JPH04247029A

JPH04247029A - 経口抗菌組成物

Info

Publication number: JPH04247029A
Application number: JP3147591A
Authority: JP
Inventors: Osamu Sugita; 修杉田; Yasushi Kanai; 靖金井; Takumi Kojima; 小嶋　拓巳
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1992-09-03
Anticipated expiration: 2018-02-17
Also published as: JP3377219B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ペネム化合物又はカル
バペネム化合物から選ばれる抗菌性物質（以下、「ペネ
ム類」という）とシラスタチン又はその塩を組み合わせ
配合した経口抗菌組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ペネム類は、広範な抗菌スペクトルと強
力な抗菌力を有しており、ペニシリン、セファロスポリ
ンに続く、新しい世代の抗菌剤として積極的に開発が進
められている。

【０００３】本発明で用いられているシラスタチン又は
その塩は、すでにイミペネム等のチエナマイシン系化合
物と組み合わせて使用されている（特公昭６１−６０８
１６号他）。しかしながら、この使用における好ましい
方法としては、チエナマイシン類化合物を非経口投与す
ることが示されており、本発明のようにペネム類と同時
にシラスタチン又はその塩を経口投与し、ペネム類の生
物学的利用を飛躍的に向上させるものではない。

【０００４】更に、ペネム系化合物に関しては、シラス
タチン又はその塩とペネム系化合物の組み合わせにおい
て、これらの二つの化合物を含む医薬組成物の形態とし
て投与することも、又、これらの成分を別々に投与する
ことも可能であるとの報告がなされている（特開昭５８
−７７８８５）が、該報告においては医薬組成物の投与
処方として静脈投与が好ましいこと、及び、成分を別々
に投与する場合の投与経路については経口、筋肉内或は
静脈内投与のいずれの投与経路も可能であるとの記載が
ある。従って、ペネム類の静脈投与においては効果がな
く、ペネム類を経口投与する場合のみに効果が生ずる本
発明とは明確に区別されるものである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】経口投与されるペネム
類の生物学的利用率を増大せしめペネム類の適用範囲を
拡大することは非常に重要なことであり、このような技
術が求められていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ペネム類
を含有する経口抗菌剤の生物学的利用率の改善を目的と
して鋭意研究した結果、ペネム類と微量のシラスタチン
を同時経口投与すると、ぺネム類の生物学的利用率が顕
著に増加することを見出し、本発明を完成するに至った
。すなわち、本発明はペネム類とシラスタチン又はその
塩を含有することを特徴とする経口抗菌組成物を提供す
るものである。

【０００７】本発明の抗菌組成物を調製するには、ペネ
ム類とシラスタチン又はその塩を配合し、常法に従って
経口用に製剤化すれば良い。

【０００８】本発明で用いられるペネム類は、抗菌作用
を有するものであれば良く、構造的には、次式（Ｉ）で
示されるものである。

【化２】〔式中、Ｒ１は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ２−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜５）、　　−
Ｏ−又は−Ｎ−を、Ｒ２は、アルキル基、アラルキル基
、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、スル
フィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カル
バメート基又は酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を１
個〜４個含む複素環を、Ｒ３は、水素原子、薬理学上許
容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱離しうる
カルボキシル基の保護基を示す〕

【０００９】ペネム類のうち好ましいものとしては、一
般式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原　子、Ｘは、−Ｓ−
、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０）、Ｒ２はテトラヒド
ロフリル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジオキ
サニル基、５−オキソ−オキソラニル基、２−オキソ−
１，３−ジオキソラニル基、又は１，３−ジオキソラニ
ル基を表し、Ｒ３は、水素原子又は薬理学上許容されう
るアルカリ金属又は生理的条件下で脱離しうるカルボキ
シル基の保護基を示す化合物、又は、一般式（Ｉ）にお
いて、Ｒ１は水素原子、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは−（ＣＨ２
）ｎ−（ｎは１）、Ｒ２は酸素原子１個又は２個を環内
に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基を示す化合物等
が挙げられる。

【００１０】一方、シラスタチンは特公昭６１−６０８
１６号等に開示されている公知化合物である。

【００１１】本発明の経口抗菌組成物の調製におけるペ
ネム類とシラスタチン又はその塩の配合比率（モル比）
は、１：３〜２０００：１、好ましくは１０：１〜３０
０：１程度とするのが望ましい。

【００１２】本発明の経口抗菌組成物は、錠剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤等の経口剤の剤
型とすることができ、これらの製剤化にあたっては、公
知の薬学的に許容される担体を使用することができる。

【００１３】このような担体の例としては、例えば、乳
糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース等の希
釈剤、でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース等の結合剤、タルク、ステアリ
ン酸及びその塩等の滑沢剤などの固形剤用担体、及び例
えば、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、
キシリトール、グリセリン、アラビアゴム、トラガント
、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の液剤用担
体などが挙げられる。

【００１４】

【発明の効果】本発明の方法によれば、これまで消化管
からほとんど吸収されないために制限されていたペネム
類の投与経路を経口投与にまで拡大することができる。

【００１５】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は、これらの実施例になんら制約される
ものではない。実　施　例　１７週令のスプラーグ・ド
ウリー系雄性ラットに（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）
−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テト
ラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
・２．５水和物　５７．１ｍｇ（力価）／Ｋｇを経口投
与した。　同時にシラスタチンの７．１７、０．７１７
、０．０７１７ｍｇ／Ｋｇをそれぞれ経口投与した。　
投与後０．１から１．５時間までに採血を行い、血漿中
の上記ペネムの遊離酸濃度を高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により測定し、最高血漿中濃度、血漿中
濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。　結果を以下
の表に示す。

【００１６】表　　　１　　　＊　　濃度時間曲線下面積＊＊　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物
の単独投与を意味する。

【００１７】各シラスタチン投与量において、経口投与
時での血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、上記ペ
ネムカルボン酸塩単独投与と比較して２．８〜４．８倍
に増加した。

【００１８】参　考　例　　１７週令のスプラーグ・ドウリー系雄性ラットに（１’Ｒ
，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物　１１．４ｍｇ
（力価）／Ｋｇを静脈内投与した。　同時にシラスタチ
ンの７．１７、０．７１７、０．０７１７ｍｇ／Ｋｇを
それぞれ経口投与した。　投与後０．１から１．５時間
までに採血を行い、血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度を
ＨＰＬＣにより測定し、血漿中濃度時間曲線下面積（Ａ
ＵＣ）を算出した。　結果を以下の表に示す。

【００１９】表　　　１　　　＊　　濃度時間曲線下面積＊＊　　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’
−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラ
ニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和
物の単独投与を意味する。

【００２０】各シラスタチン投与量において、静脈内投
与時の血漿中濃度時間曲線下面積は、単独投与と比較し
て変化しなかった。

【００２１】実　施　例　　２（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物とシラ
スタチンを１：１〜２０００：１で配合（モル比）し、
経口抗菌組成物を調製した。　この組成物を、上記ペネ
ムカルボン酸塩の投与量として５７．１ｍｇ（力価）／
Ｋｇとなるように７週令スプラーグ・ドウリー系雄性ラ
ットに経口投与した。投与後０．１から２．０時間にわ
たり採血を行い、血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨ
ＰＬＣにより測定した。　この結果を以下の表に示す。

【００２２】表　　　３　＊　配合比は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒ
ドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２
．５水和物対シラスタチンのモル比を示し、単独投与と
は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒ
ドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル
）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物の
みの投与を意味する。＊＊　濃度時間曲線下面積

【００２３】この結果から明らかなように、上記ペネム
カルボン酸塩に対し１／２０００という少量のシラスタ
チンの同時経口投与により、その血漿中濃度時間曲線下
面積は単独投与の２．５倍に増加し、１／１００量のシ
ラスタチンの同時投与でもその血漿中濃度時間曲線下面
積は単独投与の４．８倍という高い値を示した。

【００２４】実　施　例　　３（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物とシラ
スタチンを１２６：１（モル比）、すなわち１カプセル
あたり７５ｍｇ（力価）の上記ペネムカルボン酸塩と０
．７５ｍｇのシラスタチンの混合粉末をカプセルに充填
し、カプセル剤を調製した。

【００２５】成犬に上記カプセル剤１個を経口投与し、
投与後、０．２５から４時間までに採血を行い、血漿中
の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣにより測定した。　この結果を以下の表に示す。

【００２６】表　　　　４＊　配合比は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒド
ロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．
５水和物対シラスタチンのモル比を示し、単独投与とは
、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒド
ロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物のみ
の投与を意味する。＊＊　濃度時間曲線下面積＊＊＊尿中排泄率は、投与２４時間後の上記ペネムカル
ボン酸塩の尿中排泄率を示す。

【００２７】この結果から明らかなように、上記ペネム
カルボン酸塩に対し１／１２６という少量のシラスタチ
ンの同時経口投与により、その血漿中濃度時間曲線下面
積は単独投与の２．５倍に増加した。

【００２８】実　施　例　　３カ　プ　セ　ル　剤　：　（　組　　成　）　　　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒド
ロフラニ　　　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　水和
物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　シ　ラ　ス　タ　チ　ン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１ｍｇ　　　結晶セルロース　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０ｍｇ　　　タ　　　ル　　　ク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３ｍｇ　（　製　　法　）上記
組成を１カプセル分の材料として常法によりカプセル剤
を得た。即ち、上記成分を混合し，この混合物をカプセ
ルに充填し，所望充填量のカプセル剤を得た。

【００２９】実　施　例　　４錠　　　　　　剤　　　：　（　組　　成　）　　　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒド
ロフラニ　　　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　水和
物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　シ　ラ　ス　タ　チ　ン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３ｍｇ　　　　結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０ｍｇ　　　　ヒドロキシプロピルセ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４ｍｇ　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３ｍｇ　（　製　　法　）上記組成を１錠分の材料とし
て常法により錠剤を得た。即ち、ステアリン酸マグネシ
ウム以外の成分のすべてを顆粒化し、顆粒にステアリン
酸マグネシウムを加え混合した。　この混合物を錠剤機
を使用して圧縮し、所望重量の錠剤を得た。

【００３０】実　施　例　　５ドライシロップ剤　（　組　　成　）　　　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒド
ロフラニ　　　　　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル
）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　
水和物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　シ　ラ　ス　タ　チ　ン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　白　　　　　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５５０ｍｇ　　　　マ　
ン　ニ　ト　ー　ル　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２９８ｍｇ　　　
　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ　　　　メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５ｍｇ　（　製　　法　）上記組
成を１ｇ分の材料として常法により用時溶解して用いる
シロップ剤を得た。即ち、上記成分のすべてを顆粒化し
、所望含量のドライシロップ剤を得た。以　　　　　上

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
から選ばれる抗菌性物質とシラスタチン又はその塩を含
有することを特徴とする経口抗菌組成物。
【請求項２】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
から選ばれる抗菌性物質が一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ１は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ２−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜５）、　　−
Ｏ−又は−Ｎ−を、Ｒ２は、アルキル基、アラルキル基
、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、スル
フィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カル
バメート基もしくは酸素原子、イオウ原子又は窒素原子
を１個〜４個含む複素環を、Ｒ３は、水素原子、薬理学
上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱離し
うるカルボキシル基の保護基を示す〕で表されるペネム
又はカルバペネム化合物である請求項第１項記載の経口
抗菌組成物。
【請求項３】　　一般式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原
子又はアリル基、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−
（ｎは０）で示され、Ｒ２はテトラヒドロフリル基、テ
トラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサニル基、５−
オキソ−オキソラニル基、２−オキソ−１，３−ジオキ
ソラニル基、又は１，３−ジオキソラニル基で示され、
Ｒ３は、水素原子、薬理学上許容されうるアルカリ金属
又は生理的条件下で脱離しうるカルボキシル基の保護基
で示される化合物である請求項第２項記載の経口抗菌組
成物。
【請求項４】　　一般式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原
子又はアリル基、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−
（ｎは１）で示され、Ｒ２は酸素原子１個又は２個を環
内に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基で示され、Ｒ
３　は、水素原子又は薬理学上許容されうるアルカリ金
属又は生理的条件下で脱離しうるカルボキシル基の保護
基で示される化合物である請求項第２項記載の経口抗菌
組成物。
【請求項５】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
から選ばれる抗菌性物質とシラスタチン又はその塩の配
合比（モル比）が１：３〜２０００：１である請求項第
１項記載の経口抗菌組成物。
【請求項６】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
から選ばれる抗菌性物質、シラスタチン又はその塩およ
び薬剤として使用し得る担体からなる請求項第１項記載
の経口抗菌組成物。