JPH04244021A - 混合ミセルの利用 - Google Patents
混合ミセルの利用Info
- Publication number
- JPH04244021A JPH04244021A JP3226335A JP22633591A JPH04244021A JP H04244021 A JPH04244021 A JP H04244021A JP 3226335 A JP3226335 A JP 3226335A JP 22633591 A JP22633591 A JP 22633591A JP H04244021 A JPH04244021 A JP H04244021A
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- JP
- Japan
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- solution
- vitamin
- acid
- mixed micelle
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- Pending
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】新生児（３−５日令）におけるビタミンＫ
−欠乏出血は、新しい診断力のおかげで近年益々頻繁に
診断されるようになった。同時に１９８０年後半から、
ビタミンＫ−欠乏出血がこれまで健康であるように見え
た幼児（３−８週令）において益々頻繁に観察されるよ
うになった。
−欠乏出血は、新しい診断力のおかげで近年益々頻繁に
診断されるようになった。同時に１９８０年後半から、
ビタミンＫ−欠乏出血がこれまで健康であるように見え
た幼児（３−８週令）において益々頻繁に観察されるよ
うになった。
【０００２】適した投薬調剤がなかったため、この異常
の有効な治療は新生児にとって大きな危険を伴わなけれ
ば不可能であった。
の有効な治療は新生児にとって大きな危険を伴わなけれ
ば不可能であった。
【０００３】これまで新生児に投与するためのビタミン
Ｋ１は合成可溶化剤、例えばクレモフォ−ルＥＬ、ツイ
−ン、及びプルロニクスなどを用いて溶解してきた。非
経口的に投与すると、これらの合成ミセル形態は種々の
副作用、例えばアレルギ−反応、アナフィラキシ−ショ
ック、又は溶血を起こすことが時々ある。
Ｋ１は合成可溶化剤、例えばクレモフォ−ルＥＬ、ツイ
−ン、及びプルロニクスなどを用いて溶解してきた。非
経口的に投与すると、これらの合成ミセル形態は種々の
副作用、例えばアレルギ−反応、アナフィラキシ−ショ
ック、又は溶血を起こすことが時々ある。
【０００４】本発明の範囲内で驚くべきことに、経口的
にビタミンＫ１を用いた安全で有効な治療が混合ミセル
水溶液の形態で可能であることを見いだした。
にビタミンＫ１を用いた安全で有効な治療が混合ミセル
水溶液の形態で可能であることを見いだした。
【０００５】従って本発明は特に新生児学において使用
するためのビタミンＫ１の経口投与調剤の製造における
混合ミセルの使用に関する。
するためのビタミンＫ１の経口投与調剤の製造における
混合ミセルの使用に関する。
【０００６】混合ミセルとしてコラン酸塩、及びリン脂
質の水溶液を使用することができ、これらは例えばＤＥ
−ＯＳ ２ ７３０ ５７０により周知である。
質の水溶液を使用することができ、これらは例えばＤＥ
−ＯＳ ２ ７３０ ５７０により周知である。
【０００７】本発明の溶液のためのコラン酸としてトリ
ヒドロキシコラン酸、例えばコ−ル酸、グリココ−ル酸
、及びタウロコ−ル酸、ならびにジヒドロキシコラン酸
、例えばデオキシコ−ル酸、グリコデオキシコ−ル酸、
タウロデオキシコ−ル酸、ケノデオキシ酸、グリコケノ
デオキシコ−ル酸、及びタウロケノデオキシコ−ル酸が
考えられる。グリココ−ル酸が好ましい。コラン酸塩と
しては特にアルカリ塩、例えばナトリウム塩が考えられ
る。
ヒドロキシコラン酸、例えばコ−ル酸、グリココ−ル酸
、及びタウロコ−ル酸、ならびにジヒドロキシコラン酸
、例えばデオキシコ−ル酸、グリコデオキシコ−ル酸、
タウロデオキシコ−ル酸、ケノデオキシ酸、グリコケノ
デオキシコ−ル酸、及びタウロケノデオキシコ−ル酸が
考えられる。グリココ−ル酸が好ましい。コラン酸塩と
しては特にアルカリ塩、例えばナトリウム塩が考えられ
る。
【０００８】リン脂質の例はホスファチド、例えばホス
ファチジルコリン、グリセロ−ルエ−テルホスファチド
、ホスファチジルエタノ−ルアミン、ホスファチジルイ
ノシト−ル、ホスファチジルセリン、プラスモロゲン、
又はスフィンゴミエリンである。大豆レシチン、及び卵
レシチンなどのホスファチジルコリンが好ましい。
ファチジルコリン、グリセロ−ルエ−テルホスファチド
、ホスファチジルエタノ−ルアミン、ホスファチジルイ
ノシト−ル、ホスファチジルセリン、プラスモロゲン、
又はスフィンゴミエリンである。大豆レシチン、及び卵
レシチンなどのホスファチジルコリンが好ましい。
【０００９】コラン酸塩に対する脂質のモル比は簡単に
０．８：１から１．５：１の間である。
０．８：１から１．５：１の間である。
【００１０】溶液中の脂質とコラン酸の合計量は広い限
度内で変えることができ、例えば５０−１５０ｍｇ／ｍ
ｌであることができる。
度内で変えることができ、例えば５０−１５０ｍｇ／ｍ
ｌであることができる。
【００１１】混合ミセル溶液中のビタミンＫ１の量も広
い限度内で変えることができ、例えば１−１００ｍｇ／
ｍｌ溶液である。
い限度内で変えることができ、例えば１−１００ｍｇ／
ｍｌ溶液である。
【００１２】混合ミセル溶液は単に各成分を溶解し、混
合することにより製造することができる。
合することにより製造することができる。
【００１３】特別な具体化においては、脂質及びコラン
酸塩の混合ミセル水溶液を最初に調製し、その後ビタミ
ンＫ１を加える。
酸塩の混合ミセル水溶液を最初に調製し、その後ビタミ
ンＫ１を加える。
【００１４】例えばグリココ−ル酸を水酸化ナトリウム
を用いて精製水Ｐｈ．Ｅｕｒ．に溶解し、塩酸を用いて
ｐＨを５．５に調節する。レシチンをグリココレ−トナ
トリウム溶液に撹拌しながら溶解し、ビタミンＫ１を撹
拌しながら加える。
を用いて精製水Ｐｈ．Ｅｕｒ．に溶解し、塩酸を用いて
ｐＨを５．５に調節する。レシチンをグリココレ−トナ
トリウム溶液に撹拌しながら溶解し、ビタミンＫ１を撹
拌しながら加える。
【００１５】そのようにして得たビタミンＫ１混合ミセ
ル溶液に精製水Ｐｈ．Ｅｕｒ．を加え、ｐＨを塩酸を用
いて６．０に調節し、溶液を精製水Ｐｈ．Ｅｕｒ．で最
終容量にしあげる。
ル溶液に精製水Ｐｈ．Ｅｕｒ．を加え、ｐＨを塩酸を用
いて６．０に調節し、溶液を精製水Ｐｈ．Ｅｕｒ．で最
終容量にしあげる。
【００１６】得られた溶液を適したフィルタ−を通して
簡単に濾過し、適した容器に入れる。
簡単に濾過し、適した容器に入れる。
【００１７】以下の実施例は本発明の経口ビタミンＫ１
調剤の製造をより詳細に説明するものである。
調剤の製造をより詳細に説明するものである。
【００１８】
【実施例】経口投与のためのビタミンＫ１調剤の組成：
【００１９】
【表１】
製造：ａ）１．５ｋｇの水酸化ナトリウムを、Ｎ２を用
いて発泡し冷却しながら７．０ｋｇの精製水Ｐｈ．Ｅｕ
ｒに溶解する。
いて発泡し冷却しながら７．０ｋｇの精製水Ｐｈ．Ｅｕ
ｒに溶解する。
【００２０】ｂ）溶液ａ）に２１．８４ｋｇのグリココ
−ル酸を懸濁し、水酸化ナトリウム（１０％）を加えて
溶液をｐＨ５．５−６．５とする。グリココ−ル酸が完
全に溶解した後、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを５．５に調節
する。
−ル酸を懸濁し、水酸化ナトリウム（１０％）を加えて
溶液をｐＨ５．５−６．５とする。グリココ−ル酸が完
全に溶解した後、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを５．５に調節
する。
【００２１】ｃ）３０．２４０ｋｇの粉砕したレシチン
をグリココレ−ト溶液ｂ）に激しく撹拌しながら溶解し
、６０℃に加熱する。
をグリココレ−ト溶液ｂ）に激しく撹拌しながら溶解し
、６０℃に加熱する。
【００２２】ｄ）４．０ｋｇのビタミンＫ１を混合ミセ
ル溶液ｃ）にゆっくり注ぎ、混合物をほとんど透明な溶
液が得られるまで撹拌する。
ル溶液ｃ）にゆっくり注ぎ、混合物をほとんど透明な溶
液が得られるまで撹拌する。
【００２３】ｅ）ビタミンＫ１混合ミセル溶液ｄ）を撹
拌し、２５℃に冷却しながら２６５ｋｇの精製水Ｐｈ．
Ｅｕｒで処理する。
拌し、２５℃に冷却しながら２６５ｋｇの精製水Ｐｈ．
Ｅｕｒで処理する。
【００２４】ｆ）得られた溶液ｅ）を１Ｎ塩酸を用いて
ｐＨ６．０に調節し、精製水ｐＨ．Ｅｕｒで４００ｌの
最終容量にする。
ｐＨ６．０に調節し、精製水ｐＨ．Ｅｕｒで４００ｌの
最終容量にする。
【００２５】ｇ）溶液ｆ）を適したフィルタ−キャンド
ル（例えば０．２−１．２ｍｍ）を通して濾過し、Ｎ２
雰囲気下で容器に入れる。
ル（例えば０．２−１．２ｍｍ）を通して濾過し、Ｎ２
雰囲気下で容器に入れる。
【００２６】従来のビタミンＫ１調剤と比較すると、本
発明により得られる調剤の予想以上の活性が明らかであ
る。
発明により得られる調剤の予想以上の活性が明らかであ
る。
【００２７】図１は従来の溶液（“クレモフォ−ル
ＥＬ”を用いて製造）、及び本発明の混合ミセル溶液の
生物有効性を示す。対応する溶液の筋肉内投与によって
得られる生物活性を参照（１００％）とする。
ＥＬ”を用いて製造）、及び本発明の混合ミセル溶液の
生物有効性を示す。対応する溶液の筋肉内投与によって
得られる生物活性を参照（１００％）とする。
【００２８】合成可溶化剤（クレモフォ−ル ＥＬ）
を用いた溶液の経口投与の場合、ビタミンＫ１の生物有
効性は、筋肉内投与調剤（１００％）と比較してわずか
５％であった。
を用いた溶液の経口投与の場合、ビタミンＫ１の生物有
効性は、筋肉内投与調剤（１００％）と比較してわずか
５％であった。
【００２９】他方、混合ミセル溶液を用いると、筋肉内
投与調剤の場合の１１５％というビタミンＫ１の経口生
物有効性が達成された。
投与調剤の場合の１１５％というビタミンＫ１の経口生
物有効性が達成された。
【００３０】図２は本発明のビタミンＫ１の混合ミセル
溶液の筋肉内注射後、及び本発明のＫ１混合ミセル溶液
の経口投薬後２４時間の新生児の血液中で得られるクイ
ック値をそれぞれ最初の値と比較して示す。
溶液の筋肉内注射後、及び本発明のＫ１混合ミセル溶液
の経口投薬後２４時間の新生児の血液中で得られるクイ
ック値をそれぞれ最初の値と比較して示す。
【００３１】ビタミンＫ１の筋肉内投与形態の場合、投
与後２４時間以内に最初のクイック値が増加しないが（
活性の最も重要な１面）、他方経口投与形態を用いると
２４時間以内にクイック値が約５５％から７５％、すな
わち正常の範囲に上昇する（最低正常範囲＝７０％）。
与後２４時間以内に最初のクイック値が増加しないが（
活性の最も重要な１面）、他方経口投与形態を用いると
２４時間以内にクイック値が約５５％から７５％、すな
わち正常の範囲に上昇する（最低正常範囲＝７０％）。
【図１】図１は従来のビタミンＫ１調剤（１００％）と
本発明の調剤の、新生児における生物有効性の比較を示
すものである。
本発明の調剤の、新生児における生物有効性の比較を示
すものである。
【図２】図２は筋肉内、及び経口投与２４時間後におけ
る本発明の調剤の活性（クイック値％）を示すものであ
る。
る本発明の調剤の活性（クイック値％）を示すものであ
る。
Claims (5)
- 【請求項１】 ビタミンＫ１の経口投与調剤の製造に
おける混合ミセルの使用。 - 【請求項２】 請求項１に記載の使用において、コラ
ン酸塩及びリン脂質からの混合ミセルを使用することを
特徴とする使用。 - 【請求項３】 請求項２に記載の使用において、コラ
ン酸塩がグリココレ−トであり、リン脂質がレシチンで
あることを特徴とする使用。 - 【請求項４】 新生児学における請求項１−３に記載
の使用。 - 【請求項５】 ビタミンＫ１の混合ミセル溶液を新生
児への経口投与に関する指示と共に含む商業包装品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH02678/90-1 | 1990-08-17 | ||
| CH267890 | 1990-08-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04244021A true JPH04244021A (ja) | 1992-09-01 |
Family
ID=4239125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3226335A Pending JPH04244021A (ja) | 1990-08-17 | 1991-08-13 | 混合ミセルの利用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0471309A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04244021A (ja) |
| AU (1) | AU8178791A (ja) |
| CA (1) | CA2049374A1 (ja) |
| IE (1) | IE912918A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA916314B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105997869A (zh) * | 2016-06-17 | 2016-10-12 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种维生素k1胶束注射液及其制备方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2740153B2 (ja) * | 1995-03-07 | 1998-04-15 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | 混合ミセル |
| EP3391909A1 (en) * | 2017-04-19 | 2018-10-24 | Tiofarma B.V. | Aqueous suspension comprising mixed micelles loaded with a lipophilic physiologically active substance |
| CN110876719B (zh) * | 2018-09-06 | 2022-08-09 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种维生素k1注射剂及其制备方法 |
| CN117471004A (zh) * | 2022-07-22 | 2024-01-30 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | 一种维生素k1注射液（混合胶束）有关物质检测方法 |
| CN118873492A (zh) * | 2024-08-14 | 2024-11-01 | 石家庄四药有限公司 | 一种维生素k1注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1202370B (it) * | 1976-07-12 | 1989-02-09 | Hoffmann La Roche | Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti |
| DE3903753A1 (de) * | 1989-02-06 | 1990-08-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung waessriger mischmicelloesungen |
-
1991
- 1991-08-09 ZA ZA916314A patent/ZA916314B/xx unknown
- 1991-08-09 EP EP91113420A patent/EP0471309A1/de not_active Withdrawn
- 1991-08-12 AU AU81787/91A patent/AU8178791A/en not_active Abandoned
- 1991-08-13 JP JP3226335A patent/JPH04244021A/ja active Pending
- 1991-08-16 IE IE291891A patent/IE912918A1/en unknown
- 1991-08-16 CA CA002049374A patent/CA2049374A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105997869A (zh) * | 2016-06-17 | 2016-10-12 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种维生素k1胶束注射液及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8178791A (en) | 1992-02-20 |
| IE912918A1 (en) | 1992-02-26 |
| ZA916314B (en) | 1992-05-27 |
| EP0471309A1 (de) | 1992-02-19 |
| CA2049374A1 (en) | 1992-02-18 |
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