JPH04273873A - ３−ピペラジノ−シドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中Ｒ１　は（Ｃ１−Ｃ４）−　アルキ
ル基、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−　アルキルアミノ基又は場
合により（Ｃ１−Ｃ４）−　アルキル基によって置換さ
れていてよい（Ｃ１−Ｃ４）−アリール残基であり、Ｒ
２　は水素原子又はＣＯＲ３　を示し、Ｒ３　は（Ｃ１
−Ｃ４）−　アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）−　アルコキ
シ基、（Ｃ１−Ｃ４）−　アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）
−　アルキル基、アセトキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基
；（Ｃ１−Ｃ４）−　アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ４）−
　アルコキシ基によって置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ
１２）−アリール残基、ピリジル基、ピリジル（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）−　シクロアルキ
ル基を示す。）なる薬理学的に有効な置換された３−　
アミノシドノンイミン、その薬理学的に妥当な塩及びそ
の酸付加塩に関する。

【０００４】更に本発明は、本発明による化合物の製造
方法及びその使用方法に関する。

【０００５】

【従来の技術】本発明による化合物に構造上類似する化
合物は、すでに特開平３−４４３９１号公報中に記載さ
れている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
一般式Ｉなる化合物、その製造方法及びその使用方法を
見い出すことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】アルキル基、アルコキシ
基、アルコキシアルキル基、アセトキシアルキル基及び
ジアルキルアミノ基は、直鎖状又は分枝状であってよい
。このことは、これらがアリール残基又はピリジル基に
対する置換基として存在する場合もいえる。

【０００８】（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、メチル−　
、エチル−　、ｎ−　プロピル−　、ｉ−　プロピル−
　、ｎ−　ブチル−　、ｔ−　ブチル−　又はｓ−　ブ
チル基であることができる。

【０００９】アルコキシ−　、アルコキシアルキル−　
、アセトキシアルキル−　、ジアルキルアミノ−　及び
ピリジルアルキル基は、上記アルキル基から導くことが
できる。

【００１０】（Ｃ３−Ｃ８）−　シクロアルキル基は、
特にシクロペンチル−　及びシクロヘキシル基である。

【００１１】（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール残基は特にフ
エニル基、置換された（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール残基
、特にｐ−　トリル−　及びｐ−　メトキシフエニル基
である。ピリジル基は、特にピリジル−（３）−、ピリ
ジルアルキル基、特にピリジル−（３）−アルキル基で
ある。

【００１２】Ｒ１　は、好ましくはメチル−　、ｐ−　
トリル−　又はジメチルアミノ基を示す。

【００１３】Ｒ３　は、エチル−　、ｉ−　プロピル−
　、ｔ−　ブチル−　、エトキシ−　、ピリジル−、ｐ
−　メトキシフエニル−　又はシクロヘキシル基を示す
のが好ましい。

【００１４】一般式Ｉなる化合物は、一般式ＩＩ

【００
１５】

【化５】

【００１６】（式中Ｒ１　は上述の意味を有する。）な
る化合物を環化して、一般式Ｉａ

【００１７】

【化６】

【００１８】なる化合物となし、これを又はその酸付加
塩をＲ２　＝　−ＣＯＲ３　を有する式Ｉなる化合物を
製造しなければならない場合、残基　−ＣＯＲ３　を導
入するアシル化剤でアシル化し、得られた化合物を場合
により薬理学的に妥当な酸付加塩に変えることによって
製造することができる。

【００１９】化合物ＩＩの化合物Ｉａへの環化を、適す
る有機−　又は無機の溶剤、分散剤又は希釈剤中で環化
剤の添加下に通常−１０〜４０℃、特に０〜４０℃、好
ましくは０〜２０℃の温度で実施する。

【００２０】環化剤として水性溶液中でｐＨ−　値を３
以下に調製するもの、したがってたとえば鉱酸、たとえ
ば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、しかも
また強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当である
。 環化を通常氷冷して実施する。

【００２１】環化剤のうち、たとえば式ＩＩなる化合物
１モルに対して０．１〜１０モル、好ましくは１〜５モ
ルを使用する。環化剤は通常過剰に使用する。常法で反
応混合物中に導入される環化剤として塩化水素の使用が
特に好ましい。環化の際に通常化合物Ｉａの対応する酸
付加塩が得られる。

【００２２】適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえば
アルコール、たとえばＣ−　原子数１〜８、特にＣ−　
原子数１〜６、好ましくはＣ−　原子数１〜４のアルコ
ール、たとえばメタノール、エタノール、ｉ−　及びｎ
−　プロパノール、ｉ−　、ｓ−　及びｔ−ブタノール
、ｎ−　、ｉ−　、ｓ−　、ｔ−　ペンタノール、ｎ−
　ヘキサノール、２−　エチルブタノール、２−　エチ
ルヘキサノール、イソオクチルアルコール、シクロペン
タノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノ
ール（混合物）、ベンジルアルコール：エーテル、特に
１分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、たとえ
ばジエチルエーテル、メチル−　エチル−　エーテル、
ジ−　ｎ−　プロピル−エーテル、ジ−　イソ−　プロ
ピル−　エーテル、メチル−　ｎ−　ブチル−　エーテ
ル、メチル−　ｔ−　ブチルエーテル、エチル−　プロ
ピル−　エーテル、ジ−　ブチル−　エーテル、テトラ
ヒドロフラン；１，４−　ジオキサン、１，２−　ジメ
トキシエタン、ビス−　β−　メトキシエチル−　エー
テル；オリゴエチレン−　グリコール−　ジメチル−エ
ーテル、たとえばテトラグリメ又はペンタグリメ；カル
ボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ−　原子を
２〜１０個有するもの、たとえばギ酸−　メチル−、又
は　−ブチル−　又は　−イソブチルエステル−　酢酸
−　メチル−　、−エチル−　、　−プロピル−　、　
−イソプロピル−　、　−ブチル−　、　−イソブチル
−　又は　−ｓ−ブチル−　、　−アミル−　、　−イ
ソアミル−　、　−ヘキシル−　、　−シクロヘキシル
−　又は　−ベンジル−　エステル、プロピオン酸−　
メチル−　、　−エチル−　又は　−ブチルエステル；
ケトン、特に１分子中にＣ−　原子を３〜１０個有する
もの、たとえばアセトン、メチルエチルケトン、メチル
−　ｎ−　プロピルケトン、ジエチルケトン、２−　ヘ
キサノン、３−　ヘキサノン、ジ−　ｎ−　プロピルケ
トン、ジ−　イソ−　プロピルケトン、ジ−　イソ−　
ブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、
メチルシクロヘキサノン、ジメチルシクロヘキサン、ベ
ンゾフエノン、アセトフエノン；脂肪族炭化水素、たと
えばヘキサン、ヘプタン、低−　及び高沸点石油エーテ
ル、スペシャルベンジン及びテストベンジン；環状脂肪
族炭化水素、たとえばシクロペンタン、シクロヘキサン
、メチルシクロヘキサン、テトラリン、デカリン；芳香
族炭化水素、たとえばベンゾール、トルオール、ｏ−　
、ｍ−　及びｐ−　キシロール、エチルベンゾール；ハ
ロゲン化された脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえばメ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
　ジクロルエタン、クロルベンゾール、ジクロルベンゾ
ール；ヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド、
たとえばジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホ
ン；水である。種々の溶剤又は分散剤の混合物も使用す
ることができる。たとえば水／メタノール又は好ましく
は酢酸エチルエステル−　メタノールである。

【００２３】式Ｉａなる化合物は、Ｒ１　が水素原子を
示す場合一般式Ｉなる本発明による化合物である。

【００２４】残基Ｒ２　＝　−ＣＯＲ３　を導入するた
めの式Ｉａなる化合物──これは酸付加塩の形で存在す
ることもできる──のアシル化を、公知方法で式ＩＩＩ

【００２５】

【化７】

【００２６】（式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である
。）なる適当なアシル化剤を用いて実施することができ
る。

【００２７】式ＩＩＩに於てＸはたとえば特にハロゲン
原子、好ましくは　−Ｃｌ又は　−Ｂｒ；　−ＯＨ；　
−Ｏ−　アルキル、特にＣ−　原子数１〜５のもの；　
−Ｏ−　アリール但しアリール残基は特にフエニル基で
あり、これはアルキル基、特にメチル基、及び（又は）
ニトロ基で１−　又は数回置換されていてよい、たとえ
ばトリル−　、ジニトロフエニル−　又はニトロフエニ
ル基である。；　−　Ｏ−　ＣＯ−　Ｒ３　；　　−Ｏ
−　ＣＯ−　Ｏ−　アルキル、特にアルキル基がＣ−　
原子数１〜５のもの、又は擬似芳香族５員環が少なくと
も２個のＮ−　原子を有するアゾール又はベンズアゾー
ルの、Ｎ−原子を介して結合する残基である。

【００２８】アシル化を液状又は液状分散相の形で不活
性溶剤、分散剤又は希釈剤中で又は過剰のアシル化剤中
で、好ましくは撹拌下で実施する。

【００２９】アシル化の場合、式Ｉａなる化合物と式Ｉ
ＩＩなるアシル化剤の割合は理論上１：１である。しか
しアシル化剤を過剰又は僅かに少なめに使用することも
できる。式ＩＩＩなるアシル化剤を過剰に使用するのが
有利である。５０モル％までの過剰が一般に充分である
。すなわち式Ｉａなる化合物と式ＩＩＩなるアシル化剤
とのモル割合は通常１：（１〜１．５）、好ましくは１
：（１〜１．２）である。アシル化反応で酸を離脱する
場合、酸捕捉剤、たとえば水酸化アルカリ、たとえば水
酸化−　ナトリウム、　−カリウム又は　−リチウム、
第三有機アミン、たとえばピリジン又はトリエチルアミ
ン、炭酸アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえばソーダ
又は重炭酸ナトリウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ
塩、たとえば酢酸ナトリウムの添加が好ましい。アシル
化反応に於て適する触媒、たとえば４−ジメチル−　ア
ミノピリジンを添加してもよい。

【００３０】アシル化を、原則的に−１０℃と使用され
る溶剤、分散剤又は希釈剤の沸点の間の温度で行うこと
ができる。多くの場合、反応を０〜５０℃、特に０〜３
０℃、好ましくは室温で実施するのが好ましい。

【００３１】式ＩＩＩなる化合物はアシル化剤であり、
したがってたとえば次のものである：Ｘ＝ハロゲンの場
合酸ハロゲニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸
ハロゲニド及びクロルギ酸エステルが好ましい；　−Ｏ
Ｈの場合カルボン酸；　−Ｏ−　アルキル及び　−Ｏ−
　アリールの場合エステル、そのうちトリル−　、２，
４−　ジニトロ−　又は４−　ニトロフエニルエステル
−　基が好ましい；　−Ｏ−　ＣＯ−　Ｒ３　の場合無
水物；　−Ｏ−　ＣＯ−　Ｏ−アルキルの場合、混合さ
れたカルボン酸−　炭酸−　無水物；又はヘテロ環状ア
ミド又はアゾリド、特にＮ，Ｎ’−カルボニルジアゾー
ル、たとえばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２
，２’−カルボニル−ジトリアゾール（１．２．３）、
１，１’−カルボニル−　ジトリアゾール−（１．２．
４）、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−　ジピラゾール、２，２
’−カルボニル−　ジトリアゾール（たとえばＨ．Ａ．
シュタブ（Ｓｔａａｂ）　、Ｍ．ルューキング（Ｌｕｅ
ｃｋｉｎｇ）及びＦ．Ｈ．デュール（Ｄｕｅｒｒ）　、
Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．９５，（１９６２）、１２７５以
下参照；Ｈ．Ａ．ｓｔａａｂ　及びＷ．ロール（Ｒｏｈ
ｒ）、“合成有機化学の新しい方法”に於ける“ヘテロ
環状アミド（アゾリド）を用いる合成”、、第Ｖ巻、ヘ
ミー出版、１９６７、第５３頁以下参照、特に第６５〜
６９頁参照）。式ＩＩＩなるアシル化剤は公知方法で製
造することができる。

【００３２】アシル化剤としてカルボン酸を使用する場
合、次の活性剤の添加が好ましい。それはカルボン酸の
アシル化ポテンシャルを高める又は活性化するあるいは
カルボン酸をその場で又は好ましくは式Ｉａなる化合物
との反応直前に式ＩＩＩなる反応性カルボン酸誘導体に
変えるという課題を有する。この様な活性剤はたとえば
次のものが適当である：Ｎ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミ
ド、特にこれが少なくとも１　個の第二又は第三アルキ
ル基を有する場合、たとえばジイソプロピル−　、ジシ
クロヘキシル−　又はＮ−　メチル−Ｎ’−ｔ．ブチル
カルボジイミド（ＭｅｔｈｏｄｉｃｕｍＣｈｉｍｃｕｍ
，Ｇ．チーメ（Ｔｈｉｅｍｅ）出版、シュッツガルト、
第６巻（１９７４）、第６８２／６８３頁、及びボウベ
ンヴェイル、有機化学の方法、第８巻（１９５２）、第
５２１／５２２頁参照）；炭酸誘導体、たとえばホスゲ
ン、クロルギ酸エステル、特にアルキル基がＣ−　原子
数１〜５のもの（たとえばテトラヘドロンレター２４（
１９８３）、３３６５〜３３６８参照）；炭酸エステル
、たとえばＮ，Ｎ’−ジサクシンイミド−　カルボナー
ト、ジフタルンミド−　カルボナート、１，１−（カル
ボニルジオキシ）ジベンゾトリアゾール又はジ−　２−
　ピリジル−　カルボナート（たとえばテトラヘドロン
レター、第２５巻、Ｎｏ．４３、４９４３−４９４６参
照）、場合により適当な触媒、たとえば４−　ジメチル
アミノピリジンの存在下に使用する。更に活性剤として
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジアゾール、たとえばＮ，Ｎ’−
カルボニル−　ジイミダゾール、２，２’−カルボニル
−　ジトリアゾール（１．２．３）、１，１’−カルボ
ニル−　ジトリアゾール（１．２．４）、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニル−　ジピラゾール、２，’−カルボニル−ジテ
トラゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−　ベンズイミダゾ
ール又はＮ，Ｎ’−カルボニルベンズトリアゾールが適
する（たとえば　Ｈ．Ａ．　Ｓｔａａｂ，　Ｍ．　Ｌｕ
ｅｃｋｉｎｇ及びＦ．　Ｈ．　Ｄｕｅｒｒ　、上記に引
用；Ｈ．　Ａ．Ｓｔａａｂ　及び　Ｍ．　Ｍａｎｎｓｃ
ｈｒｅｃｋ　上記に引用；　Ｈ．　Ａ．Ｓｔａａｂ　　
及び　Ｗ．　Ｒｏｈｒ　　上記に引用参照）　。Ｎ，Ｎ
’−カルボニル−　ジアゾールとしてしばしば市販のＮ
，Ｎ’−カルボニル−　ジイミダゾールを使用する。し
かし他のＮ，Ｎ’−カルボニルアゾールはその都度アゾ
ールとホスゲンから同様に容易に入手することができる
。

【００３３】更にカルボン酸に対する活性剤として次の
ものが適当である：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザ
リルクロリド（たとえば英国特許第２，１３９，２２５
号明細書参照）又はＮ，Ｎ’−オキザリルジアゾ−ル、
たとえばＮ，Ｎ’−オキザリルジ−　イミダゾール、１
，１’−オキザリルジ−　１，２，４−　トリアゾール
及び１，１’−オキザリルジ−　１，２，３，４−　テ
トラゾール（たとえばシズアカ　　ムラタ、Ｂｕｌｌ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．Ｊａｐ．５７，３５９７−３５
９８（１９８４）；無水メチルエチルホスフィン酸（ド
イツ特許出願公開第３１０１４２７号公報参照）；ジホ
スホルテトラヨーダイド（Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．　１
９８３，４４９）；ジアルキルジスルフィット（Ｉｎｄ
ｉａｎ　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．２１，２５９（１９８２））
；又は他の反応性試剤。

【００３４】適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえば
環化を実施するために挙げられたもの、更にまたたとえ
ばピリジン及びアミド、たとえばジメチルホルムアミド
である。水の他にアシル化のために、極性有機溶剤、た
とえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又
はピリジンが好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメチ
レンクロリドとの混合物も適する。

【００３５】置換された一般式Ｉなる３−　アミノシド
ニミンは無機−　又は有機−　酸と共に酸付加塩を形成
する。 薬理学的に妥当な酸付加塩の形成に適する酸は、たとえ
ば次のものである：塩化水素、臭化水素、ナフタリンジ
スルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１．５）、
リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、
サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、
フエニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、
イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−　トルオール
スルホン酸、クエン酸又はアジピン酸。酸付加塩を常法
で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一緒にし
て製造することができる。

【００３６】式Ｉａなる化合物の合成にあたり、通常酸
付加塩が生じる。

【００３７】式ＩＩなる出発化合物は、それ自体公知の
方法でシュトレッカーのアミノニトリル合成に従って一
般式ＩＶ

【００３８】

【化８】

【００３９】（式中Ｒ１　は上述の意味を有する。）な
る化合物から、適する溶剤、たとえば水中でホルムアル
デヒド及び青酸又はシアン化ナトリウムと反応させて、
製造することができる。この際先ず一般式Ｖ

【００４０
】

【化９】

【００４１】なる化合物が生じ、これをニトロソ化して
化合物ＩＩに変える。ニトロソ化は公知方法で適当な好
ましくは水中で通常０〜１０℃の温度で実施する。その
際常法で亜硝酸を亜硝酸アルカリ金属塩、たとえば亜硝
酸ナトリウム、及び塩酸とから製造するのが好ましい。 化合物Ｖの水性溶液を塩酸で１〜３のｐＨ−　値に調製
し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で撹拌されか
つ冷却された化合物の溶液に滴下するのが有利である。

【００４２】その際得られた化合物ＩＩの溶液を直ちに
環化反応することができる。しかし常法でニトロソ化合
物ＩＩを先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶剤中で、
場合によりその他の溶剤の添加後、環化して一般式Ｉａ
なる化合物となすのが適している。

【００４３】一般式ＩＶなる化合物は一部公知である又
は一般式ＶＩ

【００４４】

【化１０】

【００４５】なる化合物から出発して次の様にして製造
することができる；ａ）式ＶＩなる化合物をニトロソ化
し、Ｎ−　ニトロソ化合物ＶＩＩとなし、次いで還元す
る。

【００４６】

【化１１】

【００４７】又は公知の方法でｂ）式ＶＩなる化合物を
アルカリシアナートで酸性媒体中で尿素誘導体ＶＩＩＩ
に変え、次いでこれをホフマン−　分解にして化合物Ｉ
Ｖに変える：

【００４８】

【化１２】

【００４９】一般式ＶＩなる化合物をニトロソ化して、
一般式ＶＩなる化合物となすことは、上述の方法と同様
に実施し、次の還元を公知方法でチオ尿素ジオキシドで
実施するのが好ましい。

【００５０】アミンとアルカリシアナートとを酸性水性
溶液中で反応させる（すなわち一般式ＶＩなる化合物を
一般式ＶＩＩＩなる化合物に変える）尿素合成は、公知
であり、文献中に記載されている（ホウベン−　ヴェイ
ル、有機化学の合成、第４版、第Ｅ４巻、第３６２頁参
照）。その際好ましいアルカリシアナートはカリウムシ
アナートである。ホフマン分解、すなわち次亜塩素酸塩
又は次亜臭素酸塩との反応による、対応するアミドから
のアミンの合成は文献上公知である（たとえばホウベン
−　ヴェイル、有機化学の合成、第４版、第ＸＩ／１巻
、第８５４頁以下参照）。

【００５１】一般式ＶＩなる化合物の製造は、公知方法
で公知の２，２−　ジメチルピペラジンと公知スルホニ
ルクロライドＲ１−ＳＯ２−Ｃｌとの反応によって行わ
れる。

【００５２】一般式Ｉなる化合物及びその薬理学的に妥
当な酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。心臓
−　循環系に対するその効果が、特に際立っている。公
知の、３−　位が置換されたシドノンイミン、たとえば
ヨーロッパ特許第５９３５６号明細書のもの、並びに市
場にある構造上類似する化合物モルシドミンと比較する
と、この化合物は、より一層長い作用時間及びより一層
強い作用を有する。これは、たとえば血圧、同様にたと
えば肺動脈圧及び左心室最終拡張圧を下げ、抗狭心性作
用の点で心機能の免荷の助けとなる。その場合反射性頻
脈を刺激しない。

【００５３】更に血小板凝集の阻止によって、この化合
物はアンチトロビン作用を示す。

【００５４】したがって式Ｉなる化合物及びその薬理学
的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混
合物として又は薬学的調製物の形で投与することができ
る。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成
分として少なくとも１個の式Ｉなる化合物又はその酸付
加塩の有効投薬量を通常の薬学的に申し分のない担体及
び添加物と共に含有する。

【００５５】薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏又はチイキの形で行うことも
できる。

【００５６】薬学的調製物の製造のために薬学的に不活
性な無機又は有機担体物質を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することでし
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は
脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬
化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体
物質はたとえば水、ショ糖、ブドウ糖、ポリオール等々
が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質はたと
えば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油
等々が適当である。

【００５７】薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他
に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２−　又は数種の式Ｉなる化合
物又はその薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の
治療上有効な物質を含有することもできる。

【００５８】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えばβ−　受容体遮断剤、たとえばプロペラノロール、
ピンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえば
カルボクロメン；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４−　ベンゾジアゼピン及びメプロパメート；
利尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジ
ギタリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、
ジヒドララジン、プラゾシン；クロニジン、ラウオルフ
ィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を降下させる
剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフィブラート
；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロコウモン。

【００５９】式Ｉなる化合物、その薬理学的に妥当な酸
付加塩及び薬学調製物──これは式Ｉなる化合物又はそ
の薬理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有する
──は人に心臓血管系疾患の克服又は予防に於て使用す
ることができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として
高血圧の種々の形態に於て、狭心症又は血栓症の克服又
は予防に使用することができる。投薬量は広い範囲内で
変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に
適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約
０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説で
ある。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良好
な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に
０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に数
回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。

【００６０】式Ｉなる化合物の薬理作用はゴドフラニド
（Ｇｏｄｆｒａｎｉｄ）　及びカバ（Ｋａｂａ）による
変性法（Ａｒｃｈ．　Ｉｎｔ．　Ｐａｒｍａｃｏｄｙｎ
．　Ｔｈｅｒ．　１９６，（Ｓｕｐｐｌ）　３５〜４９
，１９７２）並びにシューマン（Ｓｃｈｕｅｍａｎｎ）
　等による変法（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅ
ｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８９，４
０９〜４１８、１９７５）に従って測定する。その場合
モルモットの右肺動脈のラセン形条辺をカルシウム不含
タイロード溶液中で均衡化後、カリウム４０ミリモル／
１を用いて滅極する。次いでＣａＣｌ２０．５ミリモル
／１の添加が筋収縮を解除する。

【００６１】試験物質の緩和作用を１／２　　ｌｏｇ　
　１０の等級に分けられた濃度で累加添加して測定する
。濃度作用曲線（横軸：−ｌｏｇ　　ｍｏｌ／１試験物
質、縦軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条辺の平
均値）から濃度を約５０％に阻止する（＝ＩＣ５０，モ
ル／１）試験物質の濃度が測定される。試験物質の作用
期間は、試験物質の添加後最初の値が再び達成されるま
での時間から明らかである。次表に得られた値を記載す
る。公知化合物モルシドミン（ドイツ特許公告第１６９
５８９７号公報）に関するＩＣ５０−　値との比較が示
す様に、一般式Ｉなる化合物に関する値は著しく有効で
ある。他方同様に有効な化合物ＳＩＮ−　１を、本発明
による化合物が作用時間に関して明らかにすぐれている
。

【００６２】

【化１３】

【００６３】

【実施例】次に本発明を、例によって説明する。

【００６４】〔例〕 １）３−（２，２−　ジメチル　−４−　メタンスルホ
ニル−　ピペラジン　−１−　イル）−シドノンイミン
−　ヒドロクロリドａ）４−　メタンスルホニル　−２
，２−　ジメチル−　ピペラジン ２，２−　ジメチルピペラジン５２．６ｇ、苛性カリ６
９．９ｇ及びトルオール１５０ｍｌの混合物に、トルオ
ール１００ｍｌ中にメタンスルホニルクロリド５２．８
ｇを含有する溶液を滴下し、その後内部温度を約５５℃
に上昇する。３時間後の撹拌後、不溶性部分を吸引濾取
し、トルオール溶液を減圧で蒸発する。残存する油状物
を徐々に凝固し、精製のためにイソプロパノールから再
結晶する。収量：５１．２ｇ　　　　融点　　１０３−
６℃。 ｂ）４−　メタンスルホニル　−２，２−　ジメチル　
−１−　ニトロソ−　ピペラジン４−　メタンスルホニ
ル　−２，２−　ジメチル−　ピペラジン４５ｇ、亜硝
酸ナトリウム１９．３ｇ、水２５０ｍｌ及びメタノール
１００ｍｌの、０−５℃に冷却された混合物を、濃塩酸
でｐＨ＝１．０に調整し、徐々に上昇する温度で１２時
間撹拌する。沈殿物を吸引濾取し、水洗し、減圧で乾燥
する。収量：４５ｇ　　　　融点　　１５８−６１℃。 ｃ）１−　アミノ　−４−　メタンスルホニル　−２，
２−ジメチル−　ピペラジン４−　メタンスルホニル　
−２，２−ジメチル　−１−　ニトロソ−　ピペラジン
８４．２ｇ、チオ尿素ジオキシド９０．５ｇ、エタノー
ル２００ｍｌ及び水２００ｍｌの混合物に、苛性ソーダ
８５ｇを慎重に加え、３０時間還流加熱する。冷却後濾
過し、濾液から生成物をメチレンクロリドで抽出して単
離する。硫酸ナトリウムを介して乾燥し、メチレンクロ
リド溶液を蒸発した後、残存する油状物を、少量のエタ
ノール中に溶解し、エタノール性塩酸の添加によってヒ
ドロクロリドとして沈殿させる。 収量；４４ｇ　　　　融点　　２０６℃（分解）ｄ）３
−（２，２−　ジメチル　−４−　メタンスルホニル−
　ピペラジン　−１−　イル）−シドノンイミン−　ヒ
ドロクロリド水３００ｍｌ中に１−　アミノ　−２，２
−　ジメチル　−４−　メタンスルホニル−　ピペラジ
ン−　ヒドロクロリド４８ｇを有する溶液を、氷浴中で
冷却し、シアン化ナトリウム１２ｇを加え、濃塩酸の添
加によってｐＨ７−７．５に調整する。次いで３９％ホ
ルマリン溶液を１９ｇを加え、混合物のｐＨをソーダ溶
液で約７に保ち、その場合室温で撹拌する。２時間後、
新たに０−５℃に冷却し、亜硝酸１４ｇを加え、濃塩酸
を滴下して酸性（ｐＨ＝２．５−３）に調整する。２時
間後、混合物を酢酸エステル２００ｍｌで振とうし、有
機相をＮａ２　ＳＯ４　を介して乾燥する。次いで濃エ
タノール性塩酸１００ｍｌを加え、数時間氷浴中で撹拌
する。沈殿を吸引濾取し、酢酸エステルで洗滌し、乾燥
する。 収量：４４．５ｇ　　　　融点　　８３−５℃（分解）
例１と同様に、トシルクロリド又はジメチルアミノスル
ホニルクロリドをメタンスルホクロリドの代りに使用し
て例５及び６の化合物が得られる。 ２）３−（２，２−　ジメチル　−４−　トシル−　ピ
ペラジン　−１−　イル）−シドノンイミイ−　ヒドロ
クロリド融点　　１９０−９２℃（分解） ３）３−（２，２−　ジメチル　−４−　ジメチルアミ
ノスルホニル−　ピペラジン　−１−イル）−シドノン
イミン−　ヒドロクロリド 融点　　１７７−８℃（分解） ４）Ｎ−　ニコチノイル　−３−（２，２−　ジメチル
　−４−　メタンスルホニル−　ピペラジン　−１−　
イル）−シドノンイミン ピリジン３０ｍｌ中にニコチン酸クロリド１．８５ｇを
有する氷冷された溶液に、８−（２，２−　ジメチル　
−４−　メタン−　スルホニル−　ピペラジン　−１−
　イル）−シドノンイミン−　ヒドロクロリド２ｇを加
える。次いで混合物を室温で１５時間撹拌し、氷浴中で
冷却する。沈殿を吸引濾取し、エタノールから再結晶す
る。 収量：１．４ｇ　　　　融点　　２３３℃（分解）５）
Ｎ−　ブトキシアセチル　−３−（２，２−　ジメチル
−４−　メタンスルホニル−　ピペラジン　−１−　イ
ル）−シドノンイミン 水２０ｍｌ中に３−（２，２−　ジメチル　−４−　メ
タンスルホニル−　ピペラジン　−１−　イル）−シド
ノンイミンＨＣｌを有する氷冷された溶液に、重炭酸ナ
トリウム（１．３ｇ）を加え、次いでメチレンクロリド
３０ｍｌ中にブトキシアセチルクロリド１ｇを有する溶
液を急速に滴下する。

【００６５】ガス発生の終了後、有機相を分離し、乾燥
し、減圧で蒸発する。残存する油状物を、ｔ−　ブチル
メチルエーテルから再結晶する。 収量：１．３ｇ　　　　融点　　１０６−８℃同様に次
の例を対応する酸クロリドの使用によって製造する： ６）Ｎ　−ｐ−　アニソイル　−３−（２，２−　ジメ
チル　−４−　メタンスルホニル−　ピペラジン　−１
−　イル）−シドノンイミン 融点　　２１０℃（分解） ７）Ｎ−　エトキシカルボニル　−３−（２，２−　ジ
メチル　−４−　メタンスルホニル−ピペラジン　−１
−　イル）−シドノンイミン 融点　　１８２℃（分解） ８）Ｎ−　ブトキシカルボニル　−３−（２，２−　ジ
メチル　−４−　メタンスルホニル−ピペラジン　−１
−　イル）−シドノンイミン 融点　　１６４−６℃ ９）Ｎ−　イソブチロイル　−３−（２，２−　ジメチ
ル　−４−　メタンスルホニル−　ピペラジン　−１−
　イル）−シドノンイミン 融点　　９３−６℃ １０）Ｎ−　アセトキシアセチル　−３−（２，２−　
ジメチル　−４−　メタンスルホニル−　ピペラジン　
−１−　イル）−シドノンイミン 融点　　１１２−１１４℃ １１）Ｎ−　エトキシカルボニル　−３−（２，２−　
ジメチル　−４−　トシル−　ピペラジン　−１−　イ
ル）−シドノンイミン融点　　１５７−８℃ １２）Ｎ−　エトキシカルボニル　−３−（２，２−　
ジメチル　−４−　ジメチルアミノスルホニル−　ピペ
ラジン−１−　イル）−シドノンイミン 融点　　１３２−４℃ １３）Ｎ−　シクロヘキシルカルボニル　−３−（２，
２−　ジメチル　−４−　メタンスルホニル−　ピペラ
ジン　−１−　イル）−シドノンイミン ヒドロクロリドの融点：１６９℃（分解）１４）Ｎ−　
ピパロイル　−３−（２，２−　ジメチル　−４−　メ
タンスルホニル−　ピペラジン　−１−　イル）−シド
ノンイミン 油状物、ヒドロクロリドの融点：１５８−９℃１５）Ｎ
−（ピリド　−３−　イル−　メチル−　カルボニル）
−３−（２，２−　ジメチル　−４−　メタンスルホニ
ル−　ピペラジン　−１−　イル）−シドノンイミン ピリジル　−３−　酢酸１．４ｇ及びメチレンクロリド
３０ｍｌの混合物に、氷冷下でトリエチルアミン１．４
ｍｌ及びピバロイルクロリド１．２５ｍｌを加え、次い
で３０分撹拌する。得られた反応混合物を、水２０ｍｌ
中に３−（２，２−ジメチル　−４−　メタンスルホニ
ル−　ピペラジン　−１−　イル）−シドノンイミン−
　ヒドロクロリド２．４ｇ及び重炭酸ナトリウム２．５
ｇを有する、氷冷された溶液に加え、得られた混合物を
例５中に記載した様に再度処理する。得られた粗生成物
を、水から再結晶する。 収量：１．５ｇ　　　　融点　　７３−４℃

【００６６
】

【発明の効果】本発明による置換されたシドノンイミン
は、心臓血管系疾患の克服又は予防に極めて重要な役割
を果す。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ１　は（Ｃ１−Ｃ４）−　アルキル基、ジ−（
   Ｃ１−Ｃ４）−　アルキルアミノ基又は場合により（Ｃ
   １−Ｃ４）−　アルキル基によって置換されていてよい
   （Ｃ６−Ｃ１２）−アリール残基であり、Ｒ２　は水素
   原子又はＣＯＲ３　を示し、Ｒ３　は（Ｃ１−Ｃ４）−
   　アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）−　アルコキシ基、（Ｃ
   １−Ｃ４）−　アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−　アルキ
   ル基、アセトキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−
   Ｃ４）−　アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ４）−　アルコキ
   シ基によって置換されていてよい（Ｃ６−Ｃ１２）−ア
   リール残基、ピリジル基、ピリジル（Ｃ１−Ｃ４）アル
   キル基又は（Ｃ３−Ｃ８）−　シクロアルキル基を示す
   。）なる３−　アミノシドノンイミン及びその薬理学的
   に妥当な酸付加塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　はメチル−　、ｐ−　トリル−
   　又はジメチルアミノ基である請求項１記載の３−　ア
   ミノシドノンイミン。
3. 【請求項３】　　Ｒ３　はエチル−　、ｉ−　プロピル
   −　、ｔ−　ブチル−　、エトキシ−　、ピリジル−　
   、ｐ−　メトキシフエニル−　又はシクロヘキシル基で
   ある請求項１又は２記載の３−　アミノシドノンイミン
   。
4. 【請求項４】　　一般式ＩＩ 【化２】 （式中Ｒ１　は請求項１に記載した意味を有する。）な
   る化合物を環化して、一般式Ｉａ 【化３】 なる化合物となし、これを又はその酸付加塩をＲ２　＝
   　−ＣＯＲ３　を有する式Ｉなる化合物を製造しなけれ
   ばならない場合、残基　−ＣＯＲ３　を導入するアシル
   化剤でアシル化し、得られた化合物を場合により薬理学
   的に妥当な酸付加塩に変えることを特徴とする、請求項
   １記載の一般式Ｉなる３−　アミノシドノンイミンの製
   造方法。
5. 【請求項５】　　環化を溶剤、分散剤又は希釈剤中で、
   −１０〜４０℃、好ましくは０〜２０℃の温度で、水性
   溶液中でｐＨ−　値を３以下に調整する環化剤を用いて
   実施する、請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】　　請求項１記載の一般式Ｉなる３−　ア
   ミノシドノンイミン又はその薬理学的に妥当な酸付加塩
   を、心臓血管系疾患の克服及び予防のために使用する方
   法。
7. 【請求項７】　　有効物質として請求項１記載の一般式
   Ｉなる３−　アミノシドノンイミン又はその薬理学的に
   妥当な塩又は酸付加塩を、薬理学的に妥当な担体及び添
   加物及び場合により更に他の治療上有効な物質１−　又
   は数種と共に含有する薬学的調製物。