JPH04247023A - 分配パッケージのゲル形医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性成分をゲル−形賦
形剤中に含ませたパッケージ型医薬組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術および発明が解決しようとする課題】数世
紀間、医薬は瓶からシロップとして、又は錠剤又はカプ
セルの形で経口投与された。このような提供形態は吸収
が容易であり、活性物質を保持できる。しかし、シロッ
プは例えば次のようなある不利を伴なう：−糖高含量は
例えば糖尿病患者には問題を伴なう、−治療用量を直接
得られないので、例えばさじのようなものさしの使用を
必要とし、投与量は正確ではない、−処方方法は乳児お
よびさじの使用を拒否し、又はシロップをひっくりかえ
す保育幼児では治療用量の投与に役立たない、 −小児は中毒の危険を伴なう瓶の全内容量を一度に飲用
できる。 【０００３】さらに、錠剤およびカプセルはある患者、
例えば小児又は燕下に問題がある老人には適さない。 【０００４】ＥＰＡ第３７９１４７号明細書は計量ポン
プを装着したパックにて分配しうる活性成分の支持体と
しての押し出し可能なゲルに関する。このゲルは溶液で
活性成分を含有し、海藻抽出物、例えばカラゲネートに
基づくゲル化剤を含む。活性成分が溶液として含まれな
ければならないことは低濃度を必要とし、その結果、供
試例では１日治療用量の投与は全パックの内容物容量を
３〜４回で消費するのにポンプを１２〜６０回押さなけ
ればならないことを意味し、非常に不利である。この欠
点は活性成分の濃度を単に増加することにより解消でき
ない。何故なら濃度を上げるとゲルの安定性およびその
官能性に悪影響を及ぼすからであり、即ち本体は粘稠で
非ゲル化性であり、活性成分は非可溶性である。 【０００５】本発明の課題は、従来の分配可能ゲルの欠
点を何ら有しない通常シロップ、錠剤又はカプセル形の
活性成分を計量する要素を有するディスペンサーにゲル
状の処方を供することである。本発明によれば、この点
については便宜性、衛生および特に子供、乳児および保
育幼児および燕下に問題のある患者の場合にも安全に使
用できる。本発明の別の特別の目的は糖尿病患者に対し
投与できることである。これらの目的の他にディスペン
サーを１回又は２回押すことにより低用量の１日量を投
与できることである。これはある場合には、ゲルのサス
ペンジョンに高濃度の活性成分を必要とするが、その場
合分配方法に適合可能なレオロジィー安定性および官能
許容性を有さなければならない。 【０００６】上記要件を満足させる、シロップ形で通常
投与される活性成分に対する便利、衛生的かつ安全な処
方を本発明者は見出した。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明の医薬組成物は活
性成分が分配中流れず、官能的に許容しうる疑似塑性の
水分散可能ゲルに均質分配され、ゲルは２０〜１５０ｍ
ｌの内部容量を有するディスペンサーパックに入れ、包
装は用量が５ｍｌを超えない計量区画および治療用量に
つき１回又は２回押すことによって治療容量を投与する
ように設計された計量ポンプを有し、かつディスペンサ
ーの内容物は少なくとも５日の治療に対し十分量である
ことを特徴とする。 【０００８】本発明によれば、シロップ、錠剤又はカプ
セルの形で一般に経口投与する任意の活性成分は分配に
対しゲルとして処方できる。例えば、次の活性成分およ
び医薬的に許容可能な塩は次の用量で使用できる。活性
成分に使用する名称は通常の国際名称である。用量は治
療用量ｍｇで表わす。１用量は時々はディスパンサーの
１回の押し、すなわち２ｍｌおよび時には２回の押し、
すなわち４ｍｌに相当する。 【０００９】治療用量は処方箋および治療タイプに従っ
て１日に２〜５回反復できる。 −胃腸又は抗潰瘍治療として経口制酸剤：
リン酸アルミニウム又は リン酸マグネシウム
５００ 〜 ６００ ｍｇ ／
４ｍｌ 水酸化アルミニウムおよび
４００ ｍｇ ／ ４ ｍｌ
水酸化マグネシウム
４００ ｍｇ ／ ４ ｍｌ
スクラルフエート
５００ 〜 １０００ ｍｇ ／
４ ｍｌ −抗下痢剤： いなごまめの不溶性ポリ フエノール
５００ ｍｇ ／ ２
ｍｌ ロペルアミド
１ 〜 ４ ｍｇ
／ ２ ｍｌ −抗Ｈ１抗ヒスタミン剤： カルビノキサミン
２ ｍｇ ／ ２ ｍｌ
アクリバスチン
１ 〜 １０ ｍｇ ／ ２ ｍ
ｌ トリプロリジン
１ 〜 １００ ｍｇ
／ ２ ｍｌ −制吐剤： ジメンヒドリネート
１０ 〜 １５０ ｍｇ ／
２ ｍｌ −せきどめ剤：
クロペラスチン
４ 〜 １０ ｍｇ ／ ２
ｍｌ コデイン
１０ 〜
３０ ｍｇ ／ ２ ｍｌ デキストロメトル
フアン ５ 〜
３０ ｍｇ ／ ２ ｍｌ −抗炎症剤： イブプロフエン
１００ 〜 ６００ ｍｇ
／ ４ ｍｌ フルルビプロフエン
２５ 〜 ３００
ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ ジクロフエナ
ック
１０ 〜 １５０ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ
−鎮痛剤／下熱剤： デキストロプロポキシフエン
３０ 〜 ７０ ｍｇ ／ ２ ｍｌ
パラセタモール
１２５ 〜 ５００ ｍｇ
／ ２ 〜 ４ ｍｌ アスピリン（ 塩）
５
０ 〜 ５００ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ
−気管支粘膜調整剤： アセチルシステイン（安定化）
１００ 〜 ６００ ｍｇ ／ ４ ｍｌ
カルボシステイン
１００ 〜 ７５０ ｍｇ ／
２ 〜 ４ ｍｌ グアイフエネシン
５０ 〜
２００ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ アム
ブロキソール
３ 〜 ３０ ｍｇ／ ２ 〜 ４ ｍｌ
−抗けいれん剤：
フロログルシノール
５０ 〜 １５０
ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ −呼吸興奮剤／抗喘
息剤： テオフイリン
５０ 〜 ２００ ｍｇ
／ ２ 〜 ４ ｍｌ −全身系アルフアー交感
神経興奮剤： プソイドエフエドリン
２５ 〜 １２０
ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ −ビタミンおよび／
又は複合ビタミン 形の少量要素：
５０ 〜
３５０ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ −緩下剤
： ドキユセート
２０ 〜 ２００ ｍｇ
／ ２ 〜 ４ ｍｌ ビサコジル
５ 〜 ３０ ｍｇ ／ ２ ｍｌ 【００１０】勿
論相容性活性成分を一緒に使用することはできる。次の
リストは例として示す。 −アルフアー交感神経興奮剤および抗Ｈ１抗ヒスタ
ミン剤： プソイドエフエドリンおよび
２５ 〜 １２０ ｍｇ ／
トリプロリジン
１ 〜 １００ ｍｇ ／
２ 〜 ４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤および阿片入
りせきどめ剤： プソイトエフエドリンおよび
２５ 〜 １２０ ｍｇ
／ デキスロトロメルフアン
５ 〜 ３０ ｍｇ ／ ２
〜 ４ ｍｌ −アルファー交感神経興奮剤およ
び気管支粘膜調整剤： プソイドエフエドリンお
よび ２５ 〜 １２０
ｍｇ ／ グアイフエネシン
５０ 〜 １２
０ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ −アルファー交
感神経興奮剤、せきどめ剤および抗ヒスタミン剤：
プソイドエフエドリン、
２５ 〜 １２０ ｍｇ ／
デキストロメトルファンおよび
５ 〜 ３０ ｍｇ ／ トリプロリジン
１ 〜 １００ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ
−アルファー交感神経興奮剤、粘膜調整剤および抗ヒス
タミン剤： プソイドエフエドリン、
２５ 〜 １２０ ｍｇ
／ グアイフエネシンおよび
５０ 〜 ２００ ｍｇ ／
トリプロリジン
１ 〜 １００ ｍｇ ／
２ 〜 ４ｍｌ −アルファー交感神経興奮剤、抗
ヒスタミン剤および阿片入りせきどめ剤： ブソ
イドエフエドリン、
２５ − １２０ ｍｇ ／ トリプロリ
ジンおよび
１ − １００ ｍｇ ／ コデインホスフ
エート ３
− ５０ ｍｇ ／ ２ − ４ ｍｌ −抗ヒ
スタミン剤および阿片入りせきどめ剤： トリプ
ロリジンおよび
１ −１００ ｍｇ ／ デキストロメト
ルフアン ５
− ３０ ｍｇ ／ ２ −４ ｍｌ −抗ヒスタミ
ン剤および鎮痛剤／下熱剤： トリプロリジ
ンおよび
１ − １００ ｍｇ ／ パラセタドモール
１２
５ − ２５０ ｍｇ ／ ２ − ４ ｍｌ
トリプロリジンおよび
１ − １００ ｍｇ ／ イソ
プロフエン
１２５ − ２５０ ｍｇ ／ ２ − ４
ｍｌ −アルファー交感神経興奮剤および鎮痛剤／
下熱剤： プソイドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ ／
パラセタモール
１２５ − ２５０ ｍｇ ／
２ − ４ ｍｌ プソイドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ
イブプロフエン
１２５ − ２５０ ｍ
ｇ ／ ２ − ４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤および
アルファー交感神経興奮剤： アクリバスチンお
よび １
− １０ ｍｇ ／ プソイドエフエドリン
１０ − １２
０ ｍｇ ／ ２ − ４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤
、アルファー交感神経興奮剤および鎮痛剤／下熱剤：
アクリバスチン
１ − １０ ｍｇ ／
プソイドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ ／ パ
ラセタモール
１２５ − ２５０ ｍｇ ／ ２ −
４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤、アルファー交感神経興
奮剤および阿片入りせきどめ剤： アクリバスチ
ン、
１ − １０ ｍｇ ／ プソイドエフエド
リンおよび １０ − １
２０ ｍｇ ／ デキストロメトルファン
５ − ３０ ｍ
ｇ ／ ２ −４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤、アルフ
ァー交感神経興奮剤、および粘膜調整剤： アク
リバスチン、
１ − １０ ｍｇ ／ プソ
イドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ ／ グアイフエネシ
ン
５０ − ２５０ ｍｇ ／ ２ ４ ｍｌ −
抗ヒスタミン剤、アルファー交感神経興奮剤および抗−
炎症剤（アリールカ ルボン酸誘導体）： アクリバスチン、
１ − １０ ｍｇ ／
プソイドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ ／ イ
ブプロフエン
５０ − ６００ ｍｇ ／ ２ −
４ ｍｌ 【００１１】適当なディスペンサーパック
は計量区画および計量区画により予め決定した薬剤の正
確な用量をポンプの作動頭部に圧を適用することにより
投与できる計量ポンプを含む。このタイプのディスペン
サーは化粧品分野、例えばクリームの使用に広く使用さ
れる。例えば、これらは生成物を満たしたプラスチック
、アルミニウム又はガラスの円筒体により形成され、そ
の底部でプランジャーにより閉鎖され、頭部に適用され
た圧により作動し、１回分の生成物を引き上げ、次いで
上部に形成されたノズルを通して排出する計量ポンプを
装備できる。 【００１２】別法では、円筒体は生成物を含有する指の
形の柔軟な膜および頭部に適用された圧が、生成物に対
し入口バルブを開くと１回分の生成物がノズルから排出
されるように膜に圧を適用する噴射ガスを含む。 【００１３】ディスペンサーパックは２０〜１５０ｍｌ
、好ましくは２０〜１００ｍｌのゲルを含有できる。 計量区画は投与単位量に相当する約２ｍｌの有用容量を
有することが好ましい。 【００１４】賦形剤は疑似塑性で、多少チキソトロピッ
クな水分散性ゲル形である。必要な疑似塑性はある剪断
限界まで可塑性であるが、その限界を超えると破壊する
ゲルの抵抗に相当する。チキソトロピーは一定の剪断力
（分配中計量要素の一定の磨擦）を加えた場合粘度を減
じ、剪断力の除去後十分な時間放置すると初めの構造に
戻るゲルが有する性質をいう。ゲルのコンシステンシィ
ーはポンプ輸送でき、粘稠になることなく計量区画の容
積を正確に満たすために十分に変形でき、区画から排出
され、分配中流れることなく押し出しできる用量を形成
するために破壊できるようなものでなければならない。 さらに、この疑似塑性の性質はゲルを支持体、例えば、
さじ上に沈着させ、さじを裏返しにした場合でさえ落下
せずに支持体に十分に粘着できる。さらに、ゲルは水分
散性であるので、粘膜に粘着せず、同時に口中で破壊さ
れないので嚥下が容易である。 【００１５】ゲルは活性成分およびその生物利用性につ
いてできるだけ不活性であるべきであるマトリックスを
形成する。上記規定のレオロジー性はゲル化剤により、
任意にはマトリックスにこれらの性質を付与し、時間の
函数としてこれらを保持させる適当な流動修飾剤と組み
合せることにより得ることができる。ゲル化剤は天然起
源、例えば発酵により得られるキサンタンガム又はデキ
ストラン、植物起源、例えばセルロースおよび誘導体、
澱粉およびデキストリン、又は合成起源、例えばカルボ
マー、アクリルアミド、アクリルアミジン、ポリグリコ
ール、ポリオールと脂肪酸とのエステルでよい。 【００１６】ある場合には、いくつかのこれらゲル化剤
のレオロジーを修飾し、例えばセルロースにアルミノ珪
酸マグネシウムを添加して、例えば、マトリックスのチ
キソトロピー性を修飾し、特に増強するのに有用である
。マトリックスの疑似塑性は勿論ディスペンサーの設計
、特に計量要素のタイプ、例えばピストン又はベロース
ポンプに適応しなければならない。ゲル化剤は塑性物の
０．２〜５重量％を含む。 【００１７】治療に必要な場合、活性成分は例えば水に
高溶解性である場合、又は治療投与量が少ない場合均質
溶液形で、又は分散体形でマトリックスゲルに含むこと
ができる。ある場合には、活性成分はマトリックスゲル
に分散する前に濃度を高める目的で、又は例えば苦味が
ある場合その味をマスクする目的である処理を行なわな
ければならない。活性成分はマトリックスゲルの成分に
不活性の溶媒に可溶化し、次に例えばリピドに溶解して
乳化し、Ｏ／Ｗ型エマルジョンを形成させ、すなわちゲ
ル中に油滴を分散させることができる。活性成分は微結
晶形で分散できる。開放ニュートン系、例えばアルミニ
ウムトリシリケートに基づく微粉化、多孔性固体吸着剤
などの微小スポンジに、又は開放ブラウン系、例えばβ
−シクロデキストリンに、又は例えば微小球、又は例え
ばマイクロカプセルの小胞状系の閉鎖ニュートンマトリ
ックス系に、又は例えば極微カプセル、又は合成極微カ
プセル又はリポゾームの小胞状系の閉鎖ブラウンマトリ
ックス系にカプセル化できる。活性成分はコアセルベー
ション、共沈澱又は界面重合化により被覆することもで
きる。これらの技術は流動空気層で、乾燥、噴霧、又は
エマルジョン中の不混性溶媒の蒸発により行なうことが
できる。 【００１８】組成物は糖又は甘味料、保存料、可溶化剤
、フレーバ付与剤および着色料も含有できる。活性成分
が苦味を有する場合、その苦味は甘味料の添加によりマ
スクできる。但し、その甘味料はマトリックスゲルのレ
オロジー性に有意に影響を与えないことを条件とする。 【００１９】適当な甘味料は例えばグルコースおよびそ
のポリマー、好ましくは全体として組成物基準で２０〜
３０重量％濃度の蔗糖を含み、甘味料は少なくとも一部
苦味をマスクする十分量（２０％以上）で使用される。 ３０％以上の濃度では、蔗糖はゲルに粘稠性を付与し、
これにより疑似塑性を失なう。他の甘味料、例えば全体
として組成物基準で０．０１〜０．６重量％濃度のサイ
クラミン酸ナトリウムおよび／又は好ましくはグリチル
リチン酸アンモニウムを使用して蔗糖の甘味力を増強で
きる。 【００２０】糖尿病患者に活性成分を投与するために供
される医薬組成物の特別の態様では、甘味料は例えば全
体として組成物基準で０．０３〜０．６重量％濃度のア
スパルテームでよい。活性成分の可溶化剤、例えばグリ
セロールは組成物に添加できる。 【００２１】本発明は包装医薬組成物の製造方法にも関
する。この方法は活性成分を水性媒体に溶解又は分散し
、形成溶液又は分散体は甘味料と混合し、その後ゲル化
剤を得た混合物に攪拌しながら添加し、こうして形成し
たゲルシロップは計量区画および計量ポンプを装着した
分配包装に包装することを特徴とする。 【００２２】本発明方法の特別の態様では、活性成分は
水性媒体に溶解又は分散する前に組成物の官能的特徴を
調整する目的でカプセル化する。生成物は好ましくは空
気を含まず、これは例えば真空で成分を混合することに
より達成できる。空気を含まないと調整密度を有するゲ
ルを製造でき、組成物の保存性は最少量の酸素の添加に
より改善できる。本発明は次例により説明する。例中、
部および％は特記しない限り重量による。 【００２３】例１ ０．２ｋｇのデキストロメトルファンおよび次に１．６
ｋｇのβ−シクロデキストリンを攪拌しながら６０℃の
蒸留水に添加する。２０℃に冷却後、１０ｋｇのグリセ
ロールおよび次に０．１５ｋｇのアスパルテーム、０．
２ｋｇの安息香酸ナトリウム、ｐＨを４〜４．５に定着
させる０．１５ｋｇのクエン酸、０．２ｋｇバナナフレ
ーバ付与剤および０．０１ｋｇ赤色着色料を攪拌しなが
ら溶液に連続添加し、次の成分の添加前に各成分を溶解
させる注意が必要である。混合操作は予め真空にした反
応器で行なう。次に２．５ｋｇの顆粒状キサンタンガム
をゆっくり攪拌しながら得たシロップに添加する。得た
ゲルシロップは計量ポンプ（Ｖａｒｉｏ−Ｄｉｓｈｅｎ
ｓｅｒ（商標））を備えた７５ｍｌの円筒状プラスチッ
クディスペンサーに包装する。この包装は逆さに配列さ
れ、充填円筒の脱ガス後底部として作用するプランジャ
ーにより閉鎖する。分配器頭部に圧を適用することによ
り、ゲルシロップの正確な投与量２ｍｌをさじに分配し
、生成物は流出せずにさじを裏返しできる。 【００２４】例２〜９ 表１に示す組成物を有するゲルシロップを例１記載と同
じ方法で製造する。いくつかの場合だけ、活性成分はβ
−シクロデキストリンに吸着させる（例４，５，６およ
び７）。例９では、活性成分は微粉化、多孔性固体吸着
剤としてマグネシウムトリシリケートと接触させる。 【表１】 【００２５】すべての上記ゲルシロップは正確な用量で
さじに分配することができ、さじを逆さにした時でさえ
生成物は流出しない。 【００２６】例１０〜１２ ゲルシロップはゲル化剤としてヒドロキシメチルセルロ
ースを、流動性修飾剤としてシリケートを同時に、およ
び活性成分としてパラセタモールを使用して例１と同様
に製造する。ゲルシロップの組成は表２に示す。 【表２】 上記ゲルシロップは完全に許容しうる外観、安定性およ
び味を有する。さらに、これらは正確な用量で流出せず
に分配できる。 【００２７】例１３〜２０ これらの例では、述べた各種ゲル化剤を表３に示す割合
で使用することを除いては例１記載と同じ方法でデキス
トロメトルファンにより製造する。 【表３】 上記ゲルシロップは完全に許容しうる外観、安定性およ
び味を有する。さらに、これらは流れずに正確な用量で
分配できる。 【００２８】例２１〜２７ ゲルシロップは異る活性成分および異るゲル化剤を表４
に示す割合で使用することを除いて例１記載と同じ方法
で製造する。 【表４】 注： ＊ ＝パラセタモール（例２１および２４）およびイブ
プロフェン（例２２）は流動層で被覆した粉末形であり
、％は活性成分として示す。上記ゲルシロップは完全に
許容しうる外観、安定性および味を有する。これらは正
確な用量で流れずに分配できる。 【００２９】例２８〜４１ ゲルシロップは例１記載と同じ方法で製造する。活性成
分およびゲル化剤は表５に示す割合で使用した。 【表５】 【表６】 注： ＊ ＝パラセタモール（例３１、３２、３３および３
４）およびイブプロフェン（例２９、３８、３９および
４０）は流動層で被覆した粉末形であり、％は活性成分
として示した。上記ゲルシロップは完全に許容しうる外
観、安定性および味を有する。これらは正確な用量で流
出せずに分配できる。
形剤中に含ませたパッケージ型医薬組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術および発明が解決しようとする課題】数世
紀間、医薬は瓶からシロップとして、又は錠剤又はカプ
セルの形で経口投与された。このような提供形態は吸収
が容易であり、活性物質を保持できる。しかし、シロッ
プは例えば次のようなある不利を伴なう：−糖高含量は
例えば糖尿病患者には問題を伴なう、−治療用量を直接
得られないので、例えばさじのようなものさしの使用を
必要とし、投与量は正確ではない、−処方方法は乳児お
よびさじの使用を拒否し、又はシロップをひっくりかえ
す保育幼児では治療用量の投与に役立たない、 −小児は中毒の危険を伴なう瓶の全内容量を一度に飲用
できる。 【０００３】さらに、錠剤およびカプセルはある患者、
例えば小児又は燕下に問題がある老人には適さない。 【０００４】ＥＰＡ第３７９１４７号明細書は計量ポン
プを装着したパックにて分配しうる活性成分の支持体と
しての押し出し可能なゲルに関する。このゲルは溶液で
活性成分を含有し、海藻抽出物、例えばカラゲネートに
基づくゲル化剤を含む。活性成分が溶液として含まれな
ければならないことは低濃度を必要とし、その結果、供
試例では１日治療用量の投与は全パックの内容物容量を
３〜４回で消費するのにポンプを１２〜６０回押さなけ
ればならないことを意味し、非常に不利である。この欠
点は活性成分の濃度を単に増加することにより解消でき
ない。何故なら濃度を上げるとゲルの安定性およびその
官能性に悪影響を及ぼすからであり、即ち本体は粘稠で
非ゲル化性であり、活性成分は非可溶性である。 【０００５】本発明の課題は、従来の分配可能ゲルの欠
点を何ら有しない通常シロップ、錠剤又はカプセル形の
活性成分を計量する要素を有するディスペンサーにゲル
状の処方を供することである。本発明によれば、この点
については便宜性、衛生および特に子供、乳児および保
育幼児および燕下に問題のある患者の場合にも安全に使
用できる。本発明の別の特別の目的は糖尿病患者に対し
投与できることである。これらの目的の他にディスペン
サーを１回又は２回押すことにより低用量の１日量を投
与できることである。これはある場合には、ゲルのサス
ペンジョンに高濃度の活性成分を必要とするが、その場
合分配方法に適合可能なレオロジィー安定性および官能
許容性を有さなければならない。 【０００６】上記要件を満足させる、シロップ形で通常
投与される活性成分に対する便利、衛生的かつ安全な処
方を本発明者は見出した。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明の医薬組成物は活
性成分が分配中流れず、官能的に許容しうる疑似塑性の
水分散可能ゲルに均質分配され、ゲルは２０〜１５０ｍ
ｌの内部容量を有するディスペンサーパックに入れ、包
装は用量が５ｍｌを超えない計量区画および治療用量に
つき１回又は２回押すことによって治療容量を投与する
ように設計された計量ポンプを有し、かつディスペンサ
ーの内容物は少なくとも５日の治療に対し十分量である
ことを特徴とする。 【０００８】本発明によれば、シロップ、錠剤又はカプ
セルの形で一般に経口投与する任意の活性成分は分配に
対しゲルとして処方できる。例えば、次の活性成分およ
び医薬的に許容可能な塩は次の用量で使用できる。活性
成分に使用する名称は通常の国際名称である。用量は治
療用量ｍｇで表わす。１用量は時々はディスパンサーの
１回の押し、すなわち２ｍｌおよび時には２回の押し、
すなわち４ｍｌに相当する。 【０００９】治療用量は処方箋および治療タイプに従っ
て１日に２〜５回反復できる。 −胃腸又は抗潰瘍治療として経口制酸剤：
リン酸アルミニウム又は リン酸マグネシウム
５００ 〜 ６００ ｍｇ ／
４ｍｌ 水酸化アルミニウムおよび
４００ ｍｇ ／ ４ ｍｌ
水酸化マグネシウム
４００ ｍｇ ／ ４ ｍｌ
スクラルフエート
５００ 〜 １０００ ｍｇ ／
４ ｍｌ −抗下痢剤： いなごまめの不溶性ポリ フエノール
５００ ｍｇ ／ ２
ｍｌ ロペルアミド
１ 〜 ４ ｍｇ
／ ２ ｍｌ −抗Ｈ１抗ヒスタミン剤： カルビノキサミン
２ ｍｇ ／ ２ ｍｌ
アクリバスチン
１ 〜 １０ ｍｇ ／ ２ ｍ
ｌ トリプロリジン
１ 〜 １００ ｍｇ
／ ２ ｍｌ −制吐剤： ジメンヒドリネート
１０ 〜 １５０ ｍｇ ／
２ ｍｌ −せきどめ剤：
クロペラスチン
４ 〜 １０ ｍｇ ／ ２
ｍｌ コデイン
１０ 〜
３０ ｍｇ ／ ２ ｍｌ デキストロメトル
フアン ５ 〜
３０ ｍｇ ／ ２ ｍｌ −抗炎症剤： イブプロフエン
１００ 〜 ６００ ｍｇ
／ ４ ｍｌ フルルビプロフエン
２５ 〜 ３００
ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ ジクロフエナ
ック
１０ 〜 １５０ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ
−鎮痛剤／下熱剤： デキストロプロポキシフエン
３０ 〜 ７０ ｍｇ ／ ２ ｍｌ
パラセタモール
１２５ 〜 ５００ ｍｇ
／ ２ 〜 ４ ｍｌ アスピリン（ 塩）
５
０ 〜 ５００ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ
−気管支粘膜調整剤： アセチルシステイン（安定化）
１００ 〜 ６００ ｍｇ ／ ４ ｍｌ
カルボシステイン
１００ 〜 ７５０ ｍｇ ／
２ 〜 ４ ｍｌ グアイフエネシン
５０ 〜
２００ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ アム
ブロキソール
３ 〜 ３０ ｍｇ／ ２ 〜 ４ ｍｌ
−抗けいれん剤：
フロログルシノール
５０ 〜 １５０
ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ −呼吸興奮剤／抗喘
息剤： テオフイリン
５０ 〜 ２００ ｍｇ
／ ２ 〜 ４ ｍｌ −全身系アルフアー交感
神経興奮剤： プソイドエフエドリン
２５ 〜 １２０
ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ −ビタミンおよび／
又は複合ビタミン 形の少量要素：
５０ 〜
３５０ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ −緩下剤
： ドキユセート
２０ 〜 ２００ ｍｇ
／ ２ 〜 ４ ｍｌ ビサコジル
５ 〜 ３０ ｍｇ ／ ２ ｍｌ 【００１０】勿
論相容性活性成分を一緒に使用することはできる。次の
リストは例として示す。 −アルフアー交感神経興奮剤および抗Ｈ１抗ヒスタ
ミン剤： プソイドエフエドリンおよび
２５ 〜 １２０ ｍｇ ／
トリプロリジン
１ 〜 １００ ｍｇ ／
２ 〜 ４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤および阿片入
りせきどめ剤： プソイトエフエドリンおよび
２５ 〜 １２０ ｍｇ
／ デキスロトロメルフアン
５ 〜 ３０ ｍｇ ／ ２
〜 ４ ｍｌ −アルファー交感神経興奮剤およ
び気管支粘膜調整剤： プソイドエフエドリンお
よび ２５ 〜 １２０
ｍｇ ／ グアイフエネシン
５０ 〜 １２
０ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ −アルファー交
感神経興奮剤、せきどめ剤および抗ヒスタミン剤：
プソイドエフエドリン、
２５ 〜 １２０ ｍｇ ／
デキストロメトルファンおよび
５ 〜 ３０ ｍｇ ／ トリプロリジン
１ 〜 １００ ｍｇ ／ ２ 〜 ４ ｍｌ
−アルファー交感神経興奮剤、粘膜調整剤および抗ヒス
タミン剤： プソイドエフエドリン、
２５ 〜 １２０ ｍｇ
／ グアイフエネシンおよび
５０ 〜 ２００ ｍｇ ／
トリプロリジン
１ 〜 １００ ｍｇ ／
２ 〜 ４ｍｌ −アルファー交感神経興奮剤、抗
ヒスタミン剤および阿片入りせきどめ剤： ブソ
イドエフエドリン、
２５ − １２０ ｍｇ ／ トリプロリ
ジンおよび
１ − １００ ｍｇ ／ コデインホスフ
エート ３
− ５０ ｍｇ ／ ２ − ４ ｍｌ −抗ヒ
スタミン剤および阿片入りせきどめ剤： トリプ
ロリジンおよび
１ −１００ ｍｇ ／ デキストロメト
ルフアン ５
− ３０ ｍｇ ／ ２ −４ ｍｌ −抗ヒスタミ
ン剤および鎮痛剤／下熱剤： トリプロリジ
ンおよび
１ − １００ ｍｇ ／ パラセタドモール
１２
５ − ２５０ ｍｇ ／ ２ − ４ ｍｌ
トリプロリジンおよび
１ − １００ ｍｇ ／ イソ
プロフエン
１２５ − ２５０ ｍｇ ／ ２ − ４
ｍｌ −アルファー交感神経興奮剤および鎮痛剤／
下熱剤： プソイドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ ／
パラセタモール
１２５ − ２５０ ｍｇ ／
２ − ４ ｍｌ プソイドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ
イブプロフエン
１２５ − ２５０ ｍ
ｇ ／ ２ − ４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤および
アルファー交感神経興奮剤： アクリバスチンお
よび １
− １０ ｍｇ ／ プソイドエフエドリン
１０ − １２
０ ｍｇ ／ ２ − ４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤
、アルファー交感神経興奮剤および鎮痛剤／下熱剤：
アクリバスチン
１ − １０ ｍｇ ／
プソイドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ ／ パ
ラセタモール
１２５ − ２５０ ｍｇ ／ ２ −
４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤、アルファー交感神経興
奮剤および阿片入りせきどめ剤： アクリバスチ
ン、
１ − １０ ｍｇ ／ プソイドエフエド
リンおよび １０ − １
２０ ｍｇ ／ デキストロメトルファン
５ − ３０ ｍ
ｇ ／ ２ −４ ｍｌ −抗ヒスタミン剤、アルフ
ァー交感神経興奮剤、および粘膜調整剤： アク
リバスチン、
１ − １０ ｍｇ ／ プソ
イドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ ／ グアイフエネシ
ン
５０ − ２５０ ｍｇ ／ ２ ４ ｍｌ −
抗ヒスタミン剤、アルファー交感神経興奮剤および抗−
炎症剤（アリールカ ルボン酸誘導体）： アクリバスチン、
１ − １０ ｍｇ ／
プソイドエフエドリンおよび
１０ − １２０ ｍｇ ／ イ
ブプロフエン
５０ − ６００ ｍｇ ／ ２ −
４ ｍｌ 【００１１】適当なディスペンサーパック
は計量区画および計量区画により予め決定した薬剤の正
確な用量をポンプの作動頭部に圧を適用することにより
投与できる計量ポンプを含む。このタイプのディスペン
サーは化粧品分野、例えばクリームの使用に広く使用さ
れる。例えば、これらは生成物を満たしたプラスチック
、アルミニウム又はガラスの円筒体により形成され、そ
の底部でプランジャーにより閉鎖され、頭部に適用され
た圧により作動し、１回分の生成物を引き上げ、次いで
上部に形成されたノズルを通して排出する計量ポンプを
装備できる。 【００１２】別法では、円筒体は生成物を含有する指の
形の柔軟な膜および頭部に適用された圧が、生成物に対
し入口バルブを開くと１回分の生成物がノズルから排出
されるように膜に圧を適用する噴射ガスを含む。 【００１３】ディスペンサーパックは２０〜１５０ｍｌ
、好ましくは２０〜１００ｍｌのゲルを含有できる。 計量区画は投与単位量に相当する約２ｍｌの有用容量を
有することが好ましい。 【００１４】賦形剤は疑似塑性で、多少チキソトロピッ
クな水分散性ゲル形である。必要な疑似塑性はある剪断
限界まで可塑性であるが、その限界を超えると破壊する
ゲルの抵抗に相当する。チキソトロピーは一定の剪断力
（分配中計量要素の一定の磨擦）を加えた場合粘度を減
じ、剪断力の除去後十分な時間放置すると初めの構造に
戻るゲルが有する性質をいう。ゲルのコンシステンシィ
ーはポンプ輸送でき、粘稠になることなく計量区画の容
積を正確に満たすために十分に変形でき、区画から排出
され、分配中流れることなく押し出しできる用量を形成
するために破壊できるようなものでなければならない。 さらに、この疑似塑性の性質はゲルを支持体、例えば、
さじ上に沈着させ、さじを裏返しにした場合でさえ落下
せずに支持体に十分に粘着できる。さらに、ゲルは水分
散性であるので、粘膜に粘着せず、同時に口中で破壊さ
れないので嚥下が容易である。 【００１５】ゲルは活性成分およびその生物利用性につ
いてできるだけ不活性であるべきであるマトリックスを
形成する。上記規定のレオロジー性はゲル化剤により、
任意にはマトリックスにこれらの性質を付与し、時間の
函数としてこれらを保持させる適当な流動修飾剤と組み
合せることにより得ることができる。ゲル化剤は天然起
源、例えば発酵により得られるキサンタンガム又はデキ
ストラン、植物起源、例えばセルロースおよび誘導体、
澱粉およびデキストリン、又は合成起源、例えばカルボ
マー、アクリルアミド、アクリルアミジン、ポリグリコ
ール、ポリオールと脂肪酸とのエステルでよい。 【００１６】ある場合には、いくつかのこれらゲル化剤
のレオロジーを修飾し、例えばセルロースにアルミノ珪
酸マグネシウムを添加して、例えば、マトリックスのチ
キソトロピー性を修飾し、特に増強するのに有用である
。マトリックスの疑似塑性は勿論ディスペンサーの設計
、特に計量要素のタイプ、例えばピストン又はベロース
ポンプに適応しなければならない。ゲル化剤は塑性物の
０．２〜５重量％を含む。 【００１７】治療に必要な場合、活性成分は例えば水に
高溶解性である場合、又は治療投与量が少ない場合均質
溶液形で、又は分散体形でマトリックスゲルに含むこと
ができる。ある場合には、活性成分はマトリックスゲル
に分散する前に濃度を高める目的で、又は例えば苦味が
ある場合その味をマスクする目的である処理を行なわな
ければならない。活性成分はマトリックスゲルの成分に
不活性の溶媒に可溶化し、次に例えばリピドに溶解して
乳化し、Ｏ／Ｗ型エマルジョンを形成させ、すなわちゲ
ル中に油滴を分散させることができる。活性成分は微結
晶形で分散できる。開放ニュートン系、例えばアルミニ
ウムトリシリケートに基づく微粉化、多孔性固体吸着剤
などの微小スポンジに、又は開放ブラウン系、例えばβ
−シクロデキストリンに、又は例えば微小球、又は例え
ばマイクロカプセルの小胞状系の閉鎖ニュートンマトリ
ックス系に、又は例えば極微カプセル、又は合成極微カ
プセル又はリポゾームの小胞状系の閉鎖ブラウンマトリ
ックス系にカプセル化できる。活性成分はコアセルベー
ション、共沈澱又は界面重合化により被覆することもで
きる。これらの技術は流動空気層で、乾燥、噴霧、又は
エマルジョン中の不混性溶媒の蒸発により行なうことが
できる。 【００１８】組成物は糖又は甘味料、保存料、可溶化剤
、フレーバ付与剤および着色料も含有できる。活性成分
が苦味を有する場合、その苦味は甘味料の添加によりマ
スクできる。但し、その甘味料はマトリックスゲルのレ
オロジー性に有意に影響を与えないことを条件とする。 【００１９】適当な甘味料は例えばグルコースおよびそ
のポリマー、好ましくは全体として組成物基準で２０〜
３０重量％濃度の蔗糖を含み、甘味料は少なくとも一部
苦味をマスクする十分量（２０％以上）で使用される。 ３０％以上の濃度では、蔗糖はゲルに粘稠性を付与し、
これにより疑似塑性を失なう。他の甘味料、例えば全体
として組成物基準で０．０１〜０．６重量％濃度のサイ
クラミン酸ナトリウムおよび／又は好ましくはグリチル
リチン酸アンモニウムを使用して蔗糖の甘味力を増強で
きる。 【００２０】糖尿病患者に活性成分を投与するために供
される医薬組成物の特別の態様では、甘味料は例えば全
体として組成物基準で０．０３〜０．６重量％濃度のア
スパルテームでよい。活性成分の可溶化剤、例えばグリ
セロールは組成物に添加できる。 【００２１】本発明は包装医薬組成物の製造方法にも関
する。この方法は活性成分を水性媒体に溶解又は分散し
、形成溶液又は分散体は甘味料と混合し、その後ゲル化
剤を得た混合物に攪拌しながら添加し、こうして形成し
たゲルシロップは計量区画および計量ポンプを装着した
分配包装に包装することを特徴とする。 【００２２】本発明方法の特別の態様では、活性成分は
水性媒体に溶解又は分散する前に組成物の官能的特徴を
調整する目的でカプセル化する。生成物は好ましくは空
気を含まず、これは例えば真空で成分を混合することに
より達成できる。空気を含まないと調整密度を有するゲ
ルを製造でき、組成物の保存性は最少量の酸素の添加に
より改善できる。本発明は次例により説明する。例中、
部および％は特記しない限り重量による。 【００２３】例１ ０．２ｋｇのデキストロメトルファンおよび次に１．６
ｋｇのβ−シクロデキストリンを攪拌しながら６０℃の
蒸留水に添加する。２０℃に冷却後、１０ｋｇのグリセ
ロールおよび次に０．１５ｋｇのアスパルテーム、０．
２ｋｇの安息香酸ナトリウム、ｐＨを４〜４．５に定着
させる０．１５ｋｇのクエン酸、０．２ｋｇバナナフレ
ーバ付与剤および０．０１ｋｇ赤色着色料を攪拌しなが
ら溶液に連続添加し、次の成分の添加前に各成分を溶解
させる注意が必要である。混合操作は予め真空にした反
応器で行なう。次に２．５ｋｇの顆粒状キサンタンガム
をゆっくり攪拌しながら得たシロップに添加する。得た
ゲルシロップは計量ポンプ（Ｖａｒｉｏ−Ｄｉｓｈｅｎ
ｓｅｒ（商標））を備えた７５ｍｌの円筒状プラスチッ
クディスペンサーに包装する。この包装は逆さに配列さ
れ、充填円筒の脱ガス後底部として作用するプランジャ
ーにより閉鎖する。分配器頭部に圧を適用することによ
り、ゲルシロップの正確な投与量２ｍｌをさじに分配し
、生成物は流出せずにさじを裏返しできる。 【００２４】例２〜９ 表１に示す組成物を有するゲルシロップを例１記載と同
じ方法で製造する。いくつかの場合だけ、活性成分はβ
−シクロデキストリンに吸着させる（例４，５，６およ
び７）。例９では、活性成分は微粉化、多孔性固体吸着
剤としてマグネシウムトリシリケートと接触させる。 【表１】 【００２５】すべての上記ゲルシロップは正確な用量で
さじに分配することができ、さじを逆さにした時でさえ
生成物は流出しない。 【００２６】例１０〜１２ ゲルシロップはゲル化剤としてヒドロキシメチルセルロ
ースを、流動性修飾剤としてシリケートを同時に、およ
び活性成分としてパラセタモールを使用して例１と同様
に製造する。ゲルシロップの組成は表２に示す。 【表２】 上記ゲルシロップは完全に許容しうる外観、安定性およ
び味を有する。さらに、これらは正確な用量で流出せず
に分配できる。 【００２７】例１３〜２０ これらの例では、述べた各種ゲル化剤を表３に示す割合
で使用することを除いては例１記載と同じ方法でデキス
トロメトルファンにより製造する。 【表３】 上記ゲルシロップは完全に許容しうる外観、安定性およ
び味を有する。さらに、これらは流れずに正確な用量で
分配できる。 【００２８】例２１〜２７ ゲルシロップは異る活性成分および異るゲル化剤を表４
に示す割合で使用することを除いて例１記載と同じ方法
で製造する。 【表４】 注： ＊ ＝パラセタモール（例２１および２４）およびイブ
プロフェン（例２２）は流動層で被覆した粉末形であり
、％は活性成分として示す。上記ゲルシロップは完全に
許容しうる外観、安定性および味を有する。これらは正
確な用量で流れずに分配できる。 【００２９】例２８〜４１ ゲルシロップは例１記載と同じ方法で製造する。活性成
分およびゲル化剤は表５に示す割合で使用した。 【表５】 【表６】 注： ＊ ＝パラセタモール（例３１、３２、３３および３
４）およびイブプロフェン（例２９、３８、３９および
４０）は流動層で被覆した粉末形であり、％は活性成分
として示した。上記ゲルシロップは完全に許容しうる外
観、安定性および味を有する。これらは正確な用量で流
出せずに分配できる。
Claims (10)
- 【請求項１】 分配中流れず、かつ官能的に許容しう
る疑似塑性水分散性ゲル中に活性成分は均質分配され、
２０〜１５０ｍｌの内部容量を有し、容量が５ｍｌを超
えない計量区画および１回又は２回の押しで治療用量を
分配するように設計された計量ポンプを供されたディス
ペンサーパックにゲルを入れ、ディスペンサーの内容量
は少なくとも５日の治療に対し十分量であることを特徴
とする、活性成分溶液を通常経口投与ゲルシロップとし
て供するパッケージ型医薬組成物。 - 【請求項２】 ゲルはキサンタンガム、デキストラン
、セルロース、それらの誘導体、澱粉、デキストリン、
カルボマー、アクリルアミド、アクリルアミジン、ポリ
グリコールおよびポリオールと脂肪酸とのエステルから
選択したゲル化剤を０．２〜５％含有する、請求項１記
載の組成物。 - 【請求項３】 ゲル化剤はチキソトロピー剤としてセ
ルロース誘導体およびアルミノ珪酸マグネシウムから成
る混合物である、請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 ゲルはゲル化剤としてキサンタンガム
を含有する、請求項２記載の組成物。 - 【請求項５】 活性成分は開放又は閉鎖マトリックス
又は小胞状系にカプセル化して組成物の官能的特徴を調
整する、請求項１記載の組成物。 - 【請求項６】 活性成分はＯ／Ｗ型の液／液エマルジ
ョン又は固／液サスペンジョンに分散する、請求項１記
載の組成物。 - 【請求項７】 糖類又は甘味料、保存料、着色料およ
びフレーバ付与剤を含有する、請求項１記載の組成物。 - 【請求項８】 活性成分は制酸剤、下痢どめ剤、抗ヒ
スタミン剤、制吐剤、せきどめ剤、抗炎症剤、鎮痛剤／
下熱剤、気管支粘膜調整剤、抗けいれん剤、呼吸興奮剤
／抗喘息剤、全身系アルファー交感神経興奮剤、緩下剤
、複合ビタミン又はこれら活性成分の相容性組み合せで
ある、請求項１記載の組成物。 - 【請求項９】 活性成分は水性媒体に溶解又は分散し
、溶液又は分散体は甘味料、保存料およびフレーバ付与
剤と混合し、その後ゲル化剤を得た混合物に攪拌しなが
ら添加し、こうして形成したゲルシロップを計量区画お
よび計量ポンプを装着するディスペンサーパックに包装
することを特徴とする、パックした医薬組成物の製造方
法。 - 【請求項１０】 水性媒体に溶解又は分散する前に、
活性成分をカプセル化して組成物の官能的特徴を調整す
る、請求項９記載の方法。
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