JPH0425263B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

13−シス−レチノン酸（13−シス−ビタミンＡ
酸）は、痙瘡の処置におけるその用途のために、
価値ある薬剤である。しかしながら、この異性体
は製造することが極めて困難である。パテンデン
（PAttenden）及びウイードン（Weedon）は、J.
Chem.Soc.(C)、1984〜1997〔1968〕において、〔３
−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−
シクロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタジ
エニル〕−トリフエニルホスホニウム塩及び５−
ヒドロキシ−４−メチル−２（5H）−フラノンを
反応させてレチノン酸のシス異性体の混合物を生
成させることによる13−シス−レチノン酸を製造
する方法を明らかにしている。この方法はレチノ
ン酸のシス異性体混合物の収量が乏しいという欠
点を有している。更に、この異性体混合物を異性
化によつて特異的に異性体13−シス−レチノン酸
に転化することが困難である。このことは上記方
法で製造した異性体が11−及び13−位置の双方に
関してシス立体配置を含むために、特に困難であ
る。13−シス二重結合を異性化することなく11−
シス二重結合を選択的に異性化することは極めて
困難である。用いた多くの異性化技術は、13−シ
ス二重結合に影響を及ぼすことなく11−シス二重
結合の選択的異性化において比較的に有効でな
い。13−シス二重結合のいずれの異性化も13−シ
スビタミンＡ酸の収率を減少させる。 従つて、種々のシス異性体を高収率でビツテイ
ヒ（Wittig）反応によつて製造し、そしてこのシ
ス異性体を13−シス二重結合に影響を及ぼすこと
なく選択的に異性化して、高収率及び純粋な状態
でレチノン酸の13−シス異性体を得る方法を提供
することが望まれている。 本発明に従えば、13−シス−レチノン酸は (a) ５−ヒドロキシ−４−メチル−２（5H）−フ
ラノンを低級アルカノール溶媒中でアルカリ金
属水酸化物の存在下において−10〜−50℃の温
度で式 式中、R₁、R₂及びR₃はアリールまたはジ
（低級アルキル）アミノであり、そしてＸはハ
ロゲンである、 の塩と反応させ；そして (b) 有機溶媒媒質中の工程(a)の反応生成物を触媒
と接触させ、該触媒はフタロシアニンリガンド
及びシアンイオンを含まないロジウムまたはパ
ラジウムの化合物または錯体であることによつ
て製造し得ることが見い出された。 本発明の一観点においては、ブテノリド、５−
ヒドロキシ−４−メチル−２（5H）−フラノンを
式のビツテイヒ塩と反応させて13−シス−レチ
ノン酸及び11，13−ジ−シス−レチノン酸を含有
する混合物を生成させる。この反応はビツテイヒ
反応条件を用いて行われる。式の化合物は普通
のビツテイヒ塩であるが、一般に式の化合物は
トリフエニルホスホニウムクロライド塩であるこ
とが好ましい。 13−シス−レチノン酸を製造するための次の工
程において、単離した或いは13−シス−レチノン
酸との混合物における11，13−ジ−シス−レチノ
ン酸が90％以上の収率で13−シス−レチノン酸に
転化される。この異性化に用いるために好ましい
触媒は、硝酸パラジウムをトリ（低級アルキル）
またはアリールホスフイン及びトリ（低級アルキ
ル）アミンと反応させることにより生成するパラ
ジウム化合物である。この好ましい触媒の使用に
より、異性化が行われ、再循環を必要とせずに高
収率でほとんど即時に13−シス−レチノン酸が生
成する。 更に、ビツテイヒ反応を−10〜−50℃、好まし
くは−20〜−50℃の温度、特に好ましくは−30〜
−45℃の温度で行なう場合、13−シス及び11，13
−ジ−シスの混合物が少なくとも90％及びそれ以
上の収率で生成することがわかつた。更に、この
温度の使用は13−シスまたは11，13−ジ−シス−
レチノン酸以外のレチノン酸の異性体の生成を防
止する。 本反応を行う際に、一般に塩基及び不活性有機
溶媒が用いられる。有機溶媒はビツテイヒ反応を
行う際に用いる低温で固化しないものであるよう
に選ばれる。従つて、特定の不活性溶媒の選択は
ビツテイヒ反応を行うために用いる温度に依存す
る。好ましい溶媒はなかでも低級アルカノール溶
媒、例えばイソプロパノール、エタノール、メタ
ノールであり、イソプロパノールが特に好まし
い。 本発明に従えば、好ましい塩基はアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウムである。収率及び生成物の
品質に関して最良の結果を得るためには、水酸化
カリウム及びイソプロパノールを用いることが好
ましい。本反応を行う際に、一般に不活性雰囲
気、例えば窒素を用いることが好ましい。 本発明に従えば、工程(a)の反応は13−シス及び
11，13−ジ−シス異性体を生成する。必要に応じ
て、この混合物を次の工程において、この混合物
から11，13−ジ−シス異性体型を単離せずに、異
性化によつて直接13−シス異性体に転化すること
ができる。一方、必要に応じてこの混合物から
11，13−ジ−シス異性体を単離し、そして13−シ
ス異性体に転化することができる。この混合物を
分離したい場合、普通の異性体分離法を用いるこ
とができる。好ましい方法はなかでも分別結晶化
である。 一般にビツテイヒ反応は11，13−ジ−シス−レ
チノン酸約70〜約90％及び13−シス異性体約10〜
約30％を含有する混合物を生成する。更に、低
温、即ち−20℃以下、好ましくは−30℃〜−50℃
の温度を用いることにより、出発物質として用い
るブテノリドを基準にして、少なくとも90％の収
率でレチノン酸の混合物が得られる。 本発明の方法の次の工程において、11，13−ジ
−シス−レチノン酸または11，13−ジ−シス及び
13−シス異性体を含有する混合物を純粋な13−シ
ス異性体に異性化することができる。この異性化
は不活性溶媒中にて触媒としてパラジウムまたは
ロジウムの化合物または錯体を用いて行われ、そ
の際、該触媒はパラジウムもしくはロジウムフタ
ロシアニン以外、或いはシアナイドイオンを有す
る化合物または錯体以外のものである。一般にこ
の反応は０℃〜150℃の温度で行われ、40℃〜65
℃の温度が好ましく、そして45℃〜55℃の温度が
特に好ましい。 本発明に従えば、これらの触媒は13−シス二重
結合に影響を与えることなく、11−シス二重結合
を対応するトランス二重結合に選択的に異性化す
ることを見出した。ロジウムまたはパラジウムの
化合物または錯体の或るものは高収率で13−シス
化合物を生成するが、これらが11−シス二重結合
のみを選択的に異性化する事実は極めて重要であ
る。かかる場合には、未転化の11，13−シス化合
物を再循環させ、この化合物を再び異性化に付す
ことにより、収率を改善することができる。触媒
が13−シス二重結合を或る量で13−トランス二重
結合に異性化する場合、収量の損失がある。これ
は13−トランス二重結合を容易に異性化できない
ためである。更に、これらの触媒が13−シス結合
に影響を及ぼさぬことは、ビツテイヒ反応の反応
生成物から13−シス異性体を単離することを必要
とすることなく、異性化を起こさせることができ
る。この方法で、異性化反応の反応生成物を繰り
返し触媒的異性化反応に付し、13−シス異性体を
単離することなく収率が改善される。 本発明に従えば、米国特許第4051174号に記載
されている如き任意のパラジウムの化合物または
錯体を用いることができる。触媒系は均質である
ことが好ましいが、また不均質触媒系を用いるこ
ともできる。不均質触媒的異性化の場合には、触
媒を担体物質なしに用いることができるか、或い
は触媒を担体物質に担持させることができる。こ
の担体物質は普通の任意の担体物質、例えば炭
素、酸化ニツケル、酸化アルミニウム、硫酸バリ
ウム、炭酸カルシウム、分子ふるい等であること
ができる。また、担体物質として或る種の重合
体、例えばナイロン、ペルロン（Perlon）等を
用いることもできる。触媒を普通の方法で担体物
質に担持させることができる。 本発明において触媒として用いるパラジウムま
たはロジウム化合物または錯体は好ましくはパラ
ジウムまたはロジウムの塩または錯体である。使
用し得るパラジウム塩または錯体はなかでも次の
ものである：PdCl₂、PdBr₂、PdF₂、PdI₂、
K₂PdCl₄、PdSO₄、K₂PdBr₄、（CH₃CN）₂PdCl₂、
Pd（OAc）₂、（ベンゾニトリル）₂PdCl₂、（ベンゾ
ニトリル）₂PdBr₂、（C₃H₆PdCl₂）、（シクロヘキ
セン−PdCl₂）₂、（１，５−シクロオクタジエン）
PdCl₂、（１，５−シクロオクタジエン）PdBr₂、
（１，５−シクロオクタジエン）PdI₂、（シクロオ
クタテトラエン）PdBr₂、（アクリロニトリル）
₂PdCl₂、Pd（NO₃）₄（NH₄）₂、Pd（ピリジン）₂
（NO₂）₂、〔Ｎ（CH₂）₃ベンジル〕₂Pd（NO₂）₄、Pd
（NH₃）₂Cl₂、Pd（NH₃）₂（NO₂）₂、Pd（２，２−ビ
ピリジル）Cl₂、（NH₄）₂PdCl₄、（NH₃）₂PdCl₆、
PdS₂、K₂PdCl₆、（エチレンジアミン）Pd
（NO₂）₃、（アミルアミノ）₂Pd（NO₂）₂、
（NH₃）₄Pd（NO₃）₂、Pd（サリシルアルドキシム）
_２、（コハク酸ジニトリル）PdCl₂、（シクロオクタ
テトラエン）PdCl₂、（アゾベゼン）₂PdCl₂、（ビ
ピリジル）Pd（NO₂）₂、K₂Pd（マロネート）₂、（ト
リシクロヘキシルホスフイン）₂PdCl₂、（トリフエ
ニルホスフイン）₂PdCl₂、テトラキス−（トリエチ
ルホスフアイト）Pd（Ｏ）及びテトラキス−（ト
リフエニルホスフイン）Pd（Ｏ）。 また、ロジウムの同様な塩または錯体を用いる
こともできる。 本発明の他の観点によれば、触媒的異性化は、
パラジウム（）塩をトリ（低級アルキル）アミ
ンの存在下において不活性有機溶媒好ましくはア
セトニトリル中でトリ（低級アルキル）またはト
リ（アリールホスフイン）、好ましくはトリ（ア
リールホスフイン）と反応させることにより生ず
る触媒によつて、再循環の必要なく極めて高収率
で生じることが見い出された。トリ（低級アルキ
ル）アミンの存在は用いる触媒を改善し、従つて
異性化反応によつて得られる収率を改善する。 本発明に従えば、最良の結果を得るために、パ
ラジウム塩は硝酸パラジウム（）であることが
好ましい。好ましいトリアリールホスフインはト
リフエニルホスフインである。錯体を生成させる
際に普通の任意の低級アルキルアミンを用いるこ
とができ、好ましい低級アルキルアミンはトリエ
チルアミンである。 本発明の好ましい具体化例によれば、硝酸パラ
ジウム（）及びトリアリールホスフインをアセ
トニトリルに溶解する。このアセトニトリルの溶
液にトリ（低級アルキル）アミンを加える。トリ
（低級アルキル）アミンを添加した際、アセトニ
トリル溶液中に触媒が沈殿物として生じる。必要
に応じて沈殿物を溶液から過し、11，13−ジ−
シス異性体を単独でまたは13−シス異性体との混
合物を13−シス異性体に異性化する際に用いるこ
とができる。一方、溶液及び沈殿物を異性化する
基質に加えることができる。好ましい触媒を製造
する際に、硝酸パラジウム（）１モルを少なく
とも４モルのトリアリールホスフインと反応させ
る。この反応を行う際に、硝酸パラジウム（）
１モル当りトリフエニルホスフインの４モル以上
の過剰量を用いることができる。しかしながら、
トリフエニルホスフインの大過剰量を用いても利
益がないために、パラジウム塩１モル当りトリフ
エニルホスフインの10モル以上の量はめつたに用
いない。トリフエニルホスフインと硝酸パラジウ
ム（）との反応を行う際に、トリフエニルホス
フイン及び硝酸パラジウムに対する普通の溶媒を
用いることができる。しかしながら、溶媒として
アセトニトリルを用いた場合に最良の結果が得ら
れる。 本発明によれば、触媒を生成する際にトリ（低
級アルキル）アミン、例えばトリエチルアミンを
用いる場合、一般にパラジウム塩または錯体１モ
ル当り少なくとも２モルのトリエチルアミンを用
いる。必要に応じてパラジウム塩または錯体１モ
ル当り20モルの如き多量でトリ（低級アルキル）
アミンを用いることができる。しかしながら、か
かる多量を用いても、ほとんど追加的な利点は生
じない。 異性化反応を行う際に、触媒は触媒量で存在す
る。一般にこの異性化反応は不活性有機溶媒中で
行われる。この反応を行う際に普通の任意の不活
性有機溶媒を用いることができる。好ましい溶媒
にはなかでもエーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン；ニトリル、例えばアセトニトリル及び低級ア
ルカン酸の低級アルキルエステル、例えば酢酸エ
チルが含まれる。好ましい溶媒はなかでも低級ア
ルキルエステルであり、その際に低級アルカン酸
は炭素原子２〜４個を含むものである。溶媒とし
て用いるアルカン酸の好ましいエステルは酢酸エ
チルである。この反応において、パラジウム触媒
は触媒量で存在する。一般に触媒は異性化する
11，13−ジ−シス−レチノン酸１モル当り約
0.0001モル〜約0.01モルの量で存在することが好
ましい。異性化する11，13−ジ−シス−レチノン
酸１モル当り約１モルの量における過剰量の触媒
を用いることができる。しかしながら、多量の触
媒を用いることによつて追加的な利点がなく且つ
触媒が高価なために、多量の触媒はめつたに用い
られない。一般に異性化する11，13−ジ−シス−
レチノン酸１モル当り約0.001モル〜約0.01モル
の触媒を用いることが好ましい。 異性化が終了した後、13−シス−レチノン酸を
結晶化の如き普通の方法によつて高収率で反応混
合物から回収することができる。この結晶化は、
反応混合物に水を加えて懸濁させ、その後に懸濁
液を０〜−５℃の温度に冷却することによつて行
うことができる。 本発明書において用いる「低級アルキル」なる
用語には炭素原子１〜７個を有する直鎖状及び分
枝鎖状の双方のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル及びプロピルが含まれ、メチルが好ましい。本
明細書において用いる「低級アルコキシ」なる用
語は炭素原子１〜７個を有する低級アルコキシ
基、例えばメトキシ及びエトキシを包含する。ま
た本明細書において用いる「低級アルカン酸」な
る用語には炭素原子２〜７個を有するアルカン
酸、例えば酢酸、酪酸及びプロピオン酸を包含す
る。更に本明細書において用いる「ハロゲン」な
る用語には特記せぬ限り全てのハロゲン、例えば
フツ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。 また本明細書において用いる「アリール」なる
用語は、未置換または１もしくはそれ以上の位置
において低級アルキレンジオキシ、ハロゲン、ニ
トロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ置換
基で置換されていてもよい単核の芳香族炭化水素
基、フエニル等及び上記の基の１つまたはそれ以
上で置換されていてもよい多核のアリール基、例
えばナフチル、アンスリル、フエナンスリル、ア
ズリル等を表わす。好ましいアリール基は置換さ
れた及び未置換の単核のアリール基、殊にフエニ
ル及びトリルである。 本発明を以下の実施例に従つて更に説明する。
該実施例は本発明を説明するものであり、本発明
を限定するものではない。 実施例 １ イソプロパノール1000ml中の〔３−メチル−５
−（２，５，６−トリメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル〕−トリ
フエニルホスホニウムクロライド〔ビツテイヒ
塩〕257.5ｇ及びブテノリド、５−ヒドロキシ−
４−メチル−２（5H）−フラノン57.0ｇの撹拌さ
れた溶液を窒素雰囲気下で−30℃に冷却した。こ
の溶液にイソプロパノール中の2N水酸化カリウ
ム水溶液625mlを−30℃±２℃で１〜1.5時間にわ
たつて加えた。添加終了後、反応混合物を10分間
撹拌し、水2500mlに注いだ。このアルカリ性（PH
値10）溶液をヘキサン２×500mlで抽出した。合
液したヘキサン抽出液をメタノール−水（７：３
容量部）２×100mlで洗浄し、洗液を最初の水溶
液に加えた。全体の水溶液を注意して4N硫酸250
mlの添加によつて酸性（PH値〜２）にし、酢酸エ
チル−ヘキサン（２：８容量部）2000ml及び２×
1000mlで抽出した。酢酸エチル−ヘキサン抽出液
を分離させ、各々を順次メタノール−水（７：３
容量部）６×400mlで洗浄した。各メタノール−
水洗液を次の処理前に酢酸エチル−ヘキサン
（２：８容量部）３×1000mlで抽出した。最終結
果は合計６回の有機（酢酸エチル−ヘキサン）抽
出液、６回の水性（メタノール−水）抽出液であ
り、TLC分析は全て水相中にトリフエニルホス
フインオキシド、そして有機相中に11，13−ジ−
シス−レチノン酸及び16.7重量％の13−シス−レ
チノン酸を示した。有機抽出液を合液し、水７×
500mlで洗浄した。溶媒を蒸発させ、11，13−ジ
−シス−レチノン酸75.9重量％及び13−シス−レ
チノン酸16.7重量％を含有する結晶性混合物
137.2ｇ（91.5％）を得た。 実施例 ２〜35 実施例２〜35においては、ビツテイヒ塩及びブ
テノリドを実施例１の方法によつて反応させ、
11，13−ジ−シス−レチノン酸及び13−シス−レ
チノン酸の結晶性混合物を製造した。実施例２〜
35において、ブテノリドとビツテイヒ塩との反応
を行うために異なる温度を用いて上記の結晶性混
合物を生成させた際の結果を次の第１表に示し
た。収量％は重量基準で示した。表中、「スケー
ル」は用いたブテノリドのモル数である。実施例
２〜23及び26〜35においては、ブテノリド対ビツ
テイヒ塩のモル比は実施例１と同一に保持した。
従つて、ブテノリドのモル数が実施例１のモル数
よりも増加した場合、またビツテイヒ塩のモル数
を増加させて実施例１と同様なモル比にした。実
施例24においては、実施例１よりもビツテイヒ塩
の10％モル過剰量を用いた。実施例25において
は、実施例１よりもビツテイヒ塩の20％モル過剰
量を用いた。これらの実施例の結果を第１表に示
した。

【表】

【表】 実施例 37 テトラヒドロフラン250ml及びアセトニトリル
500ml中の実施例１で製造したレチノン酸異性体
の結晶性混合物137.2ｇの速く撹拌された溶液を
窒素雰囲気下で50℃に加温した。アセトニトリル
25ml中の硝酸パラジウム（）111mg、トリフエ
ニルホスフイン509mg及びトリエチルアミン98mg
の混合物を一度に加え、次いでアセトニトリル25
mlですすいだ。この混合物を50℃で１時間撹拌し
た。触媒の添加直後に、反応溶液は暗色になつ
た。１分以内に、最初の結晶化を起こした。２分
以内に、濃い橙色の懸濁液を生じた。生じた橙色
の懸濁液を水500mlを加えながら冷却した。この
懸濁液を０〜＋５℃に２時間保持し、そして過
した。触媒を冷アセトニトリル−水（25：75容量
部）４×100mlで洗浄し、真空下にて室温で乾燥
し、13−シス−レチノン酸128.5ｇを得た（93.7
％モル；ブテノリドを基準にして85.7重量％）。 実施例 38〜43 実施例38〜43においては、11，13−ジ−シス−
レチノン酸75.9重量％及び13−シス−レチノン酸
16.7重量％を含有する実施例１の結晶性混合物
を、硝酸パラジウム及びトリフエニルホスフイン
以外の触媒を用いて実施例７の方法により、13−
シス−レチノン酸に転化した。実施例38〜43にお
いては、全ての反応を触媒を基準にしてトリエチ
ルアミン２当量と触媒0.1モル％を用いて、50℃
で３時間行うことを除いて同一条件であつた。最
初の13−シス−レチノン酸の単離は過剰量の水の
添加（最終溶媒含量62.5容量％）及び過によつ
て行つた。第２表に示した回収％は、出発物質と
して用いた結晶性混合物の重量を基準にして、生
じた13−シス−レチノン酸の重量％である。

【表】 実施例 44〜53 実施例44〜53においては、実施例37の方法に従
い、実施例１で製造したレチノン酸の結晶性混合
物を異なる量の触媒〔硝酸パラジウム（）〕を
用いて13−シス−レチノン酸に転化した。実施例
37の方法を、下に示した如きことを除いて行つ
た。

【表】 実施例 54 全ての操作を窒素下で行つた。容量190のス
テンレス−スチール製のタービン駆動撹拌され、
ドライアイス−アセトン冷却された反応器に、イ
ソプロパノール34.3Kg、５−ヒドロキシ−４−メ
チル−２（5H）−フラノン5.0Kg及び〔３−メチル
−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル〕−
トリフエニルホスホニウムクロライド23.0Kgを充
填した。この混合物を撹拌して溶液にし、−22〜
−25℃に冷却し、そしてこの温度に保持した。こ
のバツチに、−22〜25℃で約1.5時間にわたつて
2.0N水酸化カリウム−イソプロパノール溶液
（＋５〜＋10℃）49.9Kgを加えた。添加終了後、
このバツチを−22〜−25℃で更に１時間撹拌し
た。このバツチを室温で脱イオン水151.4Kg及び
ヘキサン54.6Kgに加えた。この混合物を10分間撹
拌し、沈降させ、底部層（バツチを含有）を分離
した。ヘキサン層をメタノール4.8Kg及び脱イオ
ン水2.6Kgの混合物で抽出した。メタノール−水
逆抽出液及びバツチを窒素下にて0゜〜＋10℃に保
持した。 上記の操作を合計４回の反応に対して３回くり
返し行つた（C₅−ブテノリド20.0Kgを消費した）。
４つのバツチを合わせ、注意して85重量％の水性
リン酸32.5〜35.6Kgの添加によつてPH値4.0〜4.5
の酸性にした。生じたバツチを酢酸エチル115.8
Kg及びヘキサン343.9Kgの混合物で抽出した〔抽
出液＃１〕。 抽出液＃１を脱イオン水94.6Kgで並びにメタノ
ール54.4Kg及び脱イオン水29.5Kgの混合物で６回
洗浄した。各洗液を酢酸エチル44.2Kg及びヘキサ
ン131.3Kgの混合物で５回抽出した。酢酸エチル
−ヘキサン抽出液を合液し、50〜100mmHg及び浴
温20〜30℃で真空蒸留によつて濃縮し、最終容量
約570にした。窒素下で真空を解除し、木炭2.0
Kgを加えた。バツチを木炭と共に20〜25℃で30分
間撹拌し、ケイソウ土でおおつたフイルターを通
して過した。フイルターケーキを酢酸エチル
34.1Kgですすぎ、このすすぎ液をバツチに加え
た。バツチを上記の如く真空蒸留によつて濃縮
し、最終容量95にした。このバツチを酢酸エチ
ル34.1Kgに加え、再び最終容量95に濃縮した。
バツチの温度を50℃に調節した。このバツチに、
硝酸パラジウム（）33.7ｇ、トリフエニルホス
フイン162.4ｇ及びトリエチルアミン31.8ｇを含
むアセトニトリル2.65Kgの溶液を加えた。この溶
液を追加の酢酸エチル1.0と共に上記のバツチ
に加えた。バツチを１時間50℃で撹拌し、２時間
にわたつて−10〜−15℃に冷却し、この温度に一
夜保持した。粗製の13−シス−レチノン酸の結晶
を過し、−10〜−15℃で酢酸エチル３×10.2Kg
によつて噴霧洗浄した。結晶を遠心分離器ででき
るだけ乾燥した。酢酸エチル356.4Kg並びに上で
製造した13−シス−レチノン酸で湿つた酢酸エチ
ル39.7Kg及び木炭2.0Kgで還流下で加熱し（75〜
80℃）、粗製の13−シス−レチノン酸の結晶を溶
解し、この混合物を還流下で30分間撹拌した。こ
の溶液をケイソウ土でおおつた加圧フイルターを
通して過することによつて透明にした。フイル
ターを酢酸エチル68.1Kgですすぎ、このすすぎ液
をバツチに加えた。このバツチを窒素雰囲気下で
蒸留（ポツト温度75〜80℃）によつて濃縮し、最
終容量11.5にした。このバツチを−10〜−15℃
に冷却し、この温度を一夜保持した。純粋な13−
シス−レチノン酸の結晶を過し、−10〜−15℃
で酢酸エチル10.2Kgによつて３回噴霧洗浄した。
結晶を50〜100mmHg及び35℃で、わずかに窒素を
吹き込みながら24時間乾燥した。 実施例 55 撹拌機、低温用温度計及び滴下ロートを備えた
容量2000mlのジヤケツト付樹脂製フラスコに、
〔３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−２
−シクロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタ
ジエニル〕−トリフエニルホスホニウムクロライ
ド262.5ｇ、C₅−ブテノリド57.0ｇ（0.500モル）
及びイソプロパノール1000mlを窒素雰囲気下で加
えた。生じた溶液を−25℃に冷却し、2.0N水酸
化カリウム−イソプロパノール625ml（1.25モル）
を−20〜−25℃で１時間にわたつて加えた。添加
終了後、混合物を−25℃で更に１時間撹拌し、次
に脱イオン水2500mlに注いだ。生じた混合物をヘ
キサン２×500mlで抽出した（無極性不純物を除
去するため）。合液したヘキサン層をメタノール
−水（70〜30容量％）２×100mlで洗浄した。ヘ
キサン抽出液を濃縮し、黄色油9.8ｇを生じ、こ
のものはすてた。合液した水層を注意して85％リ
ン酸55mlの添加によつてPH値４に調節した。生じ
た懸濁液を酢酸エチル−ヘキサン（20〜80容量
％）2000mlで抽出した。この抽出液を続いてメタ
ノール−水（70〜30容量％）６×400mlで洗浄し
た。各洗液を別個に保持し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（20〜80容量％）５×1000mlで逆抽出した。全
ての抽出が終了した後、６つの酢酸エチル−ヘキ
サン抽出液を合液し、脱イオン水２×500mlで洗
浄し、真空下で濃縮し、11，13−ジ−シス−レチ
ノン酸約70〜85重量％及び13−シス−レチノン酸
約15〜30重量％を含有する結晶性混合物130.4ｇ
（収率86.9％）を得た。 実施例 56 実施例55で製造した結晶性混合物130.4ｇ及び
酢酸エチル200mlを窒素雰囲気下にて50℃で撹拌
し、硝酸パラジウム（）100mg、トリフエニル
ホスフイン482mg、トリエチルアミン94.4mg及び
アセトニトリル25mlの混合物を加えた。反応溶液
は直ちに暗色となり、１分で濃い橙色の懸濁液に
結晶化した。この混合物を50℃で１時間撹拌し、
−10〜−15℃に２時間冷却し、ロート上で過
し、冷酢酸エチル３×50mlで洗浄し、真空下で乾
燥し、純粋な13−シス−レチノン酸117.7ｇを得
た（実施例55で製造した結晶性混合物の収率90.3
％；C₅−ブテノリドから全体の78.4％）。 実施例 57 実施例55における如き13−シス−レチノン酸及
び11，13−ジ−シス−レチノン酸の結晶性混合物
121.2ｇのバツチをジエチルエーテル500mlに溶解
した。この溶液を、等容量のヘキサンと入れ替え
ながら、エーテル250mlの蒸留によつて濃縮した。
更にヘキサン250mlを加え、生じた溶液を室温に
冷却し、約４時間放置した。（一夜放置した場合、
13−シス−レチノン酸の暗橙色結晶が11，13−ジ
−シス−レチノン酸の黄色結晶の表面に沈着し
た）。結晶を過し、冷ヘキサン３×100mlで洗浄
し、真空下にて室温で乾燥した。11，13−ジ−シ
ス−レチノン酸のかかる３つのバツチを合わせ、
エーテル−ヘキサンからの合計３回の再結晶化に
対して、上記の再結晶化操作を２回くり返し行つ
た。これによつて結晶性11，13−ジ−シス−レチ
ノン酸74.6ｇを得た。エーテル−ヘキサン再結晶
化による11，13−ジ−シス−レチノン酸74.6ｇを
加温しながら酢酸エチル250mlに溶解し、この温
溶液（55〜60℃）をケイソウ土を通して過し、
異物を除去した。フイルターケーキを熱（80〜75
℃）酢酸エチル２×100mlで洗浄した。合液した
液及び洗液を最終容量約200mlに濃縮し、上記
の如く放冷した。生じた結晶を過し、冷酢酸エ
チル２×100mlで洗浄し、真空下で乾燥し、純粋
な11，13−ジ−シス−レチノン酸39.3ｇを得た。
融点124.5〜126.0℃。 実施例 58 窒素雰囲気下で容量100mlのフラスコに11，13
−ジ−シス−レチノン酸8.0ｇ及び酢酸エチル25
mlを加えた。生じた溶液に50℃で硝酸パラジウム
（）10.0mg、トリフエニルホスフイン60.0mg、
トリエチルアミン9.4mg及びアセトニトリル2.5ml
の混合物を加えた。結晶化が５分以内に起こつ
た。この混合物を50℃で１時間撹拌し、−10℃に
冷却し、そして過した。結晶を冷（−20℃）酢
酸エチル３×20mlで洗浄し、真空下で乾燥し、13
−シス−レチノン酸7.28ｇ（91.5％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 式 で示される５−ヒドロキシ−４−メチル−２
   （5H）−フラノンを低級アルカノール溶媒中で
   アルカリ金属水酸化物の存在下において−10〜
   −50℃の温度で式 式中、R₁、R₂及びR₃はアリールまたはジ
   （低級アルキル）アミノであり、そしてＸはハ
   ロゲンである、 の塩と反応させ；そして (b) 有機溶媒媒質中の工程(a)の反応生成物を触媒
   と接触させることからなり、該触媒がフタロシ
   アニンリガンド及びシアンイオンを含まないロ
   ジウムまたはパラジウムの化合物または錯体で
   あることを特徴とする式 で示される13−シス−レチノン酸の製造方法。 ２ 該反応を−20〜−50℃で行う特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３ 該反応を−30℃〜−45℃で行う特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ４ 該触媒を、溶媒中にて硝酸パラジウム（）
   を低級アルキルアミンの存在下においてトリアリ
   ールまたはトリアルキルホスフインと反応させる
   ことによつて生成させる特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ５ 該ホスフインがトリフエニルホスフインであ
   り、そしてアミンがジエチルアミンである特許請
   求の範囲第４項記載の方法。 ６ 触媒生成のための該溶媒がアセトニトリルで
   ある特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 該触媒を、シアン化パラジウム（）及びパ
   ラジウム（）フタロシアニン以外のパラジウム
   （）塩１モルを有機溶媒中で少なくとも４モル
   のトリアリールホスフインと反応させ、そしてそ
   の後、該パラジウム（）塩１モル当り少なくと
   も２モルのトリ（低級アルキル）アミンを与える
   量で該アミンを加えることによつて製造する特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 該トリアリールホスフインが該パラジウム
   （）塩１モル当り４〜10モルの量で存在し、そ
   して該トリ（低級アルキル）アミンが該パラジウ
   ム（）塩１モル当り２〜20モルの量で存在する
   特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 該パラジウム（）塩が硝酸パラジウム
   （）であり、そして該ホスフインがトリフエニ
   ルホスフインである特許請求の範囲第７項記載の
   方法。 １０ 該溶媒がアセトニトリルである特許請求の
   範囲第９項記載の方法。 １１ 該アミンがトリエチルアミンである特許請
   求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 不活性有機溶媒中の11，13−ジ−シス−レ
   チノン酸を触媒と接触させることからなり、該触
   媒がフタロシアニンリガンド及びシアンイオンを
   含まないロジウムまたはパラジウムの化合物また
   は錯体であることを特徴とする式 で示される13−シス−レチノン酸の製造方法。 １３ 該触媒がパラジウムの塩または錯体である
   特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４ 該触媒を、溶媒中にて硝酸パラジウム
   （）を低級アルキルアミンの存在下においてト
   リアリールまたはトリアルキルホスフインと反応
   させることによつて生成させる特許請求の範囲第
   １３項記載の方法。 １５ 該ホスフインがトリフエニルホスフインで
   あり、そしてアミンがジエチルアミンである特許
   請求の範囲第１４項記載の方法。 １６ 触媒生成のための該溶媒がアセトニトリル
   である特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １７ 式 で示される５−ヒドロキシ−４−メチル−２
   （5H）−フラノンを低級アルカノール溶媒中でア
   ルカリ金属水酸化物の存在下において−10〜−50
   ℃の温度で式 式中、R₁、R₂及びR₃はアリールまたはジ（低
   級アルキル）アミノであり、そしてＸはハロゲン
   である、 の塩と反応させることを特徴とする13−シス−レ
   チノン酸及び11，13−ジ−シス−レチノン酸を含
   有する混合物の製造方法。 １８ 該反応を−20℃〜−50℃で行う特許請求の
   範囲第１７項記載の方法。 １９ 該反応を−30℃〜−45℃で行う特許請求の
   範囲第１８項記載の方法。 ２０ 該反応をアルカリ金属水酸化物の存在下に
   おいてイソプロパノール中で行う特許請求の範囲
   第１８項記載の方法。 ２１ シアン化パラジウム（）及びパラジウム
   （）フタロシアニン以外のパラジウム（）塩
   １モルを有機溶媒中で少なくとも４モルのトリア
   リールホスフインと反応させ、そしてその後、該
   パラジウム（）塩１モル当り少なくとも２モル
   のトリ（低級アルキル）アミンを与える量で該ア
   ミンを加えることによつて製造される11，13−ジ
   −シス−レチノン酸を13−シス−レチノン酸に異
   性化するためのパラジウム触媒。