセトキシ−２−メチル−３−インドリ
ル）キヌクリジン ３−（６−ピバロイルオキシ−２−メチル−３−インド
リル）キヌクリジン ３−（６−プロパノイルオキシ−２−メチル−３−イン
ドリル）キヌクリジン ３−（６−ブタノイルオキシ−２−メチル−３−インド
リル）キヌクリジン ３−（６−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−３−
インドリル）キヌクリジン

【００６４】例　　７ ３−（１−アセチル−５−メトキシ−２−メチル−３−
インドリル）キヌクリジン２００ｍｇを、水蒸浴上で１
６時間、水７ｍｌおよびエタノール１４ｍｌ中のＫＯＨ
１００ｍｇとともに撹拌する。この混合物を次いで、慣
用の方法で仕上げ処理する。３−（５−メトキシ−２−
メチル−３−インドリル）キヌクリジンが得られる；塩
酸塩のｍ．Ｐ．：２３１．７−２３４．０°。

【００６５】例　　８ ３−（３−キヌクリジニル）−５−メトキシインドール
−２−カルボン酸１００ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン中で、１８０°において８時間撹拌する。この混合
物を次いで、慣用の方法で仕上げ処理する。３−（５−
メトキシ−３−インドリル）キヌクリジンが得られる。

【００６６】例　　９ 例１と同様にして、６−ヒドロキシメチルインドールを
使用し、３−（６−ヒドロキシメチル−３−インドリル
）−２，３−デヒドロキヌクリジンを得る、ｍ．Ｐ．：
＞３９９°。

【００６７】同様に、４−および５−ヒドロキシメチル
−インドールを使用し、下記の化合物を得る：３−（４
−ヒドロキシメチル−３−インドリル）−２，３−デヒ
ドロキヌクリジン ３−（５−ヒドロキシメチル−３−インドリル）−２，
３−デヒドロキヌクリジン

【００６８】例　　１０ 例３と同様に、相当する２，３−デヒドロキヌクリジン
の水素添加により、下記の化合物が得られる：３−（４
−ヒドロキシメチル−３−インドリル）−キヌクリジン ３−（５−ヒドロキシメチル−３−インドリル）−キヌ
クリジン ３−（６−ヒドロキシメチル−３−インドリル）−キヌ
クリジン、ｍ．Ｐ．：２４８−２５０°。

【００６９】下記の例は、式Ｉで示される物質あるいは
それらの酸付加塩の一種を含有する医薬製剤に関するも
のである。

【００７０】例　　Ａ 錠剤：３−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）キヌク
リジン塩酸塩１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン
１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム０．１ｋｇの混合物を、常法で打錠し、各錠あ
たり活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤を形成する。

【００７１】例　　Ｂ 被覆錠剤：例Ａと同様にして、打錠して錠剤をつくり、
次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカ
ントおよび着色剤からなる被覆材により、常法でコーテ
ィングする。

【００７２】例　　Ｃ カプセル剤：３−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）
キヌクリジン塩酸塩２ｋｇを用い、硬質ゼラチンカプセ
ル中に、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するよ
うに、常法により充填する。

【００７３】例　　Ｄ アンプル剤：二重蒸留水６０ｌ中の３−（５−ヒドロキ
シ−３−インドリル）キヌクリジン塩酸塩１ｋｇの溶液
を、殺菌▲ろ▼過し、アンプル中に充填し、無菌条件の
下に凍結乾燥させ、次いで無菌シールする。各アンプル
は活性化合物１０ｍｇを含有する。

【００７４】同様にして、その他の式Ｉで示される化合
物および（または）式Ｉで示される化合物の生理学的に
許容される酸付加塩の一種または二種以上を含有する、
錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤およびアンプル剤
を得ることができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 　　　　　　　　　　Ｉｎｄ−Ｒ　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　　Ｉ式中、Ｉｎｄは、３−イ
   ンドリル基であり、この基は非置換であるか、あるいは
   置換基として、１〜４個のＣ１〜４アルキル、トリフル
   オロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチ
   オ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、
   Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１１アラルキルオキ
   シ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ６〜１０アロイルオキシ
   、Ｃ１〜４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ６〜１０アリ
   ールスルホニルオキシ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルコ
   キシカルボニルおよび（または）メチレンジオキシを有
   し、そして　　Ｒは、３−キヌクリジニルまたは２，３
   −デヒドロ−３−キヌクリジニルである、で示される３
   −（３−インドリル）キヌクリジン化合物およびそれら
   の塩。
2. 【請求項２】　　式Ｉで示される化合物およびそれらの
   塩の製造方法であって、式ＩＩ 　　　　　　　　　　Ｉｎｄ−Ｈ　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　　ＩＩ式中、基Ｉｎｄは請求
   項１に記載の意味を有する、で示される化合物を、３−
   キヌクリジノンまたはその塩の一種と反応させ、２，３
   −デヒドロ−３−キヌクリジニル化合物（式Ｉにおいて
   、Ｒ＝２，３−デヒドロ−３−キヌクリジニル）を生成
   させ、次いで所望により、この化合物を還元し、３−キ
   ヌクリジニル化合物（式Ｉにおいて、Ｒ＝３−キヌクリ
   ジニル）を生成させる、そして（または）式Ｉにおいて
   、１個または２個以上のＨ原子の代りに、脱離可能な保
   護基を有する相当する化合物からその保護基を脱離させ
   ることによって、式Ｉで示される化合物に変換する、そ
   して（または）式Ｉで示される化合物中の基Ｉｎｄを別
   の基Ｉｎｄに変換する、そして（または）式Ｉで示され
   る塩基化合物を、酸で処理することにより、その塩の一
   種に変換する、ことを特徴とする製造方法。
3. 【請求項３】　　式Ｉで示される化合物および（または
   ）その生理学的に許容される塩の一種を含有する医薬製
   剤。