JPH04244071A

JPH04244071A - ３−ジシクロヘキシルアミノ−シドノンイミン、その製造方法及びその使用方法

Info

Publication number: JPH04244071A
Application number: JP3201952A
Authority: JP
Inventors: Karl Schoenafinger; カ−ル・シエーナフインゲル; Rudi Beyerle; ルーディ・バイエルレ; Helmut Bohn; ヘルムート・ボーン; Melitta Just; メリタ・ユースト
Original assignee: Cassella AG
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1990-08-13
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1992-09-01
Also published as: HU912678D0; PT98647A; US5166166A; IE912844A1; DE4025604A1; KR920004367A; CA2048982A1; ZA916343B; HUT60481A; PT98647B; EP0471232A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００
２】

【化４】

【０００３】（式中Ｒ１　は水素又は残基　−ＣＯＲ２
　及びＲ２　は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ
４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−
Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキ
ル基、フエニル基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）
Ｃ−　原子数１〜４のアルキル基１〜４のアルキル基１
〜３個及び（又は）Ｃ−　原子数１〜４のアルコキシ基
１〜３個によってモノ−　、ジ−　又はトリ置換された
フエニル基、ニコチノイル基又はアリルメルカプトアセ
チル基を示す。）なる薬理学的に有効な置換された３−
　ジシクロヘキシルアミノ−　シドノンイミン及びその
薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。

【０００４】更に本発明は、本発明による化合物の製造
方法及びその使用方法に関する。

【０００５】

【従来の技術】本発明による化合物に構造上類似する化
合物は、すでにドイツ特許公開第１６７０１２７号明細
書中に記載されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
一般式（Ｉ）なる化合物、その製造方法及びその使用方
法を見い出すことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】アルキル基、アルコキシ
アルキル基、アルコキシ基及びアルコキシアルコキシ基
は、直鎖状又は分枝状であってよい。このことはこれら
がフエニル基に対する置換基として存在する場もいえる
。

【０００８】（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は次のものであ
ることができる：メチル、エチル、ｎ−　プロピル、ｉ
−　プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−　ブチル、ｔ−　ブチ
ル、ｓ−　ブチル。

【０００９】（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基はたとえば次
のものであることができる：メトキシ、エトキシ、ｎ−
　プロポキシ、ｉ−　プロポキシ、ｎ−　ブトキシ、ｉ
−　ブトキシ、ｓ−　ブトキシ、ｔ−　ブトキシ。

【００１０】（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４
）アルキル基はたとえば次のものであることができる：
メトキシ−　メチル、２−　メトキシ−　エチル、３−
　メトキシ−プロピル、４−　メトキシ−　ブチル、２
−　エトキシ−　エチル、３−　プロポキシ−　プロピ
ル、４−　プロポキシ−　ブチル、２−　ブトキシ−　
エチル、３−　ブトキシ−　プロピル、４−　ブトキシ
−　ブチル、３　−ｉ−　プロポキシ−　プロピル、４
　−ｉ−　プロポキシ−　ブチル。

【００１１】（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４
）アルコキシ基はたとえば次のものであることができる
：メトキシ−　メトキシ、２−　メトキシ−　エトキシ
、３−　メトキシ−　プロポキシ、４−　メトキシ−　
ブトキシ、２−　エトキシ−　エトキシ、３−　プロポ
キシ−　プロポキシ、４−　プロポキシ−　ブトキシ、
２−　ブトキシ−　エトキシ、３−　ブトキシ−　プロ
ポキシ、４−　ブトキシ−　ブトキシ、３　−ｉ−　プ
ロポキシ−　プロポキシ、４　−ｉ−　プロポキシ−　
ブトキシ、２　−ｉ−　プロポキシ−　エトキシ。

【００１２】（Ｃ１−Ｃ５）シクロアルキル基のうち、
シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が好ましい。

【００１３】置換されたフエニル基に対するハロゲン原
子としてフルオル−　、クロル−　、ブロム−　及び（
又は）ヨード原子が挙げられ、このうちブロム及びクロ
ル原子が好ましい。

【００１４】Ｒ２　が意味する置換されたフエニル基は
、特に２−又は４−　位が及び（又は）メトキシ基又は
クロル原子によってモノ置換されているのが好ましい。Ｒ２　に関する好ましい残基は、エトキシ基、ｐ−　メ
トキシフエニル基、ｐ−　クロルフエニル基、ｔ−　ブ
チル基、２−　イソプロポキシエトキシ基及びアリルメ
ルカプトアセチル基である。

【００１５】一般式（Ｉ）なる化合物は、一般式（ＩＩ
）

【００１６】

【化５】

【００１７】なる化合物を環化して一般式（Ｉａ）

【０
０１８】

【化６】

【００１９】なる化合物となし、次いでこれを又はその
酸付加塩を式（Ｉ）なる化合物（Ｒ１　＝　−ＣＯＲ２
　）を製造しなければならない場合、残基　−ＣＯＲ２
　を導入するアシル化剤でアシル化し、得られた化合物
を場合により薬理学的に妥当な酸付加塩に変えることに
よって製造することができる。

【００２０】化合物（ＩＩ）の化合物（Ｉａ）への環化
を、適する有機−　又は無機の溶剤又は分散剤中で環化
剤の添加下に通常−１０〜４０℃、特に０〜４０℃、好
ましくは０〜２０℃の温度で実施する。

【００２１】環化剤として水性溶液中でｐＨ−　値を３
以下に調整するもの、したがってたとえば鉱酸、たとえ
ば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、しかも
また強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当である
。環化を通常氷冷して実施する。

【００２２】環化剤のうち、たとえば式（ＩＩ）なる化
合物１モルに対して０．１〜１０モル、好ましくは１〜
５モルを使用する。環化剤は通常過剰に使用する。塩化
水素を反応混合物中に飽和するまで通常導入される環化
剤として使用するのが特に都合がよい。環化の際に通常
化合物（Ｉａ）の対応する酸付加塩が得られる。

【００２３】適する溶剤又は分散剤はたとえばアルコー
ル、たとえばＣ−　原子数１〜８、特にＣ−　原子数１
〜６、好ましくはＣ−　原子数１〜４のアルコール、た
とえばメタノール、エタノール、ｉ−　及びｎ−　プロ
パノール、ｉ−　、ｓ−　及びｔ−　ブタノール、ｎ−
　、ｉ−　、ｓ−　、ｔ−　ペンタオール、ｎ−　ヘキ
サノール、２−　エチルブタノール、２−　エチルヘキ
サノール、イソオクチルアルコール、シクロペンタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール（
混合物）、ベンジルアルコール；エーテル、特に１分子
中にＣ−　原子２〜８個を有するエーテル、たとえばジ
エチルエーテル、メチル−　エチル−　エーテル、ジ　
−ｎ−　プロピル−　エーテル、ジ−　イソ−　プロピ
ル−　エーテル、メチル　−ｎ−　ブチル−　エーテル
、メチル　−ｔ−　ブチルエーテル、エチル−プロピル
−　エーテル、ジ−　ブチル−　エーテル、テトラヒド
ロフラン；１，４−　ジオキサン、１，２−　ジメトキ
シエタン、ビス　−β−　メトキシエチル−　エーテル
；オリゴエチレン−　グリコール−　ジメチル−　エー
テル、たとえばペンタグリメ；カルボン酸アルキルエス
テル、特に１分子中にＣ−　原子を２〜１０個有するも
の、たとえばギ酸−　メチル−　、　−エチル−　、又
は　−ブチル−　又は　−イソブチルエステル酢酸−　
メチル−　、　−エチル−　、　−プロピル−　、　−
イソプロピル−　、　−ブチル−　、　−イソブチル−
　又は　−ｓ−　ブチル−　、　−アミル−　、　−イ
ソアミル−　、　−ヘキシル−　、　−シクロヘキシル
−　又は　−ベンジル−　エステル、プロピオン酸−　
メチル−　、　−エチル−　又は　−ブチルエステル；
ケトン、特に１分子中にＣ−　原子を３〜１０個有する
もの、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、メチル
　−ｎ−　プロピルケトン、ジエチルケトン、２−　ヘ
キサノン、３−　ヘキサノン、ジ　−ｎ−　プロピルケ
トン、ジ−　イソ−　プロピルケトン、ジ−　イソ−　
ブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、
ベンゾフエノン、アセトフエノン；脂肪族炭化水素、た
とえばヘキサン、ヘプタン、低−　及び高沸点石油エー
テル、スペシャルベンジン及びテストベンジン；環状脂
肪族炭化水素、たとえばシクロヘキサン、メチルシクロ
ヘキサン、テトラリン、デカリン；芳香族炭化水素、た
とえばベンゾール、トルオール、ｏ−　、ｍ−　及びｐ
−　キシロール、エチルベンゾール；ハロゲン化された
脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえばメチレンクロリド
、クロロホルム、四塩化炭素、クロルベンゾール、ジク
ロルベンゾール；ヘキサメチルリン酸トリアミド；スル
ホキシド、たとえばジメチルスルホキシド、テトラメチ
レンスルホン；水である。種々の溶剤又は分散剤の混合
物も使用することができる。たとえば水／メタノール又
は好ましくは酢酸エチルエステル−　メタノールである
。

【００２４】式（Ｉａ）なる化合物は、Ｒ１　が水素原
子を示す場合一般式（Ｉ）なる本発明による化合物であ
る。

【００２５】残基Ｒ１　＝　−ＣＯＲ２　を導入するた
めの式（Ｉａ）なる化合物──これは酸付加塩の形で存
在することもできる──のアシル化を、公知方法で式（
ＩＩＩ）

【００２６】

【化７】

【００２７】（式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である
。）なる適当なアシル化剤を用いて実施することができ
る。式（ＩＩＩ）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子
、好ましくは　−Ｃｌ又は　−Ｂｒ；　−ＯＨ；　−Ｏ
−　アルキル、特にＣ−　原子数１〜５のもの；　−Ｏ
−　アリール（但しアリール残基は特にフエニル基であ
り、これはアルキル基、特にメチル基、及び（又は）ニ
トロ基で１−　又は数回置換されていてよい、たとえば
トリル−　、ジニトロフエニル−　又はニトロフエニル
基である。）；　−Ｏ−　ＣＯ−　Ｒ２　；−Ｏ−　Ｃ
Ｏ−　Ｏ−　アルキル、特にアルキル基がＣ−　原子数
１〜５のもの、又は擬似芳香族５員環が少なくとも２個
のＮ−　原子を有するアゾール又はベンズアゾールの、
Ｎ−　原子を介して結合する残基である。

【００２８】アシル化を不活な溶剤、分散剤、又は希釈
剤中で又は過剰のアシル化剤中で、好ましくは撹拌下で
実施する。

【００２９】アシル化の場合、式（Ｉａ）なる化合物と
式（ＩＩＩ）なるアシル化剤とのモル割合は理論的に１
：１であるしかし式（ＩＩＩ）なるアシル化剤を過剰で
又は不充分な量で使用することができる。３０モル％ま
での過剰が一般に十分である。すなわち式（Ｉａ）なる
化合物と式（ＩＩＩ）なるアシル化剤とのモル割合は通
常１：（１〜１．３）、好ましくは１：（１〜１．２）
である。アシル化反応で酸を離脱する場合、酸捕捉剤、
たとえば水酸化アルカリ、たとえば水酸化−　ナトリウ
ム、　−カリウム又は　−リチウム、第三有機アミン、
たとえばピリジン又はトリエチルアミン、炭酸アルカリ
又は重炭酸アルカリ、たとえばソーダ又は重炭酸ナトリ
ウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ塩、たとえば酢酸
ナトリウムの添加が好ましい。アシル化反応に於て適す
る触媒、たとえば４−　ジメチル−　アミノピリジンを
添加してもよい。

【００３０】アシル化は、原則的に−１０℃〜使用され
る溶剤、分散剤又は希釈剤の沸点の温度で行うことがで
きる。多くの場合、反応を０〜５０℃、特に０〜３０℃
、好ましくは室温で実施する。

【００３１】式（ＩＩＩ）なる化合物はアシル化剤であ
り、したがってたとえば次のものである：Ｘ＝ハロゲン
の場合酸ハロゲニド又はハロゲンギ酸エステル、そのう
ち酸ハロゲニド及びクロルギ酸エステルが好ましい；　
−ＯＨの場合カルボン酸；　−Ｏ−　アルキル及び　−
Ｏ−　アリールの場合エステル、そのうちトリル−　、
２，４−　ジニトロ−　又は４−　ニトロフエニルエス
テル−　基が好ましい；　−Ｏ−　ＣＯ−　Ｒ２　の場
合無水物；　−Ｏ−　ＣＯ−　Ｏ−　アルキルの場合混
合されたカルボン酸−　炭酸−　無水物；又はヘテロ環
状アミド又はアゾリド、特にＮ，Ｎ’−カルボニルジア
ゾール、たとえばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
、２，２’−カルボニル−　ジトリアゾール（１．２．
３）、１，１’−カルボニル−　ジトリアゾール（１．
２．４）、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−　ジピラゾール、２
，２’−カルボニル−　ジトリアゾール（たとえばＨ．
Ａ．シュタブ　（Ｓｔａａｂ）、Ｍ．リューキング（Ｌ
ｕｅｃｋｉｎｇ）及びＦ．Ｈ．デュール（Ｄｕｅｒｒ）
　、Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．９５，（１９６２）、第１２
７５頁以下、Ｈ．Ａ．シュタブ及びＡ．マンシュレック
（Ｍａｎｎｓｃｈｅｒｃｋ）　、Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．
９５，（１９６２）、第１２８４頁以下；Ｈ．Ａ．シュ
タブ及びＷ．ロール（Ｒｏｈｒ）、“製造有機化学の新
しい方法”中の“ヘテロ環状アミド（アゾリド）との合
成”、第Ｖ巻、ヘミー出版、１９６７、第５３頁以下、
特に第６５〜６９頁参照）。式（ＩＩＩ）なるアシル化
剤は公知方法で製造することができる。

【００３２】アシル化剤としてカルボン酸を使用する場
合、次の活性剤の添加が好ましい。それはカルボン酸の
アシル化ポテンシャルを高める又は活性化するあるいは
カルボン酸をその場で又は好ましくは式（Ｉａ）なる化
合物との反応直前に式（ＩＩＩ）なる反応性カルボン酸
誘導体に変えるという課題を有する。この様な活性剤は
たとえば次のものが適当である：Ｎ，Ｎ’−ジ置換カル
ボジイミド、特にこれが少なくとも１個の第二又は第三
アルキル基を有する場合、たとえばジイソプロピル−　
、ジシクロヘキシル−　又はＮ−　メチルＮ’−ｔ．ブ
チルカルボジイミド（Ｍｅｔｈｏｄｉｃｕｍ　Ｃｈｉｍ
ｃｕｍ，　Ｇ．　４−　Ｘ（Ｔｈｉｅｍｅ）出版、シュ
ッツガルト、第６巻、（１９７４）、第６８２／６８３
頁、及びボウベンヴェイル、有機化学の方法、第８巻、
（１９５２）、第５２１／５２２頁参照）；炭酸誘導体
、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特にアルキ
ル基がＣ−　原子数１〜５のもの（たとえばテトラヘド
ロンレター２４（１９８３）、３３６５〜３３６８参照
）；炭酸エステル、たとえばＮ，Ｎ’−ジサクシンイミ
ド−　カルボナート、ジフタルンミド−　カルボナート
、１，１’−（カルボニルジオキシ）ジベンゾトリアゾ
ール又はジ　−２−　ピリジル−　カルボナート（たと
えばテトラヘドロンレター、第２５巻、Ｎｏ．４３、４
９４３−４９４６参照）、場合により適当な触媒、たと
えば４−　ジメチルアミノピリジンの存在下に使用する
。更に活性剤としてＮ，Ｎ’−カルボニルジアゾール、
たとえばＮ，Ｎ’−カルボニル−　ジイミダゾール、２
，２’−カルボニル−　ジトリアゾール（１．２．３）
、１，１’−カルボニル−　ジトリアゾール（１．２．
４）、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジピラゾール、２，２’
−カルボニル−　ジテトラゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ル−　ベンズイミダゾール又はＮ，Ｎ’−カルボニルベ
ンズトリアゾールが適する　（たとえば　Ｈ．　Ａ．　
Ｓｔａａｂ，　Ｍ．　Ｌｕｅｃｋｉｎｇ　及び　Ｆ．　
Ｈ．　Ｄｕｅｒｒ，　上記に引用；Ｈ．　Ａ．　Ｓｔａ
ａｂ　及び　Ｍ．　Ｍａｎｎｓｃｈｒｅｃｋ　上記に引
用；Ｈ．　Ａ．　Ｓｔａａｂ　及び　Ｗ．　Ｒｏｈｒ　
　上記に引用参照）　。Ｎ，Ｎ’−カルボニル−　ジアゾールとしてしばしば市
販のＮ，Ｎ’−カルボニル−　ジイミダゾールを使用す
る。しかし他のＮ，Ｎ’−カルボニルアゾールはその都
度アゾールとホスゲンから同様に容易に入手することが
できる。

【００３３】更にカルボン酸に対する活性剤として次の
ものが適当である：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザ
リルクロリド（たとえば英国特許第２，１３９，２２５
号明細書参照）又はＮ，Ｎ’−オキザリル−　ジアゾー
ル、たとえば１，１’−オキザリルジ−　イミダゾール
、１，１’−オキザリルジ　−１，　２，　４−　トリ
アゾール及び１，１’−オキザリルジ　−１，２，３，
４−　テトラゾール（たとえばシズアカ　　ムラタ，Ｂ
ｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊａｐ．　５７，３
５９７−３５９８（１９８４）；無水メチルエチルホス
フィン酸（ドイツ特許公開第３１０１４２７号公報参照
）；ジホスホルテトラヨーダイド（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ
．１９８３，４４９）；ジアルキルジスルフィット（Ｉ
ｎｄｉａｎ　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．２１，２５９（１９８２
））；又は他の反応性試剤。

【００３４】適する溶剤又は分散剤はたとえば環化を実
施するために挙げられたもの、更にまたたとえばピリジ
ン及びアミド、たとえばジメチルホルムアミドである。水の他にアシル化のために、極性有機溶剤、たとえばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はピリジ
ンが好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメチレンクロ
リドとの混合物も適する。

【００３５】置換された一般式（Ｉ）なる化合物は無機
−　又は有機−　酸と共に酸付加塩を形成する。薬理学
的に妥当な酸付加塩が好ましい。この様な酸付加塩の形
成のために無機−　及び有機酸が適当である。適する酸
はたとえば次のものである：塩化水素、臭化水素、ナフ
タリンジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１
．５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸
、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、
ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメ
リン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフア
ミン酸、フエニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−　ト
ルオールスルホン酸、クエン酸又はアジピン酸。酸付加
塩を常法で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で
一緒にして製造することができる。

【００３６】式（Ｉａ）なる化合物の合成にあたり、通
常酸付加塩が生じる。酸付加塩から式（Ｉａ）の遊離化
合物を場合により公知の方法で、すなわち水中に溶解又
は懸濁し、塩基、たとえば苛性ソーダ溶液を慎重に添加
し、次いで単離して得ることができる。

【００３７】式（ＩＩ）なる出発化合物を、簡単かつ公
知方法で次の反応式に従って製造することができる。

【００３８】

【化８】

【００３９】その後、式（ＩＶ）なるジシクロヘキシル
アミノを亜硝酸でニトロソ化し、得られた式（Ｖ）なる
Ｎ−　ニトロソ−　ジシクロヘキシルを還元して式（Ｖ
Ｉ）なるＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルヒドラジンとなす
。これをシアンエチル化し、式（ＶＩＩ）なる化合物と
なし、次いでニトロソ化し、式（ＩＩ）なる化合物とな
す。

【００４０】式（ＩＶ）なる化合物のニトロソ化は公知
方法でたとえば好ましくは０〜１０℃の温度で実施する
。亜硝酸はその際亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝
酸ナトリウム、及び塩酸とから製造するのが好ましい。前段階の水性溶液を塩酸で１〜３のｐＨ−　値に調整し
、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で撹拌されかつ
冷却された化合物の溶液に滴加するのが有利である。

【００４１】式（Ｖ）なる化合物の式（ＶＩ）なる化合
物への還元は、公知方法でリチウムラナートを用いて、
氷酢酸中でＺｎ−　粉末を用いて又はアルコール中でナ
トリウムを用いて実施する。しかし他の文献上公知の方
法も使用することができる。

【００４２】式（ＶＩＩ）なる化合物へのシアンメチル
化は、同様に公知方法で式（ＶＩ）なる化合物とホルム
アルデヒド及び青酸又はシア化ナトリウムとを適する溶
剤、たとえば水中で反応させることによってうまくゆく
。

【００４３】式（ＩＶ）なる化合物は、市場で入手され
る。

【００４４】一般式（Ｉ）なる化合物及びその薬理核的
に妥当な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。心臓−　循環系に対するその効果が、特に際立っている
。公知の、３−　位が非置換された、構造上類似するシド
ノンイミンと比較すると、これらが非常により一層長い
作用時間を有する。これらは、たとえば血圧、同様にた
とえば肺動脈圧及び左心室最終拡張圧を下げ、抗狭心性
作用の点で心機能の免荷の助けとなる。その場合反射性
頻脈を刺激しない。

【００４５】したがって式（Ｉ）なる化合物及びその薬
理学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互
の混合物として又は薬学的調製物の形で投与することが
できる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有
効成分として少なくとも１個の式（Ｉ）なる化合物又は
その酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的に申し分のな
い担体及び添加物と共に含有する。

【００４６】薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチイキの形で行うことも
できる。

【００４７】薬学的調製物の製造のために薬学的に不活
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することでし
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、シヨ糖、ブドウ糖、ポリオール等々
が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質はたと
えば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油
等々が適当である。

【００４８】薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他
に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２−　又は数種の式（Ｉ）なる
化合物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び
更にその他の治療上有効な物質を含有することもできる
。

【００４９】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えばβ−　受容体遮断剤、たとえばプロペラノロール、
ピンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえば
カルボクロメン；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４−　ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；
　利尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえば
ジギタリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン
、ジヒドララジン、プラゾシン；クロニジン、ラウオル
フィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を降下させ
る剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフィブラー
ト；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロコウモン
。

【００５０】式（Ｉ）なる化合物、その薬理学的に妥当
な酸付加塩及び薬学調製物──これは式（Ｉ）なる化合
物又はその薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として
含有する──は人に心臓血管系疾患の克服又は予防に於
て使用することができる。これはたとえば抗高血圧症薬
剤として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の克服又
は予防に使用することができる。投薬量は広い範囲内で
変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に
適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約
０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説で
ある。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良好
な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に
０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に数
回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。

【００５１】式（Ｉ）なる化合物の薬理作用はゴドフラ
ニド（Ｇｏｄｆｒａｎｉｄ）　及びカバ（Ｋａｂａ）に
よる変性法（Ａｒｃｈ．　Ｉｎｔ．　Ｐａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ．　Ｔｈｅｒ．　１９６，（Ｓｕｐｐｌ）　３５〜
４９，１９７２）並びにシューマン（Ｓｃｈｕｍａｎｎ
）等による変法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅ
ｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８９，４
０９〜４１８，１９７５）に従って測定する。その場合
モルモットの右肺動脈のラセン形条片をカルシウム不含
タイロード溶液中で均衡化後、カリウム４０ミリモル／
ｌを用いて滅極する。次いでＣａＣｌ２０．５ミリモル
／ｌの添加が筋収縮を解除する。試験物質の緩和作用を
１／２　ｌｏｇ　　１０の等級に分けられた濃度で累加
添加して測定する。濃度作用曲線（横軸：−ｌｏｇｍｏ
ｌ／ｌ試験物質、縦軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の
血管条片の平均値）から濃度を約５０％に阻止する（＝
ＩＣ５０，モル／ｌ）試験物質の濃度が測定される。試
験物質の作用期間は、試験物質の添加後最初の値が再び
達成されるまでの時間から明らかである。次表に得られ
た値を記載する。

【００５２】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５０
　　　　　　作用期間（分）３−　ジシクロヘキシルア
ミノ−　シドノンイミン−　ヒドロクロリド　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４．１０−７　　　　２７０Ｎ−　ｐ−　アニソル
　−３−　ジシクロヘキシルアミノ−　シドノンイミン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３．１０−６　　　　３００Ｎ−　ピバロイ
ル　−３−　ジシクロヘキシルアミノ−　シドノンイミ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５．１０−６　　　　３１０１．比較
物質：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．１０−４　　　　１２０２．
比較物質：ＳＩＮ−　１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１．１０−６　　　　　　９０モルシ
ドミン＝Ｎ−　エトキシカルボニル　−３−　モルホリ
ノ−　シドノンイミンＳＩＮ−　１　　＝３−　モルホリノ−　シドノンイミ
ン−　ヒドロクロリド

【００５３】

【実施例】〔例１〕１．３−　シクロヘキシルアミノ−
　シドノンイミン−　ヒドロクロリドａ）２．Ｎ−　ニトロソ−　ジシクロヘキシルアミンジ
シクロヘキシルアミン３６．２ｇ、濃塩酸１８ｍｌ及び
水３００ｍｌから成る混合物に、徐々に水６０ｍｌ中に
亜硝酸ナトリウム２０．７ｇを含有する溶液を徐々に室
温で滴加する。その後混合物を７時間９５℃に加熱する
。ニトロ化合物をエーテルで振出する。Ｎａ２　ＳＯ４
　を介して乾燥し、エーテルを蒸発した後、油状残留物
が残存する。これは直ちに結晶化する。収量：２３ｇ　　　　融点：１０２−１０３℃ｂ）Ｎ，
Ｎ−　ジシクロヘキシル−　ヒドラジン−　ヒドロクロ
リドＮ−　ニトロソ−　ジシクロヘキシルアミン１２６ｇ、
ジブチルエーテル１．２ｌ及びテトラヒドロフラン３０
０ｍｌから成る混合物に不活性ガスとして窒素下に徐々
に９０℃で全体で２５ｇのリチウムアラナートを加え、
次いで反応の終了するまで９０℃で撹拌する。５℃に冷
却後、慎重に水５０ｍｌで加水分解し、固体成分を吸引
濾取し、濾液を減圧で蒸発する。油状物が残存し、これ
はエーテル中に溶解及びＨＣｌ−　ガスの導入によって
ヒドロクロリドに変わる。収量：１３３ｇ　　　　融点：１２４℃（分解）ｃ）Ｎ
，Ｎ−　ジシクロヘキシルアミノ−　アミノアセトニト
リルＨ２　Ｏ７５ｍｌ中にＮ，Ｎ−　ジシクロヘキシルヒド
ラジン−ヒドロクロリド２．５ｇを有する懸濁液に、シ
アン化ナトリウム０．７５ｇ及び３９％ホルマリン溶液
１．２ｇを加える。この混合物をｐＨ＝６〜７で、室温
で４時間撹拌する。酢酸エステルで振出して、生成物を
分離し、有機相の乾燥後、ヒドロクロリドとして沈殿さ
せる。収量：１．５ｇ　　　　融点：１７３℃（分解）ｄ）３
−　ジシクロヘキシルアミノ−　シドノンイミン−　ヒ
ドロクロリド例１ｃで製造された化合物（１．５ｇ）を、窒素下に水
５０ｍｌ中に溶解する。酢酸エステル５０ｍｌの添加後
、ＮａＮＯ２　０．６ｇを加え、ｐＨ１〜２を調整する
。反応の終了後、酢酸エステル相を分離し、Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４　を介して乾燥し、生成物を過剰のイソプロパノー
ル性塩酸の添加によって沈殿させる。終了：１．０ｇ　　　　融点：１５４℃（分解）２．Ｎ
−　ピバロイル　−３−　ジシクロヘキシルアミノ−　
シドノンイミン３−　ジシクロヘキシルアミノ−　シドノンイミン−　
ヒドロクロリド（例１ｄ）３ｇ、水５０ｍｌ及び重炭酸
ナトリウム２．１ｇを有する混合物を０〜５℃でメチレ
ンクロリド４０ｍｌ中にピバロイルクロリド１．５ｇを
有する溶液と一緒にし、上昇する温度で６時間撹拌する
。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４　を介して乾燥し、蒸発
する。残存する残留物を、石油エーテルから再結晶する
。収量：１．９６ｇ　　　　融点：１１０℃同様な方法で
製造する：３．Ｎ−　イソプロポキシエトキシカルボニル　−３−
　ジシクロヘキシルアミノ−　シドノンイミン融点：１
０７℃ クロルギ酸イソプロポキシエチルエステルとの反応によ
る。４．Ｎ−　ｐ−　クロルベンゾイル　−３−　ジシクロ
ヘキシルアミノ−　シドノンイミン融点：１１２〜１１４℃ ｐ−　クロルベンゾイルクロリドとの反応による。５．Ｎ−　エトキシカルボニル　−３−　ジシクロヘキ
シルアミノ−　シドノンイミン融点：９２℃ クロルギ酸エチルエステルとの反応による。６．Ｎ−　ｐ−　アニソイル　−３−　ジシクロヘキシ
ルアミノ−　シドノンイミン融点：１６０℃ ｐ−　アニス酸クロリドとの反応による。７．Ｎ−　アリルメルカプトアセチル　−３−　ジシク
ロヘキシルアミノ−　シドノンイミン融点：油状物アリルメルカプトアセチルクロリドとの反応による。８．Ｎ−　ニコチノイル　−３−　ジシクロヘキシルア
ミノ−　シドノンイミン融点：１７０〜１７２℃ ニコチン酸クロリドとの反応による。

【００５４】

【発明の効果】本発明による式（Ｉ）なる化合物、その
薬理学的に妥当な酸付加塩及び薬学的調製物は、人に心
臓血管系疾患の克服又は予防に於て使用することができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】（式中Ｒ１　は水素又は残基　−ＣＯＲ２　及びＲ２　
は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコ
キシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ基、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル基、フエニ
ル基、ハロゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−　原子数
１〜４のアルキル基１〜３個及び（又は）Ｃ−　原子数
１〜４のアルコキシ基１〜３個によってモノ−　、ジ−
　又はトリ置換されたフエニル基、ニコチノイル基又は
アリルメルカプトアセチル基を示す。）なる置換された
３−　ジシクロヘキシルアミノ−　シドノンイミン及び
その薬理学的に妥当な酸付加塩。
【請求項２】　　Ｒ２　はエトキシ基、ｐ−　メトキシ
フエニル基、ｐ−　クロルフエニル基、ｔ−　ブチル基
、２−　イソプロポキシエトキシ基又はアリルメルカプ
トアセチル基を示す請求項１記載の置換された３−　ジ
シクロヘキシルアミノ−　シドノンイミン。
【請求項３】　　式ＩＩ【化２】なる化合物を環化して式（Ｉａ）【化３】なる化合物──これは酸付加塩の形でも存在することが
できるとなし、場合により酸付加塩から遊離化合物を単
離し、一般式（Ｉ）なる化合物（Ｒ１　＝　−ＣＯＲ２
　）を製造する場合式（Ｉａ）なる化合物又はその酸付
加塩を残基　−ＣＯＲ２　を導入するアシル化剤でアシ
ル化し、得られた化合物を場合により酸付加塩に変える
ことを特徴とする、請求項１記載の一般式（Ｉ）なる置
換された３−　ジシクロヘキシルアミノ−　シドノンイ
ミンを製造する方法。
【請求項４】　　環化を溶剤、分散剤又は希釈剤中で−
１０〜４０℃、好ましくは０〜２０℃の温度で、水性溶
液の形で３以下のｐＨ−　値に調整された環化剤を用い
て実施する請求項３記載の方法。
【請求項５】　　心臓血管系疾患の克服及び予防のため
に、請求項１記載の一般式（Ｉ）なる置換された３−　
シクロヘキシルアミノ−　シドノンイミン及び（又は）
その薬理学的に妥当な酸付加塩を使用する方法。
【請求項６】　　有効物質として請求項１記載の置換さ
れた３−　アミノシドノンイミン及び（又は）その薬理
学的に妥当な酸付加塩を、薬理学的に妥当な担体及び（
又は）添加物及び場合により更に他の治療上有効な物質
と共に含有する薬学的調製物。