JPH04235924A - 血管形成後の再狭窄開始の予防用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血管形成後の再狭窄開始
の予防用組成物、更に詳しくは、アンギオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）抑制剤、好ましくはリン含有ＡＣＥ抑制
剤から成り、血管形成の前、途中および／または後に投
与することにより、血管形成後の再狭窄開始を予防また
は再狭窄危険を減少することができる医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】アテロー
ムプラク、凝塊、塞栓および／または鉱質沈着物の存在
によって起る。血管内の狭窄を、バルーン膨張、熱融蝕
、レーザーアテレクトミイ（ｌｅｓｅｒ　　ａｔｈｅｒ
ｅｃｔｏｍｙ）、機械的ツェービング、摘出または超音
波粉砕などの多くの方法のいずれかで減少させる。経皮
トランスルミナル（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｓ　　ｔｒａ
ｎｓｌｕｍｉｎａｌ）法として規定されている経皮トラ
ンスルミナル血管形成（ＰＴＡ）は、閉塞性血管病の治
療に広く使用されている。しかしながら、再狭窄が頻繁
に起り、そして冠血管形成の場合、約３分の１の症例に
おいて、処置の６ケ月以内に再狭窄を起すことがわかっ
ている。

【０００３】ショルケンズ（ヘキスト）のヨーロッパ特
許出願０２１９７８２に、アンギオテンシン変換酵素（
ＡＣＥ）抑制剤またはその生理学的許容塩を用いる、哺
乳動物のアテローム性動脈硬化、血栓症および／または
末梢血管病の治療が開示されている。さらにこの特許出
願には、主に内皮細胞の管腔血漿膜にＡＣＥが局在する
ので、ＡＣＥ抑制剤は血小板−内皮相互作用を干渉しう
ることが開示されている。加えて、このショルケンズの
特許出願には、ＡＣＥ抑制剤はブラジキニン（内皮細胞
からプロスタシクリン放出の強刺激剤）の作用に対し、
その分解を抑制することにより作用増強し、従って、Ａ
ＣＥ抑制剤は血小板凝集に対し抑制効果を有することが
開示されている。

【０００４】ポウエル・Ｊ．Ｓ．らの「Ｓｃｉｅｎｃｅ
」（Ｖｏｌ．２４５、１８６〜１８８頁、１９８９年７
月１４日），“アンギオテンシン変換酵素の抑制剤は、
血管損傷後の筋内膜増殖を予防する。”に、アンギオテ
ンシン変換酵素は動脈損傷後の血管壁の増殖応答を調節
するのに関係し、そしてこの酵素の抑制は冠血管形成や
血管手術後に起る増殖損傷を予防する治療用途を有しう
ることが開示されている。

【０００５】ＡＣＥ抑制剤が血管形成に付随する再狭窄
を予防しうることを示す他の参考文献としては、「Ｃｌ
ｉｎ．Ｒｅｓ．」（３６、２５９Ａ、１９８８年），“
ＡＩＩは内皮細胞のミトゲンである。”；「Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」（８３、１４１９、１９８９年）
，“平滑筋細胞をＡＩＩにさらすと、ＰＤＧＦに対しプ
ロト・オンコジーンの圧搾が生じる。“；「Ｃｌｉｎ．
Ｒｅｓ．」（３７、２８６Ａ、１９８９年）、“シラザ
プリル（およびカプトプリル）は、バルーン血管形成に
付したラット頸動脈において筋内膜増殖（再狭窄）を減
少させる。”が挙げられる。

【０００６】ペトリロのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２
０１に、高血圧症の治療に有用なＡＣＥ抑制剤である。 ホスフィニルアルカノイル置換プロリン類（ポシ）プリ
ルを含む）が開示されている。

【０００７】Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に、高
血圧症の治療に有用なＡＣＥ抑制剤である。カルボキシ
アルキルジペプチド誘導体（エナラプリルを含む）が開
示されている。

【０００８】カラニュウスキィらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．
４４５２７９０に、ホスホネート置換アミノもしくはイ
ミノ酸およびそれらの塩の開示があり、具体例として（
Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン（ＳＱ２９８５２、セラナプリ
ル）が含まれている。これらの化合物は、高血圧症の治
療に有用なＡＣＥ抑制剤である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、ＡＣＥ抑制剤
から成ることを特徴とする血管形成後の再狭窄開始の予
防または再狭窄危険の減少用組成物を提供するものであ
る。本発明の治療効果を達成するため、有効量のＡＣＥ
抑制剤を全身投与、たとえば経口または非経口投与する
。ＡＣＥ抑制剤の投与は、血管形成の前、途中および／
または後に行ってよい。

【００１０】本発明によれば、ＡＣＥ抑制剤は血清コレ
ステロールを少なくし、かつ細胞増殖を防止することに
よって、再狭窄の発生率を縮小すると思われる。

【００１１】本明細書で用いる語句「再狭窄」の定義は
、セルイス・Ｐ．Ｗ．らの「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　
　１９８８」（７、３６１〜３７１）、“成功した冠血
管形成後の再狭窄の発生率：時間関連現象、３４２人の
患者における１、２、３および４ケ月間の定量血管造影
研究”に記載されている。

【００１２】好ましい具体例において、本発明に従って
治療される患者が正常血圧患者である場合、血行作用を
起させるのに必要な量以下、すなわち、血圧を低下させ
るのに必要な量以下の量でＡＣＥ抑制剤を投与すること
が好ましい。

【００１３】本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の具体例
としては、上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に開
示のもの、たとえばＮ−（１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、
すなわちエナラプリルが挙げられる。さらに、リン含有
化合物のいずれか、たとえば（Ｓ）−１−［６−アミノ
−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリ
ン（ＳＱ２９８５２またはセラナプリル）などのＵ．Ｓ
．特許Ｎｏ．４４５２７９０に開示のホスホネート置換
アミノもしくはイミノ酸またはそれらの塩；ホシノプリ
ルなどの上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１６８２６７に開示
のホスフィニルアルカノイルプロリン類；Ｕ．Ｓ．特許
Ｎｏ．４３３７２０１に開示のホスフィニルアルカノイ
ル置換プロリン類；および上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４
３２９７１に開示のホスホンアミデート類を使用するこ
とができる。

【００１４】本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の他の具
体例としては、ヨーロッパ特許Ｎｏ．８０８２２および
６０６６８に開示のビーチャムのＢＲＬ３６３７８；「
ＣＡ．」（１０２、７２５８ｖ）および「Ｊａｐ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（４０、３７３、１９８６年）
に開示のチュウガイのＭＣ−８３８；Ｕ．Ｋ．特許Ｎｏ
．２１０３６１４に開示のチバ・ガイギィのＣＧＳ１４
８２４、すなわち、３−（［１−エトキシカルボニル−
３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３ｓ）−
ベンズアゼピン−１−酢酸・ＨＣｌおよびＵ．Ｓ．特許
Ｎｏ．４４７３５７５に開示の同ＣＧＳ１６６１７、す
なわち、３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カ
ルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−
エタン酸；「Ｅｕｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．」（３９
、６７１、１９８６年）、（４０、５４３、１９８６年
）に開示のセタプリル（アラセプリル、大日本製薬）；
ヨーロッパ特許Ｎｏ．７９−０２２および「Ｃｕｒｒ．
Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．」（４０、７４、１９８６年）に開
示のラミプリル（ヘキスト）；「Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔ
ｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」（３５、１２５４、１９８５
年）に開示のＲｕ４４５７０（ヘキスト）；「Ｊ．Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（９、３９
、１９８７年）に開示のシラザプリル（ホフマン・ラ・
ロッシュ）；「ＦＥＢＳ　　Ｌｅｔｔ．」（１６５、２
０１、１９８４年）に開示のＲｏ３１−２２０１（ホフ
マン・ラ・ロッシュ）；「Ｃｕｒｒ　　Ｔｈｅｒａｐ．
Ｒｅｓ．」（３７、３４２、１９８５年）およびヨーロ
ッパ特許出願Ｎｏ．１２−４０１に開示のリシノプリル
（メルク）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３８５０５１に開示
のインダラプリル（デラプリル）；「Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ
ｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（５、６４３、６５
５、１９８３年）に開示のインドラプリル（シェリング
）；「Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ
」（５９（増補５）、１７３、１９８６年）に開示のス
ピラプリル（シェリング）；「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」（３１、５１９、１９８７年）
に開示のペリンドプリル（サービア）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎ
ｏ．４３４４９４９に開示のキナプリル（ワーナーラン
バート）；「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｌｏｇｉｓｔ」（２
６、２４３、２６６、１９８４年）に開示のＣＩ９２５
（ワーナー−ランバート）、すなわち、［３Ｓ−［２［
Ｒ（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１
−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］ア
ミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカル
ボン酸・ＨＣｌ；「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、
３９４、１９８３年）に開示のＷＹ−４４２２１（ウイ
ース）が挙げられる。

【００１５】ＡＣＥ抑制剤として、たとえばホスホネー
ト置換アミノもしくはイミノ酸、ホスフィニルアルカノ
イルプロリン類、ホスフィニルアルカノイル置換プロリ
ン類またはホスホンアミデート類などのリン原子を含有
するものが好ましい。最も好ましい、ＡＣＥ抑制剤はホ
シノプリルおよびセラノプリルである。

【００１６】本発明において所期の治療を行う場合、有
効成分であるＡＣＥ抑制剤をイヌ、ネコ、ヒトなどの哺
乳動物に対し、血管形成処置の前、途中および／または
後に投与し、またかかるＡＣＥ抑制剤を通常の全身投与
剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または
注射液剤で調合されてよい。またかかる投与剤形は、必
要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量
剤（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（たとえばア
スコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等を含有して
もよい。経口投与剤形が好ましいが、非経口投与剤形も
同様に満足な結果を得ることができる。

【００１７】経口投与の場合、満足な結果を得るには、
ＡＣＥ抑制剤を約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは約０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用すれば
よい。

【００１８】錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口
投与剤形は、たとえばホシノプリルまたはセラナプリル
を、約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約２〜５０ｍｇ
（より好ましくは約５〜２５ｍｇ）の量で含有する。

【００１９】非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤を約０．
００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１
．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用すればよい。

【００２０】上述の如く調合される本発明組成物は、上
記投与剤形にて１日１回または２〜４回の分割用量で投
与すればよい。患者への投与は、低用量で開始し、次い
で徐々に用量を高めることが推奨される。

【００２１】トータル重量たとえば約２〜２００ｍｇの
各種大きさの錠剤を製造することができ、かかる錠剤は
上記範囲量の有効成分の１種または２種以上の混合物を
含有し、残りの成分は生理学的に許容しうる担体あるい
は通常の医薬実務で許容される他の物質である。勿論、
これらの錠剤に、分割投与を行うため刻目を入れること
ができる。同様にゼラチンカプル剤を調合することがで
きる。

【００２２】また液体製剤は、上記有効成分の１種また
は２種以上の混合物を、１〜４杯の茶サジで所望用量が
得られるように、医薬投与で許容される通常の液体ビヒ
クルに溶解または懸濁することにより、製造することが
できる。かかる投与剤形は、１日当り１〜４回投与の生
活規制で患者に投与することができる。

【００２３】本発明組成物を調合する場合、上記範囲量
の有効成分を通常の医薬実務に従って、生理学的に許容
しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と共に、個々の種類の単位投与剤形
で配合する。

【００２４】錠剤に加えることができるアジュバントの
具体例としては、トラガカントゴム、アラビアゴム、コ
ーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カ
ルシウムまたはセルロースなどの賦形剤；コーンスター
チ、ポテトスターチ、アルギン酸マグネシウムなどの崩
壊剤；ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムな
どの潤滑剤；スクロース、アスパルターメ、ラクトース
またはサッカリンなどの甘味剤；オレンジ、ペッパーミ
ント、冬緑油またはチェリーなどのフレーバーが挙げれ
る。単位投与剤形がカプセル剤のとき、カプセル剤は有
効成分以外に、脂肪油などの液体担体を含有してもよい
。また、コーチングのためあるいは単位投与剤形の物理
的形態を改変するために、種々の他の物質を存在させて
もよい。たとえば、錠剤あるいはカプセル剤にシェラッ
クもしくはシュガーまたは両方をコーティングしてもよ
い。シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体（水、
アルコールなど）、安定化剤（グリセロール）、甘味剤
（スクロース）、保存剤（メチルおよびプロピルパラベ
ン）、染料およびフレーバー（チェリーまたはオレンジ
）を含有してもよい。

【００２５】上記有効成分の幾つかは、一般に公知の医
薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他
の一般的塩基性塩あるいは酸付加塩などを形成する。従
って、ベース成分への言及は、親化合物に実質的に等価
することが知られている一般塩の包含を意図するもので
ある。

【００２６】かかる本発明組成物は、血管形成処置のと
きから開始し、４週間乃至６ケ月あるいはそれ以上の長
期間にわたって投与される。また、週２回、週１回、月
１回の間隔で所定用量を供給しうる徐放性製剤の使用も
可能である。最小限度の薬理効果を達成するのに、少な
くとも１〜２週間の投与期間が必要である。

【００２７】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。実施例１ 　　血管形成後の再狭窄の予防において、経口投与に好
適なセラナプリル製剤を下記に示す。 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｇ　　（Ｓ）−１−［
６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル
）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン（セラナプリル）　　…　　１００　　コー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
…　　　　５０　　ゼラチン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　…　　７．５　　アビセ
ル（Ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セルロース）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　　　　２５
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…
　　２．５上記成分から、それぞれ１００ｍｇのセラナ
プリルを含有する１０００個の錠剤を、以下の手順で製
造する。すなわち、セラナプリルおよびコーンスターチ
を、ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉
砕して微粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マ
グネシウムを粗砕しながら混入する。次に、かかる混合
物をタブレット成形機にて打錠し、それぞれ１００ｍｇ
の有効成分を含有する１０００個の錠剤を形成し、該錠
剤を認識機能喪失の抑制に用いる。

【００２８】実施例２〜７ 　　実施例１において、コーンスターチの代わりにリン
酸三カルシウムを用い、かつクロスポビドンを別途用い
る以外は同様な操作で、下記表１に示す組成分（錠剤１
０００個分のｇ単位）のセラナプリル錠剤を製造する。

【表１】

【００２９】実施例８ 　　正常血圧ラットの内膜損傷形成に対するカプトプリ
ルおよびホシノプリルの効果：クロウズらの「Ｌａｂ　
　Ｉｎｖｅｓｔ．」（４９、２０８〜２１５、１９８３
年）に記載の手順に従い、以下に示すラットの動脈損傷
モデルを発育して使用した。バルーンカテーテルを用い
、左頸動脈の内皮層を切除した。内皮層剥離に応じて、
動脈の長さ方向に沿って平滑筋細胞の増殖が起り、内膜
損傷が発生する。 なお、内皮層の剥離法は以下の通りである。先ず、左外
頸動脈にバルーンカテーテルを持っカニューレを挿入し
、総頸動脈の下へ通して、総頸動脈の内皮内張りを除去
する。カテーテルを取外し、外頸動脈をしばる。手術の
２週間後に、ラットを検死し、頸動脈を加圧固定する。 左頸動脈の光学顕微鏡の横断面写真を作成し、デジタル
書字板（ｄｉｇｉｔｉｚｉｎｇ　　ｔａｂｌｅｔ）を用
いて、内側の内膜面積を測定する。カプトプリルまたは
ホシノプリルを、手術の１週間前および手術の２週間後
に経口投与する（５０または１０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ）
。図１から明らかなように、内膜損傷の形成において、
カプトプリル（５０ｍｇ／ｋｇ）の受容群では４２％の
、またホシノプリル（１０ｍｇ／ｋｇ）の受容群では３
７％の抑制効果が認められた。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　実施例８におけるカプトプリルとホシノプ
リルの薬理効果を示すグラフである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤から
   成ることを特徴とする血管形成後の再狭窄開始の予防ま
   たは再狭窄危険の減少用組成物。
2. 【請求項２】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、
   リン含有化合物である請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】　　リン含有化合物が、ホスホネート置換
   アミノもしくはイミノ酸、ホスフィニルアルカノイルプ
   ロリン類、ホスフィニルアルカノイル置換プロリン類、
   およびホスホンアミデート類から選ばれる請求項２に記
   載の組成物。
4. 【請求項４】　　リン含有化合物がホシノプリルおよび
   セラナプリルから選ばれる請求項２に記載の組成物。