JPH01106881A - 置換された３−アミノジドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１） （式中 Ａは残基−ＣＨ，−１−０−、−５（０）ｌｌ、−Ｎ（
Ｒ６）−又は直接結合、 Ｒ１は水素原子又は残基−ＣＯＲ７、 Ｒ２，Ｒ３，ｐｄ、ｐｓはＣ−原子数１〜４のアルキル
基、ｎは０，１又は２の数、 Ｒ６はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｃ−原子数１〜
４のヒドロキシアルキル基又はアルキル基ＭＣ−原子数
２〜４のフェニルアルキル基、Ｒ７はＣ−原子数１〜４
の脂肪族残基−これはＣ−原子数１〜３のアルコキシ基
によって置換されていてよい一１Ｃ−原子数５〜７の環
状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂肪族残基
、Ｃ−原子数７〜１６の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数
１〜６のアルコキシ基、Ｃ−原子数６〜１０のアリール
オキシ基、全体がＣ−原子数２〜７のアルコキシカルボ
ニル基、Ｃ−原子数６〜１０のアリール残基、ハロゲン
原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルキル
基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ
基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又は２個によってモ
ノ〜、ジー又はトリ置換されたＣ−原子数６〜１０のア
リール残基、 ｎは０，１又は２の数を示す。） なる薬理学的に有効な置換された３−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。

更に本発明は本発明による化合物の製造方法及びその使
用法に関する。

（Ｎ）又はへテロ原子２個（Ｎ、０又はＮ、Ｓ又はＮ、
Ｎ）を有するヘテロ環状６員環の残基−これはここに示
した様にテトラアルキル化される−がある。八が直接結
合を示す場合、シドノンイミンの３位に２．２，５．５
−位がテトラアルキル化されたピロリジン残基がある。

ｎに関しては２の数が好ましい。

Ａが意味する二価の残基のうち、残基；−ＣＩ（、−１
−〇−及び−Ｎ（Ｒ６）−が好ましい。

Ｒ１に関しては水素原子が好ましい。

脂肪族残基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びア
ルコキシ基は直鎖状又は分枝状であってよい。このこと
はこれらがその他の残基の置換基として、たとえばアリ
ール残基に対する置換基として、又は他の残基と一緒に
、たとえばフェナルキル基としてもしくはアルコキシカ
ルボニル基としである場合にもあてはまる。

ｐｇ、Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が意味するアルキル基は同−
又は異なっていてもよい。一般にこれらすべては同一で
ある。Ｒ２ないしＲ５は特に直鎖状アルキル基である。

４つの基Ｒ２，Ｒｆｆ、Ｒ４及びＲ５はすべてメチル基
を示すのが特に好ましい。

Ｒ６に関してはＣ−原子数１〜４のアルキル基が好まし
い。

Ｒ３が意味する脂肪族残基として特にＣ−原子数１〜４
のアルキル基が挙げられる。Ｒ７が意味する脂肪族残基
−これはＣ−原子数１〜３のアルコキシ基によって置換
されている−として特にメトキシメチル基が挙げられる
。Ｒ７が意味する環状脂肪族残基として、殊にＣ−原子
数５〜７のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、
好ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。Ｒ７が意味
する二環状脂肪族残基として特に２，６．６−　）リメ
チルビシクロ（３，１゜１）へブタン−３−イル（＝ビ
ナニルー３）が挙げられる。Ｒ７が意味する二環状脂肪
族残基として特にトリシクロ（３，３，１，１’°７）
デカン−１−イル（＝アダマンタニル）が挙げられる。

Ｒ７が意味するアルコキシ基として特にメトキシ−及び
エトキシ基が挙げられる。Ｒ７が意味するアルコキシカ
ルボニル基として特にエトキシカルボニル基が挙げられ
る。Ｒ７が意味するアリール残基としてたとえばα−又
はβ−ナフチル基、特にフェニル基が挙げられる。

Ｒ７が意味する了り−ルオキシ基としてたとえばα−又
はβ−ナフトキシ基、特にフェノキシ基が挙げられる。

Ｒ７が意味するアリール残基はモノ−、ジー又はトリー
置換されていてよい。この場合しかしまたトリ置換に於
て最高２個のニトロ基しか存在することができない。そ
れはたとえば２−メチル−４，６−シクロアルキル基及
び２−クロル−６−メチル−４−ニトロフェニル基であ
る。アリール残基に対する侠ロゲン置換基としてたとえ
ばクロル−及びブロム原子が挙げられる。Ｒ７が意味す
る置換された了り−ル残基は特に次のものが挙げられる
：メチルフェニル（＝トルイル）基、ニトロフェニル−
及ヒクロルフェニル基、特に４−ニトロフェニル−゛　
　　　−λ　こ−一　　　− 及ヒ４−７０ルフェニル基。

ＲＴに関しては次のものが好ましい二Ｃ−原子数１〜４
のアルキル基、Ｃ−原子数１又は２のアルコキシ基、Ｃ
−原子数５〜７のシクロアルキル基並びにフェニル基。

特に好ましいものはメチル基、エチル基、イソプロピル
基、エトキシ基、シクロヘキシル基、フェニル基である
。

一般式（Ｉ）なる化合物は、一般式（ｎ）（式中Ａ、Ｒ
”、Ｒ３，Ｒ’及びＲ５は上述の意味を有する。）なる
化合物を環化して一般式（Ｉａ） なる化合物となし、次いでこれを又はその酸付加塩を式
（１）なる化合物（Ｒ’　＝−ＣＯＲ７）を製造する場
合、残基−ＣＯＲ’を導入するアシル化剤でアシル化し
、得られた化合物を場合により酸付加塩に変えることに
よって製造することができる。

化合物（ｎ）の化合物（Ｉａ）への環化を、適する有機
−又は無機の溶剤又は分散剤中で環化剤の添加下に通常
Ｏ〜４０℃、好ましくは０〜２０℃の温度で実施する。

環化剤として水性溶液中でｐＨ−値を３以下に調整する
もの、したがってたとえば鉱酸、たとえば硫酸、硝酸又
はリン酸、好ましくは塩化水素、しかもまた強有機酸、
たとえばトリフルオル酢酸が適当である。環化で通常化
合物（Ｉａ）の対応する酸付加塩が得られる。

適する溶剤又は分散剤はたとえばアルコール、特にＣ−
原子数１〜６、好ましくはＣ−原子数１〜４のアルコー
ル、たとえばメタノール、エタノール、ｉ−及びｎ−プ
ロパツール、１−１Ｓ−及びｔ−ブタノール、ｎ−１ｉ
−１Ｓ−１ｔ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シク
ロペンタノール、シクロヘキサノール；エーテル、特に
１分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、たとえ
ばジエチルエーテル、メチル−エチル−エーテル、ジ−
ｎ−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エーテ
ル、メチル−ｎ−ブチル−エーテル、エチルプロピル−
エーテル、ジ−ブチル−エーテル、テトラヒドロフラン
；１３４−ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン、ビ
ス−β−メトキシエチル−エーテル；オリゴエチレン−
グリコール−ジメチル−エーテル、たとえばペンタグリ
メ；カルボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ−
原子を３〜８個存するもの、たとえば酢酸メチル−又は
エチルエステル；ケトン、特に１分子中にＣ−原子を３
〜１０個有するもの、たとえばアセトン、メチルエチル
ケトン、メチル−ｎ−プロピルケトン、ジエチルケトン
、２−ヘキサノン、３−ヘキサン、ジ−ｎ−プロピルケ
トン、ジ−イソ−プロピルケトン、ジ・イソ−ブチルケ
トン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ベンゾフ
ェノン、アセトフェノン；脂肪族炭化水素、たとえばヘ
キサン、ヘプタン、低−及び高沸点石油エーテル；環状
脂肪族炭化水素、たとえばシクロヘキサン、メチルシク
ロヘキサン、テトラリン、デカリン；芳香族炭化水素、
たとえばペンゾール、ドルオール、ｏ−ｌｍ−及びｐ−
キジロール、エチルペンゾール；ハロゲン化された脂肪
族又は芳香族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、クロルベンゾール、ジクロル
ペンゾール；ヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキ
シド、たとえばジメチルスルホキシド；水である。種々
の溶剤又は分散剤の混合物も使用することができる。た
とえば水／メタール又は好ましくは酢酸エチルエステル
−メタノールである。

式（Ｉａ）なる化合物は、Ｒ１が水素原子を示す場合一
般式（Ｉ）なる本発明による化合物である。

残基Ｒ’＝−ＣＯ°Ｒ？を導入するための式（Ｉａ）な
る化合物−これは酸付加塩の形で存在することもできる
ーのアシル化を、公知方法で式（ＩＩＩ）Ｘ−Ｃ−Ｒ７
（ＩＩＩ） （式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である。）なる適当
なアシル化剤を用いて実施することができる。

式（Ｉ［［）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子、好
ましくは−Ｃ１又は−Ｂｒ　　；−ＯＨ；−０−アルキ
ル、特にＣ−原子数１〜５のもの；−０−アリール（但
し了り−ル残基は特にフェニル基であり、これはアルキ
ル基、特にメチル基、及び（又は）ニトロ基で１＝又は
数回置換されていてよい、たとえばトルイル−、ジニト
ロフェニル−又はニトロフェニル基である。）　　；−
０−ＣＯ−Ｒ７ｉ−０−ＣＯ−０−アルキル、特にアル
キル基がＣ−原子数１〜５のもの、又は擬似芳香族５員
環が少なくとも２個のＮ−原子を有するアゾール又はベ
ンズアゾールの、Ｎ−原子を介して結合する残基である
。

アシル化を適当な溶剤又は分散剤中で又は過剰のアシル
化剤中で、好ましくは攪拌下Ｏ℃ないし溶剤又はアシル
化剤の沸騰温度、特に０〜５０℃、好ましくは０〜２０
℃の温度で実施する。

式（Ｉａ）なる化合物と式（ＩＩ［）なるアシル化剤と
での過剰が一般に十分である。すなわち式（Ｉａ）なる
化合物と式（Ｉ［Ｉ）アシル化剤とのモル割合は通常ｌ
：（１〜１．３）、好ましくは１：（１〜１．２）であ
る。アシル化反応で酸を離脱する場合、酸捕捉剤、たと
えば水酸化アルカリ、たとえば水酸化−ナトリウム、−
カリウム又は−リチウム、第三有機アミン、たとえばピ
リジン又はトリエチルアミン、炭酸アルカリ又は重炭酸
アルカリ、たとえばソーダ又は重炭酸ナトリウム、ある
いは弱い有機酸のアルカリ塩、たとえば酢酸ナトリウム
の添加が好ましい。

アシル化反応に於て適する触媒、たとえば４−ジメチル
−アミノピリジンを添加してもよい。

式（ＩＩＩ）なる化合物はアシル化剤であり、したがっ
てたとえば次のものである：　Ｘ＝ハロゲンの場合酸ハ
ロ、ゲニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロ
ゲニド及びクロルギ酸エステルが好ましい；−ＯＨの場
合カルボン酸；−０−アルキル及び０−了り−ルの場合
エステル、そのうちトルイル−，２，４−ジニトロ−又
は４−ニトロフェニルエステル−基が好ましい；−０−
ＣＯ−Ｒ’の場合無水物；〜ｏ−ｃｏ−ｏ−アルキルの
場合混合されたカルボン酸−炭酸一無水物；又はヘテロ
環状アミド又はアゾリド、特にＮ、Ｎ”−カルボニルジ
アゾール、たとえばＮ、Ｎ’カルボニルジイミダゾール
、２，２”−カルボニル−ジトリアゾール（１，２，３
）　、１．１’−カルボニル−ジトリアゾール（１，２
，４）　、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、２，２゛
−カルボニル−ジトリゾール（たとえば＋１　、　Ａ、
シュタブ（Ｓｔａａｂ）　、Ｍ、リューキング（Ｌｉｉ
ｃｋｉｎｇ）及びＦ、Ｈ，デュール（Ｄｉｉｒｒ）、Ｃ
ｈｅｍ、Ｂｅｒ。

仮、　（１９６２）、第１２７５頁以下、ｌ（、Ａ、シ
ュタブ及びＡ、マンシュレック（Ｍａｎｎｓｃｈｒｅｃ
ｋ）　、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、９５゜（１９６２）、第
１２８４頁以下；）１．／１．シュタブ及びＨ，ｏ−ル
（Ｒｏｈｒ）、“製造有機化学の新しい方法”中の“ヘ
テロ環状アミド（アゾリド）との合成”、第ｖ版、ヘミ
−出版、１９６７、第５３頁以下、特に第６５〜６９頁
参照）。式（Ｉ［Ｉ）なるアシル化剤は公知方法で製造
することができる。

アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合、次の活性
剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシル化ポテ
ンシャルを高める又は活性するあるいはカルボン酸をそ
の場で又は好ましくは式（Ｉａ）なる化合物との反応直
前に式（Ｉ［［）なる反応性カルボン酸誘導体に変える
ためである。この様な活性剤はたとえば次のものが適当
である：Ｎ、　Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、特にこれ
が少なくとも１個の第二又は第三アルキル基を有する場
合、たはえばジイソプロピル　、ジシクロへキシル−又
はＮ−メチル−Ｎ’−ｔ、ブチルカルボジイミド（Ｍｅ
ｔｈｏｄｉｃｕｍ　Ｃｈｉｍｉｃｕｍ、　Ｇ、４−Ｘ（
Ｔｈｉｅｍｅ）出版、シュッガルト、第６版、（１９７
４）、第６８２／６８３頁、及びボウベンヴエイル、有
機化学の方法、第８版、（１９５２）、第５２１１５２
２頁参照）；炭酸誘導体、たとえばホスゲン、クロルギ
酸エステル、特にアルキル基がＣ−原子数１〜５のもの
くたとえばテトラヘドロンレター２４　（１９８３）、
３３６５〜３３６８参照）；炭酸エステル、たとえばＮ
、　Ｎ’−ジサクシンイミドーカルボナート、シフタル
イミド−カルボナート、１．１°−（カルボニルジオキ
シ）ジベンゾトリアゾール又はジー２−ピリジル−カル
ボナート　（たとえばテトラヘドロンレター、第２５巻
、Ｎｏ、４３．４９４３−４９４６参照）、場合により
適当な触媒、たとえば４−ジメチルアミノピリジンの存
在下に使用する。更に活性剤としてＮ、Ｎ”−カルボニ
ルジアゾール、たとえばＮ、　Ｎ’−カルボニル−ジイ
ミダゾール、２．２°−カルボニル−ジトリアゾール（
１，２，３）　、１．１’、カルボニル−ジトリアゾー
ル（１，２，４）　、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジアゾール
、２．２’−カルボニルージテトラゾール、Ｎ、Ｎ’−
力ルボニル−ベンズイミダゾール又はＮ、　Ｎ’−カル
ボニルベンズトリアゾールが適する（たとえばＨ，Ａ、
　５ｔａａｂ＋　Ｍ、ＬＧｃｋｉｎｇ及びＦ、Ｈ，Ｄｆ
ｆｒｒ、上記に引用；Ｈ，Ａ、　５ｔａａｂ及びＭ、Ｍ
ａｎｎｓｃｈｒｅｃｋ上記に引用；１目、Ａ、　５ｔａ
ａｂ及びＷ、　Ｒｏｈｒ上記に引用参照）。Ｎ、　Ｎ’
−カルボニル−ジアゾールとしてしばしば市販のＮ、Ｎ
”−カルボニル−ジイミダゾールを使用する。しがし他
のＮ、Ｎ’−カルボニルアゾールはその都度アゾールと
ホスゲンから同様に容易に入手することができる。

更にカルボン酸に対する活性剤として次のちのが適当で
ある：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリド
（たとえば英国特許第２，１３９，２２５号明細書参照
）又はＮ、　Ｎ’−オキザリル−ジアゾール、たとえば
１８１”−オキザリルジ−イミダゾール、１．１”−オ
キザリルジーＬ２，４−　、ｌ−リアゾール及び１．１
°〜オキザリルジー１．２．３．４−　、テトラゾール
（たとえばシズアカラムタ、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ。

Ｊａｐ、　　５７．３５９７−３５９８（１９８４））
　；無水メチルエチルホスフィン酸（ドイツ特許公開第
３１０１４２７号公報参照）；ジホスホルテトラヨーダ
イド（Ｃｈｅｍ。

Ｌｅｔｔ、　１９８３．４４９）　；ジアルキルジスル
フィット（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　　２１．
２５９（１９８２））　；又は他の反応性試剤。

式（Ｉａ）なる化合物のアシル化剤（ＩＩＩ）でのアシ
ル化を、すでに述べた様に適当な溶剤又は分散剤中で又
は過剰のアシル化剤中で実施する。適する溶剤又は分散
剤はたとえば環化を実施するために挙げられたもの、更
にまたたとえばピリジン及びアミド、たとえばメチルホ
ルムアミドである。水の他にアシル化のために、極性有
機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド又はピリジンが好ましい。溶剤混合物、たとえ
ば水とメチレンクロリドとの混合物も適する。

置換された一般式（Ｉ）なる３−アミノシドニミンは無
機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。

この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適
当である。適する酸はたとえば次のものである：塩化水
素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリ
ンジスルホン酸（１，５）　、リン酸、硝酸、硫酸、シ
ュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、
ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロ
ン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸
、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタン
スルホン酸、叶ドルオールスルホン酸、クエン酸又はア
ジピン酸。薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付
加塩を常法で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中
で一緒にして製造することができる。

式（Ｉａ）なる化合物の合成にあたり、通常酸付加塩が
生じる。酸付加塩から式（１）又は（Ｉａ）の遊離化合
物を所望の場合には公知の方法で、すなわち水中に溶解
又は懸濁し、たとえば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ
性にし、次いで単離して得ることができる。

一般式（ｎ）なる必須の出発化合物はそれ自体公知の方
法でシュドレッカーのアミノニトリル合成に従って一般
式（ＩＶ） （式中Ａ、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’及びＲ５は前述の意味を有
する。）ある化合物からホルムアルデヒドと青酸又はシ
アン化ナトリウムとを適当な溶剤、たとえば水中で反応
させ・て製造することができる。この場合一般式（Ｖ） なる化合物が先ず生じる。次いでこれをニトロソ化して
化合物（ｎ）に変える。ニトロソ化は公知方法で適当な
溶剤、たとえば水中で０〜１０℃の温度で実施する。そ
の際亜硝酸を常法で亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜
硝酸ナトリウム、及び塩酸から収得する。化合物（Ｖ）
の水性溶液を塩酸で１〜３のｐｉ−値に調整し、亜硝酸
アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌されかつ冷却され
た化合物の溶液に滴下する。

その際得られた化合物（ｎ）の溶液を直ちに環化反応す
る。しかし常法でニトロソ化合物（ＩＩ）を先ず適当な
有機溶剤中に取り、この溶剤中で、場合によりその他の
溶剤の添加後環化して一般式（ｒａ）なる化合物となす
のが適している。

一般式（ＩＶ）なる化合物は一部公知である又は一般式
（Ｖｒ） なる化合物から出発して次の様にして製造することがで
きる； ａ）式（Ｖｌ）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−ニトロ
ソ化合物（■）となし、次いで好ましくはリチウムアル
ミニウムヒドリドを用いて還元する：（■）（■） 又は ｂ）公知の方法で式（Ｖｌ）なる化合物をカリウムシア
ナートで酸性媒体中で尿素誘導体（■）に変え、次いで
これを次亜塩素酸ナトリウムを用いてホフマン−分解に
従って酸化して化合物（ＩＶ）に変える。

（■）　　　　　　　　　　　　　　（■）（■）　　
　　　　　　　　　　　　　　（■）式（ＴＶ）及び（
■）なる出発化合物の製造は、公知である０式（Ｖｌ）
なる出発化合物を一般式（ＩＸ）又は（Ｘ） Ｒ”＝Ｃ−ＣＨ２−Ａ　−ＣＨｚ−Ｃ＝　Ｒ’　　　（
ＩＸ）＋ｐ　　　　　　Ｒ３ Ｒ２＝Ｃ−ＣＨｚ　−Ａ　−Ｃ１ｌｚ−Ｃ−Ｒ’　　　
　（Ｘ　）Ｒ３Ｒ５ （式中Ｒ２〜Ｒ５及びＡは前述の意味を有する。）なる
化合物−これは公知方法に従って製造される−からアン
モニアで閉環して製造することができる。アンモニアと
の反応を２０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃の
温度で溶剤の存在又は不在下で実施することができる。

出発化合物（■）１−アミノ−２，２，６，６−チトラ
メチルーピペリジンの製造は、たとえばＪ、Ｒ，ロバー
ツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）及びに、Ｉｌ、インゴールド（Ｉ
ｎｇｏｌｄ）によってＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、升、　（１９７
３）、　３２２９中に並びにウィリアム（Ｗｉｌｌｉａ
ｍ）　Ｄ、ヒンスベルグ（Ｈｉｎｓｂｅｒｇ）　ｍ、ベ
ーター（Ｐｅｔｅｒ）　Ｇ、シュルツ（Ｓｃｈｕｌｔｚ
）及びベーターＢ、デルヴアン（Ｄｅｒｖａｎ）によっ
てＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、１０４゜（１９８２）　、７７１中
に記載されている。そこには出発化合物１−アミノ−２
，２，５，５−テトラメチルピロリジンの製造も第７７
２頁に記載されている。出発化合物（■）１−アミノ−
１−アザ−２，２，６，６−４−チアシクロヘキサン−
４，４−ジオキシドの製造が、ドイツ特許公開第２３５
１８６５号公報の例８に記載されている。

ドイツ特許公開第２３５１８６５号公報中に２．２，６
．６−テトラアルキル置換された１−アザ−４−チアシ
クロヘキサン−４，４−ジオキシドも記載されている。

出発化合物（ＩＶ）として３，３，５．５−テトラアル
キル置換されたモルホリンの製造は、Ｊ、Ｔ、ライ（Ｌ
ａｉ）によって合成（１９８４）、１２２−１２３に記
載されている。

式（ｒＶ）及び（Ｖｌ）なる他の出発化合物は前述の様
に製造することができる。

一般式（１）なる化合物及びその薬理学的お妥当な酸付
加塩は価値ある薬理学的性質を存する。

特にその作用は心臓−循環系に際立っている。公知の、
３−位が置換されたシドノンイミン化合物、たとえばヨ
ーロッパ特許公開第５９３５６号公報のもの並びに市場
に存在する、構造上類似の化合物、モルシドミンと比較
した場合より驚くべきことに長い時間にわたって作用す
る。これはたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈圧及び
左心室最終心拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で心機能
の免荷の助けとなる。その場合反射性頻脈を刺激しない
。

弐（Ｉ）なる化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩
はしたがって人に薬剤として単独で、相互の混合物とし
て又は薬学的調製物の形で投与することができる。この
調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分として
少な（とも１個の式（１）なる化合物又はその酸付加塩
の有効薬用量を通常の薬学的に申し分のない担体及び添
加物と共に含有する。

薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン
又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与するこ
とができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で
、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に
、たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機担体物質を使用することができる。

丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあ
たりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質
は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は
硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担
体物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリ
オール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体
物質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。

薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴霧剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄
積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための
剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。こ
の調製物は２−又は数種の式（１）なる化合物及び（又
は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治
療上有効な物質を含有することもできる。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノール、ピンドロール、メ
トプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメン；
鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導体、１，４−ベン
ゾジアゼピン及びメプロパ°メート；利尿剤、たとえば
クロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；
血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカロイ
ド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえばベン
ザフィブラート、フェノフィブラート；血栓予防のため
の剤、たとえばフエンプロコウモンである。

式（Ｉ）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び薬学的調製物−これは式（１）なる化合物又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有する−は
人に心臓血管系疾患の克服又は予防に於いて使用するこ
とができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血
圧の種々の形態に於て、狭心症等の克服又は予防に使用
するこができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合す
る。一般に一個人あたり経口投与で一日薬用量約０．５
〜１１００１Ｉ１、好ましくは１〜２０ｍｇが適切であ
る。

他の投与形態の場合−目薬用量は有効物質の良好な吸収
のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に０．５
〜１００ｍｇ／人である。−目薬用量は一般に数回、た
とえば２，３又は４回の投与に分ける。

式（Ｉ）なる化合物の薬理学的作用をゴソトフラインド
（Ｇｏｄｆｒａｉｎｄ）及びカバ（Ｋａｂａ）の変法（
Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｂａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔ
ｈｅｒ、　　１９６＋　（Ｓｕｐｐｌ）３５〜４９．１
９７２）及びシューマン（Ｓｃｈ’５ｍａｎ）等の変法
（Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒ
ｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２１坦４０９〜４１８．
１９７５）に従って測定する。その際モルモットの肺動
脈のらせん状細片を均衡化した後、カリウム４０ミリモ
ル／ｌを有するカルシウム不含タイロード溶液中で脱分
極する。次いでＣａＣ１０，５ミリモル／ｌを添加して
収縮が生じる。試験物質の弛緩作用を１／２　ｌｏｇ　
１０の段階的濃度で累積的に添加して測定する。濃度作
用曲線（横軸ニー１ｏｇモル／ｌ緩衝物質、縦軸二％最
大収縮の■害率、４−、ｌ　　　＋　　　　　　　　　
　　　　、〜６個の血管細片の平均値）から緩衝物質の
濃度を決定する。この濃度は収縮をほぼ５０％阻害する
（＝ＩＣ５゜９モル／ｌ）。次表中に得られたＩ　Ｃ１
゜−値を記載する。公知化合物モルシドミン（Ｎ−エト
キシカルボニル−３−モルホリノ−シドノンイミン）（
ドイツ特許公告第１６９５８９７号明細書参照）に対す
るＩＣ！−６−値３・１０−１との比較から明らかな様
に、式（Ｉ）なる化合物に対する値は著しくより一層良
好である。

ＩＣ５ｏ−値（モル／７り ＩＣ５゜ ａ　）　３−（２，２，６，６−チトラメチルピペリジ
ノ）−シドノイミンーヒドロクロリド　　　　　　ａ、
　ｔｏ　−５ｂ　）　３−（２，２，６，６−テトラメ
チル−４−イソプロブルーピペラジン−１〜イル）−シ
ドノンイミン−ジヒドロクロリド　　　　　　　　　３
．１０−’ｃ　）　３−（３，３，５，５−テトラメチ
ル−モルホリノ）−シドノンイミン−ヒドロクロリド　
　　１．１０−’ｄ）Ｎ−エトキシカルボニル−３−モ
ルホリノ−ａないしＣ：本発明による化合物 ｄ：　　　　比較化合物モルシドミン 例１ １−アミノ−２，２，６，６−チトラメチルピペリジン
１７．５ｇ　、濃塩酸１１ｇ及び水５０−を有する、氷
冷された混合物に水２０ｍ１中にシアン化カリウム８．
７ｇを含有する溶液を加え、ｐＨ−値を塩酸で６．５に
調整する。次いで３９％水性ホルムアルデヒド溶液９．
５ｇを加え、反応混合物を３時間Ｏ℃で、更に３時間室
温で攪拌する。生成物を酢酸エチルエステルで抽出し、
酢酸エチルエステル層を粉氷酢酸で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥する。蒸発後、Ｎ−（２，２，６，６
−テトラメチルビペリジノ）−アミノアセトニトリル１
０．７ｇの部分的に結晶した残留物が残存する。これは
更に精製することなく順次処理される。

ｂ）　３−（２，２，６，６−チトラメチルピペリジノ
）−シト上記ａ）に記載した化合物１０．７ｇ　、水５
Ｍ、酢酸エチルエステル５〇−及び濃塩酸６ｇを有する
混合物に水１０ｄ中に亜硝酸ナトリウム４．２ｇを含有
する溶液を滴下し、５時間室温で攪拌後有機層を分離し
、メタノール１５−で希釈し、水浴中で攪拌する。過剰
の塩化水素の導入後、１５時間室温で後攪拌し、水流ポ
ンプ−減圧で蒸発する。残留物はジエチルエーテルで攪
拌すると結晶化する。これを吸引濾取し、酢酸エチルエ
ステルで洗浄する。

収ｉｔ　：　３−（２，２，６，６−チトラメチルピペ
リジノ）−シドノンイミン−ヒドロクロリド８．６ｇ　
；　融点１７０℃　（分解）。

例２ 水２Ｍ中に例１ｂ）による３−（２，２，６，６−テト
ラメチルビペリジノ）−シドノンイミン−ヒドロクロリ
ド５ｇを存する氷冷された溶液に重炭酸ナトリウム３．
５ｇを加え、次いでメチレンクロリド２ｏ−中にクロル
ギ酸エチルエステル２．５ｇを有する溶液を加え、混合
物を４時間室温で攪拌する。有機層を分離し、乾燥し、
蒸発する。残留物を石油エーテルで細く砕き、吸引濾取
する。

収Ｍ　：　３−（２，２，６，６−チトラメチルピペリ
ジノ）−Ｎ−エトキシカルボニル−シドノンイミン４．
２ｇ。

融点７４〜７５℃。

例３ 一去ｙ− 水８０−中に３．３，５．５−テトラメチル−モルホリ
ン−ヒドロクロリド２７ｇ（合成（１９８４）、１２２
に従って製造）を有する溶液に亜硝酸ナトリウム１５．
６ｇを加え、３時間８０℃に加熱する。放冷後ニトロソ
化合物をジエチルエーテルで抽出する。エーテル層の乾
燥、蒸発後、上記化合物２２．２ｇが晶出する。融点＝
４７℃。

ｂ）４−アミノ−３，３，５，５−テトラメチルモルホ
リノ １００　ｒｎｌ、中に４−ニトロソ−３，３，５，５−
テトラメチル−モルホリン１７．２ｇを有する加熱され
た溶液にテトラヒドロフラン５〇−中にリチウムアラナ
ート５ｇを含有する約２０％溶液を滴下する。テトラヒ
ドロフランを留去し、内部温度を９９℃に高める。次い
で残りのりチウムアラナート溶液を滴下し、混合物を更
に１時間７０℃に保つ。混合物を水浴中で冷却後、慎重
に水１０ｍｆｆ１及び１５％苛性ソーダ溶液１０−を加
える。吸引濾取後、濾液を先ず水で、次いでＩＮ塩酸１
００ｍ１で振出する。次いで水性１１ＣＩ−層をもう一
度ジエチルエーテルで振出し、次の段階で使用する。

上記段階からのＨＣｌ−層に水２〇−中にシアン化カリ
ウム８．７ｇを有する溶液を加え、ｐＨ−値を塩酸で６
．５に調整する。次いで３９％水性ホルムアルデヒド溶
液９．５ｇを加え、反応混合物を３時間０℃で、更に３
時間室温で攪拌する。生成物を酢酸エチルエステルで抽
出し、酢酸エチルエステル層を冷水酢酸で洗浄し、硫酸
ナトリウムを介して乾燥する。

蒸発後、Ｎ−（３，３，５，５−テトラメチルモルホリ
ノ）−アミノアセトニトリルの部分的に結晶した残留物
が残存する。これは更に精製することなく順次処理され
る。

上記Ｃ）に記載した化合物、水５Ｍ、酢酸エチルエステ
ル５０ｍ１及び濃塩酸６ｇを有する混合物に水１０ｉ中
に亜硝酸ナトリウム４．２ｇを含有する溶液を滴下し、
５時間室温で攪拌した後、メタノール１５ｍ１で希釈し
、水浴中で攪拌する。過剰の塩化水素の導入後、１５時
間室温で後攪拌し、水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物
はジエチルエーテルで攪拌すると結晶化する。これを吸
引濾取し、酢酸エチルエステルで洗浄する。

収量：　３−（３，３，５，５−テトラメチルモルホリ
ノ）−シドノンイミン−ヒドロクロリド３．９ｇ　；　
１３２−１３３℃　（分解）。

例４ ０リド １−イソプロピル−３，３，５，５−テトラメチル−ピ
ペラジン１５．６ｇを例３ａの方法に従って反応させる
。

後処理で油状物１４．８ｇが得られる。

上記段階で得られた１−ニトロソ−２，２，６，６−テ
トラメチル−４−イソプロピル−ピペラジンを、例３ｂ
に従って反応させる。その際得られる水性ＨＣｌ−層を
次の段階で使用する。

上記段階からのＨＣｌ−層を例３ｃに従って順次処理し
、その際得られる生成物を次の段階で使用する。

ドロクロリド 上記段階で得られた生成物を例３ｄに従って順次処理す
る。

収量：　３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−イ
ソプロピル−ピペラジノ）−シドノンイミン−ジヒドロ
クロリド４．６ｇ　；融点１４２°Ｃ（分解）。

ｅ）１−イソプロピル−３，３，５，５−テトラメチル
−ピペラジン 段階ａ）で出発化合物として必要な１−イソプロピル−
３，３，５，５−テトチメチルービペラジンを次の様に
製造する： リチウムアルミニウムヒドリド３．９ｇ　（０，１０３
モル）を、攪拌及び冷却しながら窒素雰囲気下に無水テ
トラヒドロフラン１００ｍｆ中に滴下する。これに無水
テトラヒドロフラン７５−中に１−イソプロピル−３，
３，５，５−テトラメチル−２−ピペラジノン１９．８
ｇ−３，３，５，５−テトラメチル−２−ピペラジノン
１９．８ｇ（０，１モル）（たとえば合成囮、第４０頁
、又はＪ、　Ｏｒｇａｎ、　Ｃｈｅｍ、、４５　（１９
８０）、７５４−５９に従って得られる。）を含有する
溶液を室温で滴下し、その際反応温度を６０°Ｃに上げ
る。次いで一晩室温で撹拌する。水約１０　ｍｌの滴下
の後、２時間後撹拌し、次いで沈殿を吸引濾取する。濾
液を苛性カリを介して乾燥し、減圧で蒸発し、無色油状
物として残存する相生酸物を更に精製することなく順次
処理する。

収ｆｆｋ　：　１６ｇ　　ｎ”　１．４４９７同様に他
の必要な出発化合物も製造することが゛　　できる。

例５ ０リド 上記化合物を４−アミノ−３，３，５，５−テトラメチ
ル−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド１８ｇ（ド
イツ特許公開第２３５１８６５号公報の例８に従って製
造される。）収量：　３−（３，３５，５−テトラメチ
ル−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド−４−イル
）−シドノンイミン−ヒドロクロリド６．２８　； 融点１７７℃　（分解）。

例６ 上 上記化合物を例４に従って製造する。

融点：　　１１０−１１２℃　（分解）。

例７ 上記化合物を例４に従って製造する。

融点：　　１２４−１２６℃　（分解）。

例８ ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ベンジル−
ピペラジン−１−イル）−シドノンイミンージヒドロク
ロリ上 上記化合物を例４に従って製造する。

融点：　　１５６−１５８℃（分解）。

例９ ノンイミン 上記化合物を例２に準じて製造する。

融点：９８−９９℃　（分解）。

３．３，５．５−テトラアルキル置換されたピペラジン
をたとえば例４ｅに記載された方法に従って製造するこ
とができる。

例１０ 上記化合物を例２に従って製造する。

融点：　　１２１−１２３℃　（分解）。

例１１ ３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ベンゾイルシドノンイ
ミン上記化合物を例２ばｔっで製造する。

融点：　　１３３−１３５℃（分解）。

例１２ 上記化合物を例２に従って製造する。

融点：　　１０７−１０８°Ｃ（分解）。

例１３ 上記化合物を例２に従って製造する。

融点：８８−８９°Ｃ（分解）。

次の例へ〜Ｅに薬学的調製物を記載する。

魁 カプセルあたり有効物質５ｍｇを含有するゼラチン軟カ
プセル カプセルあたり 有効物質　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂
から分留されたトリグリセリ ド−混合物　　　　　　　　　　　　　１５０　ｍｇカ
プセル内容物　　　　　　　　　　１５５　ｍｇ斑」 ｍｌあたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液〆夷亙ユ 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇポ
リエチレングリコール４００　　　　　　０．３ｍｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　　２．７−注射用
水　　　　　　　　　　　　全量１１ｎ１貫」 ５−あたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョン エマルジョン１００−あた 有効物質　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中性油
　　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカルボ
キシメチル セルロース　　　　　　　　　　　　０．６　　ｇポリ
オキシエチレン−ステアラート　適宜グリセリン純粋　
　　　　　　　０．２〜２．０　ｇ嗜好料　　　　　　
　　　　　　　　　適宜水（脱塩又は蒸留された）　　
　全量１０〇−坐剤あたり有効物質４ｍｇを含有する直
腸用薬剤坐囲吏太立 有効物質　　　　　　　　　　　　　　４　ｍｇ坐剤基
剤　　　　　　　　　　　全量　２ｇＭ」 錠剤あたり有効物質２ｍｇを含有する錠剤錠剤あたり 有効物質　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇラクター
ト　（微粉砕された）　　　　　　　２　ｍｇトウモロ
コシでんぷん（白）　　　　　　１５０　ｍｇ乳Ｐ’　
　　　　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇ微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　５０　ｍｇポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　２０　ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　２　ｍｇナトリウムカルボキシでん
ぷん　　　２５　ｍｇ１１　ｍｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 Ａは残基−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ、−Ｎ
   （Ｒ＾６）−又は直接結合、 Ｒ＾１は水素原子又は残基−ＣＯＲ＾７、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５はＣ−原子数１〜４の
   アルキル基、ｎは０、１又は２の数、 Ｒ＾６はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｃ−原子数１
   〜４のヒドロキシアルキル基又はアルキル基がＣ−原子
   数２〜４のフェニルアルキル基、Ｒ＾７はＣ−原子数１
   〜４の脂肪族残基−これはＣ−原子数１〜３のアルコキ
   シ基によって置換されていてよい−、Ｃ−原子数５〜７
   の環状脂肪族残基、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂肪族
   残基、Ｃ−原子数７〜１６の三環状脂肪族残基、Ｃ−原
   子数１〜６のアルコキシ基、Ｃ−原子数６〜１０のアリ
   ールオキシ基、全体がＣ−原子数２〜７のアルコキシカ
   ルボニル基、Ｃ−原子数６〜１０のアリール残基、ハロ
   ゲン原子１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアル
   キル基１〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルコ
   キシ基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又は２個によっ
   てモノ−、ジ−又はトリ置換されたＣ−原子数６〜１０
   のアリール残基、 ｎは０、１又は２の数を示す。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬理
   学的に妥当な酸付加塩。 ２）Ｒ＾１は水素原子を示す請求項１記載の置換された
   ３−アミノシドノンイミン。 ３）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５はメチル基であ
   る請求項１記載の置換された３−アミノジドノンイミン
   。 ４）Ａは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ＾６）を示
   す請求項１ないし３のいずれかに記載した置換された３
   −アミノシドノイミン。 ５）３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）
   −シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ６）３−（２，２，６，６−テトラメチル−４−イソプ
   ロピル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン及び
   その薬理学的に妥当な酸付加塩、特にそのジヒドロクロ
   リド。 ７）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は請求項
   １に記載した意味を有する。） なる化合物を環化して一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は上述の
   意味を有する）なる化合物となし、場合により酸付加塩
   から遊離化合物を単離し、請求項１に記載された式（
   I ）なる化合物（Ｒ＾１＝−ＣＯＲ＾７）を製造する場
   合、式（ I ａ）なる化合物又はその酸付加塩を残基−
   ＣＯＲ＾７を導入するアシル化剤でアシル化し、得られ
   た化合物を場合により酸付加塩に変えることを特徴とす
   る、請求項１記載の化合物の製造方法。 ８）環化を溶剤又は分散剤中で０〜４０℃、好ましくは
   ０〜２０℃の温度で、水性溶液の形でｐＨ−値を３以下
   に調整する環化剤によって実施する請求項７記載の方法
   。 ９）薬理学的有効物質として心臓血管疾患の克服及び予
   防に使用する請求項１記載の３−アミノシノンイミン。 １０）有効物質として薬学的に妥当な担体及び添加物及
   び場合によりまた１又は数種の他の薬理学的有効物質と
   共に請求項１記載の化合物又はその酸付加塩を含有する
   薬学的調製物。