JPH11180901A - カロテノイドの製造 - Google Patents
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- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
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- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
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- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 化学的及び工業的に広く応用可能な方法であ
って、構造の大きく異なるカロテノイドを、カロテノイ
ドに対する溶解性は不十分であるが、毒物学的には最も
好ましい溶媒を用いてウィッティッヒ反応により合成す
ることを可能とする方法。 【解決手段】 ウィッティッヒ反応によるカロテノイド
を製造する方法であって、極性反応媒質中、全反応物質
及び製造されたカロテノイドのいずれもが、反応媒質に
有意に溶解しない様式でウィッティッヒ反応を行うこと
を含む方法。
って、構造の大きく異なるカロテノイドを、カロテノイ
ドに対する溶解性は不十分であるが、毒物学的には最も
好ましい溶媒を用いてウィッティッヒ反応により合成す
ることを可能とする方法。 【解決手段】 ウィッティッヒ反応によるカロテノイド
を製造する方法であって、極性反応媒質中、全反応物質
及び製造されたカロテノイドのいずれもが、反応媒質に
有意に溶解しない様式でウィッティッヒ反応を行うこと
を含む方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カロテノイドの製
造方法に関する。
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カロテノイドは、自然界に広く分布し、
非常に興味深い特性を有する一連の物質である。したが
って、工業的に実施可能な合成方法には、多大な興味が
持たれている。ウィッティッヒ反応は、各ポリエン鎖の
形成において非常に重要な役割を果たしている。これ
は、広く研究されており、また工業的にも使用されてい
る。
非常に興味深い特性を有する一連の物質である。したが
って、工業的に実施可能な合成方法には、多大な興味が
持たれている。ウィッティッヒ反応は、各ポリエン鎖の
形成において非常に重要な役割を果たしている。これ
は、広く研究されており、また工業的にも使用されてい
る。
【０００３】カロテノイド（中間体及び最終生成物）、
例えばカロテン及びキサントフィルは、通常は所望の
（全Ｅ型）立体配置で存在し、これはほとんどの溶媒に
ほとんど溶けない。芳香族性炭化水素、及び特にハロゲ
ン化された低級脂肪族炭化水素（クロロホルム及び塩化
メチレンなど）は、カロテノイドを溶解する特性のた
め、溶媒としてある種の特殊な位置にあり、これまでこ
の目的のために好ましく使用されてきた。しかし、現在
では、このような溶媒を使用することは、公知の正当な
理由のために、好ましくないとされている。更に、カロ
テノイドは、溶媒を、非化学量論的量で取り込むという
特有の特性を有している。上述の溶媒が残留すること
は、厳しい規制の対象となり、またこの規制も各所で同
じというわけではない。しかしながら、カロテノイドの
熱に対する安定性の低さが、決定的な因子となることが
多く、このため取り込まれた微量の溶媒を除去すること
が、困難であり、一般的には分解が始まることの危険を
侵してやっと行うことができる。
例えばカロテン及びキサントフィルは、通常は所望の
（全Ｅ型）立体配置で存在し、これはほとんどの溶媒に
ほとんど溶けない。芳香族性炭化水素、及び特にハロゲ
ン化された低級脂肪族炭化水素（クロロホルム及び塩化
メチレンなど）は、カロテノイドを溶解する特性のた
め、溶媒としてある種の特殊な位置にあり、これまでこ
の目的のために好ましく使用されてきた。しかし、現在
では、このような溶媒を使用することは、公知の正当な
理由のために、好ましくないとされている。更に、カロ
テノイドは、溶媒を、非化学量論的量で取り込むという
特有の特性を有している。上述の溶媒が残留すること
は、厳しい規制の対象となり、またこの規制も各所で同
じというわけではない。しかしながら、カロテノイドの
熱に対する安定性の低さが、決定的な因子となることが
多く、このため取り込まれた微量の溶媒を除去すること
が、困難であり、一般的には分解が始まることの危険を
侵してやっと行うことができる。
【０００４】公知の工業的方法は、以下のサブグループ
に分けることができる： １）全反応の間、遊離物と生成物が溶液中に存在する均
一法；最終生成物の単離は、典型的には異性化の工程と
関連した沈殿により行う。 ２）所望の塩基を加えた有機溶媒に遊離物が溶解してい
る２相の方法（しかし、水溶液）。仕上げには、相を互
いに分離し、有機相を１）と同様に仕上げる。 ３）遊離物を溶解していない形で使用する、不均一法。
しかし、反応の間、透明な溶液が少なくとも一時的に生
じる。一方、溶液として反応を開始し、実際の反応の間
又は反応後に生成物が沈殿する逆の実施態様もある。
に分けることができる： １）全反応の間、遊離物と生成物が溶液中に存在する均
一法；最終生成物の単離は、典型的には異性化の工程と
関連した沈殿により行う。 ２）所望の塩基を加えた有機溶媒に遊離物が溶解してい
る２相の方法（しかし、水溶液）。仕上げには、相を互
いに分離し、有機相を１）と同様に仕上げる。 ３）遊離物を溶解していない形で使用する、不均一法。
しかし、反応の間、透明な溶液が少なくとも一時的に生
じる。一方、溶液として反応を開始し、実際の反応の間
又は反応後に生成物が沈殿する逆の実施態様もある。
【０００５】ウィッティッヒ反応は、一般的には、塩基
性条件下、又は少なくとも酸結合性物質の存在下で行
う。ウィッティッヒ反応の不用の生成物として、常に１
当量のトリフェニルホスフィンオキシドが得られ、これ
を反応混合物から分離する必要がある。溶媒の選択は、
仕上げに決定的な影響を及ぼす。
性条件下、又は少なくとも酸結合性物質の存在下で行
う。ウィッティッヒ反応の不用の生成物として、常に１
当量のトリフェニルホスフィンオキシドが得られ、これ
を反応混合物から分離する必要がある。溶媒の選択は、
仕上げに決定的な影響を及ぼす。
【０００６】ウィッティッヒ反応の場合に一般的に生じ
る最も重大な副反応は、ホスホニウム塩の加水分解であ
る。以下の反応スキームを参照。
る最も重大な副反応は、ホスホニウム塩の加水分解であ
る。以下の反応スキームを参照。
【０００７】
【化１】
【０００８】この反応スキームでは、Ｒ1及びＲ2、並び
にＲ4及びＲ5は、それぞれ水素、又は場合により置換さ
れたアルキル、アルケニル、もしくはアリール（例え
ば、フェニル基）を表し、これにより２つの記号、Ｒ1
及びＲ2、並びにＲ4及びＲ5のうち最大１つは、水素を
表すことができ；Ｒ3は、アリール、好ましくはフェニ
ルを表し、そしてＸは、アニオン、例えば、クロリド、
ブロミド、スルファート、又はアセタートを表す。Ｒ3
については、（Ｒ3)3ＰＯは、好ましくはトリフェニル
ホスフィンオキシドを表す。カロテノイド化学の分野に
おける当業者にはよく知られているように、カルボニル
化合物は、特に、ジアルデヒドを含むアルデヒド及びケ
トンであり、好ましくは、アルデヒドである。２，７−
ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジア
ール（「Ｃ1 0−ジアール」）は、典型的に使用されるジ
アルデヒドの一例である。「ホスホニウム」塩とは、カ
ロテノイドの合成のために典型的に使用されるため、当
業者にはよく知られているものであると理解されよう。
関連するウィッティッヒ反応の多くの例が、参考書「Ca
rotenoids」（Otto Isler編、Birkhaeuser Basel出版、
1971年）、及び「Carotenoids, Volume 2: Synthesis」
（G. Britton, S. Liaaen-Jensen及びH. Pfander編、Bi
rkhaeuser Basel Boston Berlin出版、1996年）に記載
されている。
にＲ4及びＲ5は、それぞれ水素、又は場合により置換さ
れたアルキル、アルケニル、もしくはアリール（例え
ば、フェニル基）を表し、これにより２つの記号、Ｒ1
及びＲ2、並びにＲ4及びＲ5のうち最大１つは、水素を
表すことができ；Ｒ3は、アリール、好ましくはフェニ
ルを表し、そしてＸは、アニオン、例えば、クロリド、
ブロミド、スルファート、又はアセタートを表す。Ｒ3
については、（Ｒ3)3ＰＯは、好ましくはトリフェニル
ホスフィンオキシドを表す。カロテノイド化学の分野に
おける当業者にはよく知られているように、カルボニル
化合物は、特に、ジアルデヒドを含むアルデヒド及びケ
トンであり、好ましくは、アルデヒドである。２，７−
ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジア
ール（「Ｃ1 0−ジアール」）は、典型的に使用されるジ
アルデヒドの一例である。「ホスホニウム」塩とは、カ
ロテノイドの合成のために典型的に使用されるため、当
業者にはよく知られているものであると理解されよう。
関連するウィッティッヒ反応の多くの例が、参考書「Ca
rotenoids」（Otto Isler編、Birkhaeuser Basel出版、
1971年）、及び「Carotenoids, Volume 2: Synthesis」
（G. Britton, S. Liaaen-Jensen及びH. Pfander編、Bi
rkhaeuser Basel Boston Berlin出版、1996年）に記載
されている。
【０００９】上述し、スキームにも記載した副反応を避
けるために、塩基の強度、水含有率、及び／又は反応温
度は、各場合においてその基質に応じて広範囲に変化さ
せることができる。したがって、ウィッティッヒ反応
は、溶媒である水中で行うことが知られている一方、そ
の他の場合では、反応は、厳密に水を含まない条件で行
う必要がある。加水分解は、塩基強度及び／又は温度を
上げると、比較的迅速になるため、−３０℃〜室温の温
度が、通常は好ましい。一方、高温が好都合である場合
もある。更に、基質に応じて、より高い温度ではカロテ
ノイドの異性化反応が、典型的である。
けるために、塩基の強度、水含有率、及び／又は反応温
度は、各場合においてその基質に応じて広範囲に変化さ
せることができる。したがって、ウィッティッヒ反応
は、溶媒である水中で行うことが知られている一方、そ
の他の場合では、反応は、厳密に水を含まない条件で行
う必要がある。加水分解は、塩基強度及び／又は温度を
上げると、比較的迅速になるため、−３０℃〜室温の温
度が、通常は好ましい。一方、高温が好都合である場合
もある。更に、基質に応じて、より高い温度ではカロテ
ノイドの異性化反応が、典型的である。
【００１０】ウィッティッヒ反応は、実質的にすべての
非酸性溶媒中で行うことができる。それ自体がホスホニ
ウム塩と反応することができるアセトンでさえも、場合
によっては問題なく使用することができる場合がある。
非酸性溶媒中で行うことができる。それ自体がホスホニ
ウム塩と反応することができるアセトンでさえも、場合
によっては問題なく使用することができる場合がある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】ウィッティッヒ反応の
上述の公知の実施態様には、不都合がある。毒物学的観
点から最も好ましい溶媒は、水、低級アルカノール、ア
セトン、並びに酢酸及びその他の有機酸のエステルであ
る。これらのうち有機溶媒は、場合により水と組み合わ
せて使用することもできるが、これらの溶媒は、概し
て、カロテノイドに対しては、まったく不十分な溶解能
しか有していない。したがって、不均一反応法がしばし
ば用いられる。この実際の例が、ヨーロッパ特許公開第
０７３３６１９号に記載されている。その限界も同明細
書に特に明らかに記載されている。メタノール又はエタ
ノールで実用的濃度の遊離物を得るには、両方の成分を
あらかじめ暖めながら溶解しておく必要があり、（工夫
として）遊離物の１つを異性体混合物として使用する必
要がある。この例においては、実際のウィッティッヒ反
応には、低温が必要であり、したがって反応混合物は、
冷却する必要がある。
上述の公知の実施態様には、不都合がある。毒物学的観
点から最も好ましい溶媒は、水、低級アルカノール、ア
セトン、並びに酢酸及びその他の有機酸のエステルであ
る。これらのうち有機溶媒は、場合により水と組み合わ
せて使用することもできるが、これらの溶媒は、概し
て、カロテノイドに対しては、まったく不十分な溶解能
しか有していない。したがって、不均一反応法がしばし
ば用いられる。この実際の例が、ヨーロッパ特許公開第
０７３３６１９号に記載されている。その限界も同明細
書に特に明らかに記載されている。メタノール又はエタ
ノールで実用的濃度の遊離物を得るには、両方の成分を
あらかじめ暖めながら溶解しておく必要があり、（工夫
として）遊離物の１つを異性体混合物として使用する必
要がある。この例においては、実際のウィッティッヒ反
応には、低温が必要であり、したがって反応混合物は、
冷却する必要がある。
【００１２】本発明の目的は、化学的及び工業的に広く
応用可能な方法であって、構造の大きく異なるカロテノ
イド（中間体ばかりでなく最終生成物も含む）を、上述
の問題を回避しながら製造することを可能とする方法で
ある。
応用可能な方法であって、構造の大きく異なるカロテノ
イド（中間体ばかりでなく最終生成物も含む）を、上述
の問題を回避しながら製造することを可能とする方法で
ある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】このウィッティッヒ反応
によりカロテノイドを製造する方法は、極性反応媒質
中、全反応物質及び製造されたカロテノイドのいずれも
が、反応媒質に有意に溶解しない様式でカロテノイド製
造のためにウィッティッヒ反応を行うことを含む。
によりカロテノイドを製造する方法は、極性反応媒質
中、全反応物質及び製造されたカロテノイドのいずれも
が、反応媒質に有意に溶解しない様式でカロテノイド製
造のためにウィッティッヒ反応を行うことを含む。
【００１４】
【発明の実施の形態】それぞれの極性反応媒質として
は、水を約３０容積％まで加えても単相のままでおり、
生成するトリアリールホスフィンオキシドに対して良好
な溶解能を有する、極性の、毒物学的に無害な溶媒又は
溶媒混合物が、特に適当である。この目的のために特に
適当であるのが、低級アルカノール及びアセトンであ
り、これらは、単一溶媒としても、又は互いの混合物及
び／もしくは水との混合物としても使用することができ
る。これらの特に適当な極性溶媒を使用する場合、付加
的な極性溶媒もまた使用することができる。これらとし
ては例えば極性エステル（特にギ酸、酢酸及び炭酸のメ
チル及びエチルエステル）、メチルエチルケトン、tert
−ブチルメチルエーテル、並びにジメチルホルムアミド
を考慮することができる。これらの付加的な極性溶媒も
また、相互の混合物として使用することができる。いか
なる場合も、数種の上述の極性溶媒を含む反応媒質は、
単相（均一）でなければならない。
は、水を約３０容積％まで加えても単相のままでおり、
生成するトリアリールホスフィンオキシドに対して良好
な溶解能を有する、極性の、毒物学的に無害な溶媒又は
溶媒混合物が、特に適当である。この目的のために特に
適当であるのが、低級アルカノール及びアセトンであ
り、これらは、単一溶媒としても、又は互いの混合物及
び／もしくは水との混合物としても使用することができ
る。これらの特に適当な極性溶媒を使用する場合、付加
的な極性溶媒もまた使用することができる。これらとし
ては例えば極性エステル（特にギ酸、酢酸及び炭酸のメ
チル及びエチルエステル）、メチルエチルケトン、tert
−ブチルメチルエーテル、並びにジメチルホルムアミド
を考慮することができる。これらの付加的な極性溶媒も
また、相互の混合物として使用することができる。いか
なる場合も、数種の上述の極性溶媒を含む反応媒質は、
単相（均一）でなければならない。
【００１５】本発明による方法は、反応物質、つまりそ
れぞれのカルボニル化合物、及びそれぞれのホスホニウ
ム塩、そしてこのようにして製造されたカロテノイドの
いずれもが、反応媒質に有意に溶解しない一方、反応中
に生成するトリアリールホスフィンオキシド、特にトリ
フェニルホスフィンオキシドが、溶液のままでいるよう
な様式で行う。驚くべきことに、このような様式で行っ
た結果として、良好な収率と、最終生成物の品質を確保
することができる。
れぞれのカルボニル化合物、及びそれぞれのホスホニウ
ム塩、そしてこのようにして製造されたカロテノイドの
いずれもが、反応媒質に有意に溶解しない一方、反応中
に生成するトリアリールホスフィンオキシド、特にトリ
フェニルホスフィンオキシドが、溶液のままでいるよう
な様式で行う。驚くべきことに、このような様式で行っ
た結果として、良好な収率と、最終生成物の品質を確保
することができる。
【００１６】本発明による上記に記載の方法の範囲にお
いて、「全反応物質及び製造されたカロテノイドのいず
れもが、反応媒質に有意に溶解しない」の語は、本方法
では、反応、及び精製を含む仕上げの工程の間、いかな
る時にも透明な溶液が存在しないことを意味すると理解
される。少なくとも１つの遊離物、生じるであろう中間
体、そして所望の最終生成物は、懸濁液又はスラリーと
して存在する。反応物質又は生成物（カロテノイド）に
応じて、その重量の最大１０％が溶液として存在する。
典型的には、溶解の程度は、わずか約０．５及び約２重
量％の間である。ある場合では、これは、０．５重量％
よりもはるかに小さくてもよい。
いて、「全反応物質及び製造されたカロテノイドのいず
れもが、反応媒質に有意に溶解しない」の語は、本方法
では、反応、及び精製を含む仕上げの工程の間、いかな
る時にも透明な溶液が存在しないことを意味すると理解
される。少なくとも１つの遊離物、生じるであろう中間
体、そして所望の最終生成物は、懸濁液又はスラリーと
して存在する。反応物質又は生成物（カロテノイド）に
応じて、その重量の最大１０％が溶液として存在する。
典型的には、溶解の程度は、わずか約０．５及び約２重
量％の間である。ある場合では、これは、０．５重量％
よりもはるかに小さくてもよい。
【００１７】更に、「アルカノール」の語は、１〜６個
の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有するアルカノ
ールであると理解され、その例としては、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノール
が挙げられる。本発明の範囲内では、このようなアルカ
ノールのいくつかの混合物、又はこのようなアルカノー
ルの１つ以上とアセトンとの混合物には、所望の数のこ
れらの極性溶媒、及び所望の混合比を用いることができ
る。水も存在する場合（１つ以上の低級アルカノール
の、及び／又はアセトンの水性混合物の場合）、上記の
極性有機溶媒の混合比は、所望の比率で変化させること
ができる。この場合、水性有機溶媒の全容積に対する水
の容積の割合は、通常では約３０％以上であることはな
く、好ましくは２０％までである。炭酸のメチル又はエ
チルエステルは、それぞれ炭酸ジメチルエステル又は炭
酸ジエチルエステルである。考慮することのできる全極
性溶媒のなかでも、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、及びイソプロパノールが、好ましい。
の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有するアルカノ
ールであると理解され、その例としては、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノール
が挙げられる。本発明の範囲内では、このようなアルカ
ノールのいくつかの混合物、又はこのようなアルカノー
ルの１つ以上とアセトンとの混合物には、所望の数のこ
れらの極性溶媒、及び所望の混合比を用いることができ
る。水も存在する場合（１つ以上の低級アルカノール
の、及び／又はアセトンの水性混合物の場合）、上記の
極性有機溶媒の混合比は、所望の比率で変化させること
ができる。この場合、水性有機溶媒の全容積に対する水
の容積の割合は、通常では約３０％以上であることはな
く、好ましくは２０％までである。炭酸のメチル又はエ
チルエステルは、それぞれ炭酸ジメチルエステル又は炭
酸ジエチルエステルである。考慮することのできる全極
性溶媒のなかでも、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、及びイソプロパノールが、好ましい。
【００１８】本発明の方法は、単純な（１工程）ウィッ
ティッヒ反応のみでなく、ホスホニウム塩２当量を対称
ジアルデヒドと、中間体を単離することなく１工程で反
応させる場合においても機能する。この方法は、本明細
書では、「二重ウィッティッヒ反応」と記載する。
ティッヒ反応のみでなく、ホスホニウム塩２当量を対称
ジアルデヒドと、中間体を単離することなく１工程で反
応させる場合においても機能する。この方法は、本明細
書では、「二重ウィッティッヒ反応」と記載する。
【００１９】別の観点においては、（二重）ウィッティ
ッヒ反応を行う通常の反応条件は、つまり反応温度、圧
力、時間などについて適用される。更に、反応完了後に
得られる混合物の、生成物を単離するための仕上げ、及
び所望であれば行うことのできる生成物の精製には、特
定の手段は必要ではない。
ッヒ反応を行う通常の反応条件は、つまり反応温度、圧
力、時間などについて適用される。更に、反応完了後に
得られる混合物の、生成物を単離するための仕上げ、及
び所望であれば行うことのできる生成物の精製には、特
定の手段は必要ではない。
【００２０】本発明による方法は、原則として、カロテ
ノイドの製造のためのすべてのウィッティッヒ反応に適
しており、とりわけ以下の化合物の製造のために適して
いる：〔５−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４−ペ
ンタジエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド、及
び２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−
１，８−ジアール（Ｃ1 0−ジアール）を出発物質とする
ゼアキサンチン；〔３，７，１１−トリメチル−ドデシ
ル−２，４，６，１０−テトラエニル〕−トリフェニル
ホスホニウムクロリド又はアセタート、特に（２Ｅ／
Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，Ｚ）異性体、及びＣ1 0−ジアールを出
発物質とするリコペン；〔３−メチル−５−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２，４−ペ
ンタジエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド、特
に（２Ｅ，４Ｅ）異性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物
質とするカロテン；〔５−（２，６，６−トリメチル−
３−オキソ−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−
２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニウムク
ロリド、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするカンタキ
サンチン；〔５−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリ
メチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）−３−メ
チル−２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニ
ウムブロミド、特に（２Ｅ，４Ｅ）異性体、及びＣ1 0−
ジアールを出発物質とするアスタキサンチン；〔３−エ
トキシカルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホ
スホニウムクロリド及び／又はブロミド、特に（Ｅ）異
性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするクロセチン
ジエチルエステル；３−ヒドロキシ−１２′−アポ−β
−カロテン−１２′−アール、特に（Ｒ）異性体、及び
〔３−エトキシカルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフ
ェニルホスホニウムクロリド、特に（Ｅ）異性体を出発
物質とする３−ヒドロキシ−８′−アポ−β−カロテン
−８′−酸エチルエステル；〔３−ホルミル−ブタ−２
−エニル〕トリフェニルホスホニウムクロリドのジメチ
ルアセタール、特に（Ｅ）異性体、及びβ−アポ−８′
−カロテナールを出発物質とするβ−アポ−４′−カロ
テナール；〔３−ホルミル−２−ブテニル〕トリフェニ
ルホスホニウムクロリドのジメチルアセタール、特に
（Ｅ）異性体、及びβ−アポ−４′−カロテナールを出
発物質とするトルラルホジンアルデヒド；〔７−ホルミ
ル−３，７−ジメチル−オクタ−２，４，６−トリエニ
ル〕トリフェニルホスホニウムクロリドのジメチルアセ
タール、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするジアポ−
４，４′−カロテンジアール；β−アポ−１０′−カロ
テナール、及び（１−エトキシカルボニルエチル）トリ
フェニルホスホニウムブロミドを出発物質とするβ−ア
ポ−８′−カロテン酸エチルエステル；β−アポ−１
２′−カロテナール及び〔３−エトキシカルボニル−ブ
タ−２−エニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド、
特に（Ｅ）異性体を出発物質とするβ−アポ−８′−カ
ロテン酸エチルエステル；β−アポ−８′−カロテナー
ル、及び〔７−エトキシカルボニル−３，７−ジメチル
−２，４，６−ヘプタトリエニル〕トリフェニルホスホ
ニウムクロリドを出発物質として、トルラルホジンエチ
ルエステルを経たトルラルホジン；並びにβ−アポ−１
２′−カロテナール、及び〔７−エトキシカルボニル−
３，７−ジメチル−２，４，６−ヘプタトリエニル〕ト
リフェニルホスホニウムクロリドを出発物質とするノイ
ロスポラキサンチンエチルエステル（β−アポ−４′−
カロテン酸エチルエステル）。
ノイドの製造のためのすべてのウィッティッヒ反応に適
しており、とりわけ以下の化合物の製造のために適して
いる：〔５−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４−ペ
ンタジエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド、及
び２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−
１，８−ジアール（Ｃ1 0−ジアール）を出発物質とする
ゼアキサンチン；〔３，７，１１−トリメチル−ドデシ
ル−２，４，６，１０−テトラエニル〕−トリフェニル
ホスホニウムクロリド又はアセタート、特に（２Ｅ／
Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，Ｚ）異性体、及びＣ1 0−ジアールを出
発物質とするリコペン；〔３−メチル−５−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２，４−ペ
ンタジエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド、特
に（２Ｅ，４Ｅ）異性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物
質とするカロテン；〔５−（２，６，６−トリメチル−
３−オキソ−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−
２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニウムク
ロリド、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするカンタキ
サンチン；〔５−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリ
メチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）−３−メ
チル−２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニ
ウムブロミド、特に（２Ｅ，４Ｅ）異性体、及びＣ1 0−
ジアールを出発物質とするアスタキサンチン；〔３−エ
トキシカルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホ
スホニウムクロリド及び／又はブロミド、特に（Ｅ）異
性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするクロセチン
ジエチルエステル；３−ヒドロキシ−１２′−アポ−β
−カロテン−１２′−アール、特に（Ｒ）異性体、及び
〔３−エトキシカルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフ
ェニルホスホニウムクロリド、特に（Ｅ）異性体を出発
物質とする３−ヒドロキシ−８′−アポ−β−カロテン
−８′−酸エチルエステル；〔３−ホルミル−ブタ−２
−エニル〕トリフェニルホスホニウムクロリドのジメチ
ルアセタール、特に（Ｅ）異性体、及びβ−アポ−８′
−カロテナールを出発物質とするβ−アポ−４′−カロ
テナール；〔３−ホルミル−２−ブテニル〕トリフェニ
ルホスホニウムクロリドのジメチルアセタール、特に
（Ｅ）異性体、及びβ−アポ−４′−カロテナールを出
発物質とするトルラルホジンアルデヒド；〔７−ホルミ
ル−３，７−ジメチル−オクタ−２，４，６−トリエニ
ル〕トリフェニルホスホニウムクロリドのジメチルアセ
タール、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするジアポ−
４，４′−カロテンジアール；β−アポ−１０′−カロ
テナール、及び（１−エトキシカルボニルエチル）トリ
フェニルホスホニウムブロミドを出発物質とするβ−ア
ポ−８′−カロテン酸エチルエステル；β−アポ−１
２′−カロテナール及び〔３−エトキシカルボニル−ブ
タ−２−エニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド、
特に（Ｅ）異性体を出発物質とするβ−アポ−８′−カ
ロテン酸エチルエステル；β−アポ−８′−カロテナー
ル、及び〔７−エトキシカルボニル−３，７−ジメチル
−２，４，６−ヘプタトリエニル〕トリフェニルホスホ
ニウムクロリドを出発物質として、トルラルホジンエチ
ルエステルを経たトルラルホジン；並びにβ−アポ−１
２′−カロテナール、及び〔７−エトキシカルボニル−
３，７−ジメチル−２，４，６−ヘプタトリエニル〕ト
リフェニルホスホニウムクロリドを出発物質とするノイ
ロスポラキサンチンエチルエステル（β−アポ−４′−
カロテン酸エチルエステル）。
【００２１】
【発明の効果】本発明による方法は、以下のような多大
な実際的な利点を有している。 −非常に濃縮された反応混合物を処理することが可能で
ある（従来使用されているほどの溶媒を必要としな
い）；濃度は、撹拌することができるかどうかで制限さ
れるのみである。したがって、場所／時間に対する収率
が、実質的に改善される。更に、例えばテトラヒドロフ
ラン及び塩化メチレンなどの溶解性を改善する溶媒の添
加を省略することができるため、溶媒の再生を簡略化で
きる。 −反応をバッチ操作又は連続操作として行う必要がある
かどうかとはかかわりのない最適な単一の反応操作。 −ハロゲン化溶媒の使用を完全に避けることができ、毒
物学的に問題のない極性溶媒（例えば、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノールが
好ましい）に使用を制限することができる。
な実際的な利点を有している。 −非常に濃縮された反応混合物を処理することが可能で
ある（従来使用されているほどの溶媒を必要としな
い）；濃度は、撹拌することができるかどうかで制限さ
れるのみである。したがって、場所／時間に対する収率
が、実質的に改善される。更に、例えばテトラヒドロフ
ラン及び塩化メチレンなどの溶解性を改善する溶媒の添
加を省略することができるため、溶媒の再生を簡略化で
きる。 −反応をバッチ操作又は連続操作として行う必要がある
かどうかとはかかわりのない最適な単一の反応操作。 −ハロゲン化溶媒の使用を完全に避けることができ、毒
物学的に問題のない極性溶媒（例えば、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノールが
好ましい）に使用を制限することができる。
【００２２】本発明による反応操作は、生成物が沈殿し
始める前に遊離物が完全に溶液になった場合にのみ、良
好な収率と生成物の高い品質が期待されるとの古典的な
考え方とは矛盾している。カロテノイドについては、こ
の種の物質は、非化学量論的に混在する傾向にあり、カ
ロテノイドの副生成物それ自体は、共通の構造的特性の
ため、再結晶によっては十分に分離することができない
ため、これは非常に驚くべきことである。
始める前に遊離物が完全に溶液になった場合にのみ、良
好な収率と生成物の高い品質が期待されるとの古典的な
考え方とは矛盾している。カロテノイドについては、こ
の種の物質は、非化学量論的に混在する傾向にあり、カ
ロテノイドの副生成物それ自体は、共通の構造的特性の
ため、再結晶によっては十分に分離することができない
ため、これは非常に驚くべきことである。
【００２３】市販されている多くの重要なカロテノイド
については、その合成ルートは、二重ウィッティッヒ反
応において２つのＣ1 5−ウィッティッヒ塩、及びＣ1 0−
ジアールを包含して用いられる。このルートにおける欠
点は、主として、これらの成分の、ほぼすべての非ハロ
ゲン化溶媒に対する溶解度が十分ではないということで
ある。低級アルカノールに対するＣ2 5−中間体の溶解度
もまた低く、生成物は、ほとんど溶解しない。したがっ
て、結果として生じる不均一反応操作は、収率において
も、生成物の品質においても、不利益をもたらすことが
ないというのは非常に驚くべきことである。
については、その合成ルートは、二重ウィッティッヒ反
応において２つのＣ1 5−ウィッティッヒ塩、及びＣ1 0−
ジアールを包含して用いられる。このルートにおける欠
点は、主として、これらの成分の、ほぼすべての非ハロ
ゲン化溶媒に対する溶解度が十分ではないということで
ある。低級アルカノールに対するＣ2 5−中間体の溶解度
もまた低く、生成物は、ほとんど溶解しない。したがっ
て、結果として生じる不均一反応操作は、収率において
も、生成物の品質においても、不利益をもたらすことが
ないというのは非常に驚くべきことである。
【００２４】ここに記載したウィッティッヒ反応の多様
性については、驚くべきことに、このような多様な構造
のカロテノイド（Ｃ2 0〜Ｃ5 0）の合成に、標準的な反応
操作が成功するのである。
性については、驚くべきことに、このような多様な構造
のカロテノイド（Ｃ2 0〜Ｃ5 0）の合成に、標準的な反応
操作が成功するのである。
【００２５】
【実施例】本発明を、以下の実施例により説明する。 実施例１ （全Ｅ）−ゼアキサンチン エタノール４９０ml中の〔５−（４−ヒドロキシ−２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３−メ
チル−２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニ
ウムクロリド３２．８８ｇ（９５．８％；２．０３当
量）、及び２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリ
エン−１，８−ジアール（Ｃ1 0−ジアール）４．９２ｇ
（１当量）を、内部温度計、スターラー、及び還流冷却
器を装備した、５００mlの４首のスルホン化フラスコに
入れ、撹拌しながら−１０℃に冷却した。得られた帯黄
色の懸濁液に、エタノール５０mlに水酸化ナトリウム
３．６０ｇを含む溶液を、撹拌しながら−１０℃で滴下
により加え、次に反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し
た。内部温度を３０分以内に約８０℃まで上昇させ、生
成物の懸濁液を還流温度で１７時間加熱した。次に、０
℃まで冷却し、更に１時間撹拌し、このようにして得ら
れたゼアキサンチンを吸引濾過により単離した。次にフ
ィルター上のケークをエタノールでよく洗浄し、次に水
で洗浄して、中性塩を除去した。
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３−メ
チル−２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニ
ウムクロリド３２．８８ｇ（９５．８％；２．０３当
量）、及び２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリ
エン−１，８−ジアール（Ｃ1 0−ジアール）４．９２ｇ
（１当量）を、内部温度計、スターラー、及び還流冷却
器を装備した、５００mlの４首のスルホン化フラスコに
入れ、撹拌しながら−１０℃に冷却した。得られた帯黄
色の懸濁液に、エタノール５０mlに水酸化ナトリウム
３．６０ｇを含む溶液を、撹拌しながら−１０℃で滴下
により加え、次に反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し
た。内部温度を３０分以内に約８０℃まで上昇させ、生
成物の懸濁液を還流温度で１７時間加熱した。次に、０
℃まで冷却し、更に１時間撹拌し、このようにして得ら
れたゼアキサンチンを吸引濾過により単離した。次にフ
ィルター上のケークをエタノールでよく洗浄し、次に水
で洗浄して、中性塩を除去した。
【００２６】結晶物を、減圧下、１００℃／４０mbar
（４kPa）で約１６時間乾燥した。
（４kPa）で約１６時間乾燥した。
【００２７】このようにして、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）によるとゼアキサンチン含有量９９％
以上の結晶性（全Ｅ）−ゼアキサンチン１６．０ｇを得
た。収率は、９３．７％（Ｃ1 0−ジアールに基づく）で
あった。
ィー（ＨＰＬＣ）によるとゼアキサンチン含有量９９％
以上の結晶性（全Ｅ）−ゼアキサンチン１６．０ｇを得
た。収率は、９３．７％（Ｃ1 0−ジアールに基づく）で
あった。
【００２８】実施例２〜１２ 各種付加的ウィッティッヒ反応（その詳細は、以下の第
１表に記載する）を、実施例１に記載の方法と同様にし
て行った。各実施例において、Ｃ1 0−ジアールを、３０
mmolのバッチ量で使用した。表中の各略号の意味は、表
の後ろの説明に示した（通常使用されている化学及びそ
の他のよく使用されている用語には詳細な説明を加える
必要がない）。
１表に記載する）を、実施例１に記載の方法と同様にし
て行った。各実施例において、Ｃ1 0−ジアールを、３０
mmolのバッチ量で使用した。表中の各略号の意味は、表
の後ろの説明に示した（通常使用されている化学及びそ
の他のよく使用されている用語には詳細な説明を加える
必要がない）。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】説明 ゼアニル：〔５−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリ
メチル−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４
−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニウム リコピル：〔（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，Ｚ）−３，７，
１１−トリメチル−ドデカ−２，４，６，１０−テトラ
エニル〕トリフェニルホスホニウム カロテニル：〔（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−
２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニウム カンテニル：〔５−（２，６，６−トリメチル−３−オ
キソ−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４−
ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニウム アステニル：〔（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−ヒドロキシ
−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−１−シクロヘ
キセニル）−３−メチル−２，４−ペンタジエニル〕ト
リフェニルホスホニウム Ｃ5−ウィッティッヒエステル：〔（Ｅ）−３−エトキ
シカルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホスホ
ニウム ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ：メタノール、エタノ
ール（無水）、イソプロパノール ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ：ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド
メチル−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４
−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニウム リコピル：〔（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，Ｚ）−３，７，
１１−トリメチル−ドデカ−２，４，６，１０−テトラ
エニル〕トリフェニルホスホニウム カロテニル：〔（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−
２，４−ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニウム カンテニル：〔５−（２，６，６−トリメチル−３−オ
キソ−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４−
ペンタジエニル〕トリフェニルホスホニウム アステニル：〔（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−ヒドロキシ
−２，６，６−トリメチル−３−オキソ−１−シクロヘ
キセニル）−３−メチル−２，４−ペンタジエニル〕ト
リフェニルホスホニウム Ｃ5−ウィッティッヒエステル：〔（Ｅ）−３−エトキ
シカルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホスホ
ニウム ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ：メタノール、エタノ
ール（無水）、イソプロパノール ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ：ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド
【００３２】実施例１３ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−８′−アポ−β−カロテン−
８′酸エチルエステルの製造 湿潤した（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１２′−アポ−β−
カロテン−１２′−アール（算出した乾燥重量３２．８
６ｇ；０．０８９６mmol）を、温度計、スターラー、及
びアルゴンガス化装置を装備した１リットルの白鳥の首
の吸引フラスコ中、イソプロパノール２００mlに懸濁し
た。〔（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−ブタ−２−エ
ニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド５７．１３ｇ
（０．１３４５mol）及びナトリウムメチラート７．２
６ｇ（０．１３４５mol）を、撹拌し、アルゴンを通気
しながら、フリットを介し、ロートにより加え、イソプ
ロパノール２２０mlを流しこみ、これによって暗赤色の
懸濁液が得られた。次に、反応混合物を、５５℃の油浴
により内部温度約５０℃まで加熱し、薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）で反応をモニターしながら約２．７５
時間撹拌した。仕上げのためには、水４１１ml及び酢酸
３８４mlの混合物を加え、生じた暗赤色の懸濁液を、１
００℃の油浴温度で還流温度まで加熱した。懸濁液をこ
の温度で更に約８０分間撹拌した。懸濁液を室温まで冷
却し、更に１時間撹拌した。
８′酸エチルエステルの製造 湿潤した（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１２′−アポ−β−
カロテン−１２′−アール（算出した乾燥重量３２．８
６ｇ；０．０８９６mmol）を、温度計、スターラー、及
びアルゴンガス化装置を装備した１リットルの白鳥の首
の吸引フラスコ中、イソプロパノール２００mlに懸濁し
た。〔（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−ブタ−２−エ
ニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド５７．１３ｇ
（０．１３４５mol）及びナトリウムメチラート７．２
６ｇ（０．１３４５mol）を、撹拌し、アルゴンを通気
しながら、フリットを介し、ロートにより加え、イソプ
ロパノール２２０mlを流しこみ、これによって暗赤色の
懸濁液が得られた。次に、反応混合物を、５５℃の油浴
により内部温度約５０℃まで加熱し、薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）で反応をモニターしながら約２．７５
時間撹拌した。仕上げのためには、水４１１ml及び酢酸
３８４mlの混合物を加え、生じた暗赤色の懸濁液を、１
００℃の油浴温度で還流温度まで加熱した。懸濁液をこ
の温度で更に約８０分間撹拌した。懸濁液を室温まで冷
却し、更に１時間撹拌した。
【００３３】粗生成物の単離のために、懸濁液を、白鳥
の首の吸引濾過フラスコで吸引濾過し、フィルター上の
ケークを水性イソプロパノール（１：１混合物）で洗浄
した。
の首の吸引濾過フラスコで吸引濾過し、フィルター上の
ケークを水性イソプロパノール（１：１混合物）で洗浄
した。
【００３４】生成物の異性化のために、フィルター上の
ケークを、白鳥の首の吸引濾過フラスコ中、窒素の弱流
下（フリットを介して）、水５００mlに懸濁した。混合
物を１２５℃まで加熱した油浴により還流温度まで加熱
した。溶媒５０mlを、内部温度を８５℃から９８℃まで
上昇させながら３０分以内に段階式冷却器で留去した。
次に、冷却器を再び還流冷却器として取り付け、強力な
泡の発生を抑制するために、内部温度９８℃で混合物を
激しく撹拌した。還流温度で１６時間後、混合物を室温
に冷却し、白鳥の首の吸引濾過フラスコ内で吸引濾過
し、水で洗浄した。次に、得られた結晶を−２０℃でア
セトンで洗浄した。
ケークを、白鳥の首の吸引濾過フラスコ中、窒素の弱流
下（フリットを介して）、水５００mlに懸濁した。混合
物を１２５℃まで加熱した油浴により還流温度まで加熱
した。溶媒５０mlを、内部温度を８５℃から９８℃まで
上昇させながら３０分以内に段階式冷却器で留去した。
次に、冷却器を再び還流冷却器として取り付け、強力な
泡の発生を抑制するために、内部温度９８℃で混合物を
激しく撹拌した。還流温度で１６時間後、混合物を室温
に冷却し、白鳥の首の吸引濾過フラスコ内で吸引濾過
し、水で洗浄した。次に、得られた結晶を−２０℃でア
セトンで洗浄した。
【００３５】精製のために、フィルターのケークを、白
鳥の首の吸引濾過フラスコ中、アセトン８５０mlに懸濁
し、還流温度で溶解して、ほとんど透明な溶液を得た。
油浴の除去後、撹拌しながらも積極的に冷却することは
せずに、混合物を冷えるに任せた。輝く結晶が、約４５
℃で晶出した。次に混合物を冷却し、０℃で３時間撹拌
し、吸引濾過し、２０℃で、各回５０mlのアセトンで２
回洗浄した。結晶を、真空乾燥オーブン中、５０℃で約
６時間乾燥した。このようにして所望の生成物２６．９
１ｇを赤紅色の輝く結晶として得た。これは、（Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１２′−アポ−β−カロテン−１２′
−アールに基いて収率６３％に相当した。純度は、ＨＰ
ＬＣによると９８．２％であった。
鳥の首の吸引濾過フラスコ中、アセトン８５０mlに懸濁
し、還流温度で溶解して、ほとんど透明な溶液を得た。
油浴の除去後、撹拌しながらも積極的に冷却することは
せずに、混合物を冷えるに任せた。輝く結晶が、約４５
℃で晶出した。次に混合物を冷却し、０℃で３時間撹拌
し、吸引濾過し、２０℃で、各回５０mlのアセトンで２
回洗浄した。結晶を、真空乾燥オーブン中、５０℃で約
６時間乾燥した。このようにして所望の生成物２６．９
１ｇを赤紅色の輝く結晶として得た。これは、（Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１２′−アポ−β−カロテン−１２′
−アールに基いて収率６３％に相当した。純度は、ＨＰ
ＬＣによると９８．２％であった。
【００３６】実施例１４ β−アポ−４′−カロテナールの製造 〔（Ｅ）−３−ホルミル−ブタ−２−エニル〕トリフェ
ニルホスホニウムクロリドのジメチルアセタールの製造
には、このホスホニウム塩７２．７３ｇ（０．１８９１
mol）を、マグネチックスターラー及びアルゴンガス化
装置を装備した５００mlの丸底フラスコに入れ、メタノ
ール１００mlで処理した。オルトギ酸メチル２２．７ml
（０．２０８０mol）、及びｐ−トルエンスルホン酸の
４．５９％メタノール溶液３．５５ml（酸０．０００９
mol）を、撹拌しながら約２５℃で加えた。混合物を２
５℃で撹拌したところ、結晶が速やかに溶液になった。
暗褐色の反応溶液を更に１時間撹拌し、次に２８．８２
％ナトリウムメチラート溶液０．４１ml（塩基０．００
２２molを含有）でアルカリ性にした。
ニルホスホニウムクロリドのジメチルアセタールの製造
には、このホスホニウム塩７２．７３ｇ（０．１８９１
mol）を、マグネチックスターラー及びアルゴンガス化
装置を装備した５００mlの丸底フラスコに入れ、メタノ
ール１００mlで処理した。オルトギ酸メチル２２．７ml
（０．２０８０mol）、及びｐ−トルエンスルホン酸の
４．５９％メタノール溶液３．５５ml（酸０．０００９
mol）を、撹拌しながら約２５℃で加えた。混合物を２
５℃で撹拌したところ、結晶が速やかに溶液になった。
暗褐色の反応溶液を更に１時間撹拌し、次に２８．８２
％ナトリウムメチラート溶液０．４１ml（塩基０．００
２２molを含有）でアルカリ性にした。
【００３７】ウィッティッヒ反応を行うために、β−ア
ポ−８′−カロテナール７５ｇ（０．１８mol）を、ス
ターラー、冷却器、温度計、自動計量装置（Dosima
t）、及びアルゴンガス化装置を装備した２．５リット
ルのスルホン化フラスコに入れた。次にβ−アポ−８′
−カロテナールを乾燥イソプロパノール９００mlに懸濁
し、得られた赤色の、それほど濃厚ではない懸濁液を、
７０℃まで加熱した。前述の工程において新たに調製し
たアルカリ性アセタール溶液を加え、乾燥イロプロパノ
ール１００ml中ですすいだ。ナトリウムメチラート溶液
（塩基０．２０８０molを含有）３８．９９mlを、自動
計量装置（Dosimat）を用いて３０分以内に加えた。次
に混合物を７０℃で更に１時間撹拌し、０．５N硫酸３
４２．３ml（酸０．０８５８mol）を７０℃で自動計量
装置（Dosimat）を用いて１時間以内に加えた。次に油
浴を水浴と交換し、０．５N水酸化ナトリウム溶液（塩
基０．１７１１mol）３４２．３mlを、自動計量装置（D
osimat）を用いて１５分以内に加え、反応混合物を２５
℃まで冷却した。赤褐色の結晶スラリーを更に６０分間
撹拌し、次に濾紙を有するスロットガラス（slotted gl
ass）吸引フィルターで濾過し、フィルターケークを各
回３４０mlのイソプロパノールで２回、そして各回３４
０mlの脱イオン水で３回洗浄した。このようにして得た
赤紅色の結晶を、真空乾燥オーブン中、２０〜３０mbar
（２〜３kPa）、５０℃で２日間乾燥した。所望の生成
物、β−アポ−４′−カロテナールの結晶、８２．７ｇ
を得た。重量収率は、用いたβ−アポ−８′−カロテナ
ールに基づき９５．２％であった。ＨＰＬＣ、そしてカ
ールフィッシャー法による生成物の組成は、以下のとお
りである。 （全Ｅ）異性体：９４．７％ （Ｚ）異性体：１．５％ 残留しているβ−アポ−８′−カロテナール：０．２％
水：０．２％
ポ−８′−カロテナール７５ｇ（０．１８mol）を、ス
ターラー、冷却器、温度計、自動計量装置（Dosima
t）、及びアルゴンガス化装置を装備した２．５リット
ルのスルホン化フラスコに入れた。次にβ−アポ−８′
−カロテナールを乾燥イソプロパノール９００mlに懸濁
し、得られた赤色の、それほど濃厚ではない懸濁液を、
７０℃まで加熱した。前述の工程において新たに調製し
たアルカリ性アセタール溶液を加え、乾燥イロプロパノ
ール１００ml中ですすいだ。ナトリウムメチラート溶液
（塩基０．２０８０molを含有）３８．９９mlを、自動
計量装置（Dosimat）を用いて３０分以内に加えた。次
に混合物を７０℃で更に１時間撹拌し、０．５N硫酸３
４２．３ml（酸０．０８５８mol）を７０℃で自動計量
装置（Dosimat）を用いて１時間以内に加えた。次に油
浴を水浴と交換し、０．５N水酸化ナトリウム溶液（塩
基０．１７１１mol）３４２．３mlを、自動計量装置（D
osimat）を用いて１５分以内に加え、反応混合物を２５
℃まで冷却した。赤褐色の結晶スラリーを更に６０分間
撹拌し、次に濾紙を有するスロットガラス（slotted gl
ass）吸引フィルターで濾過し、フィルターケークを各
回３４０mlのイソプロパノールで２回、そして各回３４
０mlの脱イオン水で３回洗浄した。このようにして得た
赤紅色の結晶を、真空乾燥オーブン中、２０〜３０mbar
（２〜３kPa）、５０℃で２日間乾燥した。所望の生成
物、β−アポ−４′−カロテナールの結晶、８２．７ｇ
を得た。重量収率は、用いたβ−アポ−８′−カロテナ
ールに基づき９５．２％であった。ＨＰＬＣ、そしてカ
ールフィッシャー法による生成物の組成は、以下のとお
りである。 （全Ｅ）異性体：９４．７％ （Ｚ）異性体：１．５％ 残留しているβ−アポ−８′−カロテナール：０．２％
水：０．２％
【００３８】実施例１５ トルラルホジンアルデヒドの製造 〔（Ｅ）−３−ホルミル−２−ブテニル〕トリフェニル
ホスホニウムクロリドのジメチルアセタールの製造のた
めには、このホスホニウム塩４３．９３ｇ（０．１１５
１mol）を、マグネチックスターラー及びアルゴンガス
化装置を装備した２５０mlの丸底フラスコに入れ、メタ
ノール６６mlで処理した。オルトギ酸メチル１３．８ml
（０．１２６６mol）並びに４．５９％ｐ−トルエンス
ルホン酸のメタノール溶液２．３９ml（酸０．０００６
mol）を、撹拌しながら約２５℃で加えた。混合物を２
５℃で撹拌したところ、結晶は速やかに溶液となった。
暗褐色の反応溶液を更に１時間撹拌し、２９．３７％ナ
トリウムメチラート溶液０．３２ml（塩基０．００１７
mol）でアルカリ性とした。
ホスホニウムクロリドのジメチルアセタールの製造のた
めには、このホスホニウム塩４３．９３ｇ（０．１１５
１mol）を、マグネチックスターラー及びアルゴンガス
化装置を装備した２５０mlの丸底フラスコに入れ、メタ
ノール６６mlで処理した。オルトギ酸メチル１３．８ml
（０．１２６６mol）並びに４．５９％ｐ−トルエンス
ルホン酸のメタノール溶液２．３９ml（酸０．０００６
mol）を、撹拌しながら約２５℃で加えた。混合物を２
５℃で撹拌したところ、結晶は速やかに溶液となった。
暗褐色の反応溶液を更に１時間撹拌し、２９．３７％ナ
トリウムメチラート溶液０．３２ml（塩基０．００１７
mol）でアルカリ性とした。
【００３９】ウィッティッヒ反応のために、β−アポ−
４′−カロテナール５０．００ｇ（０．１０３６mol）
を、スターラー、冷却器、温度計、自動計量装置（Dosi
mat）、及びアルゴンガス化装置を装備した２．５リッ
トルのスルホン化フラスコに入れた。次にβ−アポ−
４′−カロテナールを乾燥イソプロパノール６５０mlに
懸濁し、懸濁液を６５℃まで加熱したところ、輝く赤褐
色の結晶が形成した。前述の工程で新たに調製したアル
カリ性のアセタール溶液を次に加え、乾燥イソプロパノ
ール１００ml中ですすいだ。ナトリウムメチラート溶液
２３．２９ml（塩基０．１２６６mol）を自動計量装置
（Dosimat）を用いて３０分以内に加えた。次にやや粘
性のある反応混合物を６５℃で更に２時間撹拌し、０．
５N硫酸２５０ml（酸０．０６２５mol）を自動計量装置
（Dosimat）を用い、６５℃で１時間以内で加えた。こ
れによって結晶スラリーが粘性となり、暗褐色となっ
た。油浴を水浴で置き換え、０．５N水酸化ナトリウム
溶液２５０ml（塩基０．１２５０mol）を自動計量装置
（Dosimat）を用い、２０分以内に加え、反応混合物を
２０〜２５℃に冷却した。結晶スラリーを４０分間撹拌
し、濾紙を有するスロットガラス（slotted glass）吸
引フィルターで濾過し、各回２５０mlのイソプロパノー
ルで２回洗浄した。このようにして湿潤した黒褐色の結
晶が得られた。
４′−カロテナール５０．００ｇ（０．１０３６mol）
を、スターラー、冷却器、温度計、自動計量装置（Dosi
mat）、及びアルゴンガス化装置を装備した２．５リッ
トルのスルホン化フラスコに入れた。次にβ−アポ−
４′−カロテナールを乾燥イソプロパノール６５０mlに
懸濁し、懸濁液を６５℃まで加熱したところ、輝く赤褐
色の結晶が形成した。前述の工程で新たに調製したアル
カリ性のアセタール溶液を次に加え、乾燥イソプロパノ
ール１００ml中ですすいだ。ナトリウムメチラート溶液
２３．２９ml（塩基０．１２６６mol）を自動計量装置
（Dosimat）を用いて３０分以内に加えた。次にやや粘
性のある反応混合物を６５℃で更に２時間撹拌し、０．
５N硫酸２５０ml（酸０．０６２５mol）を自動計量装置
（Dosimat）を用い、６５℃で１時間以内で加えた。こ
れによって結晶スラリーが粘性となり、暗褐色となっ
た。油浴を水浴で置き換え、０．５N水酸化ナトリウム
溶液２５０ml（塩基０．１２５０mol）を自動計量装置
（Dosimat）を用い、２０分以内に加え、反応混合物を
２０〜２５℃に冷却した。結晶スラリーを４０分間撹拌
し、濾紙を有するスロットガラス（slotted glass）吸
引フィルターで濾過し、各回２５０mlのイソプロパノー
ルで２回洗浄した。このようにして湿潤した黒褐色の結
晶が得られた。
【００４０】精製のために、湿潤した結晶を、スターラ
ー、還流冷却器、温度計、及びアルゴンガス化装置を装
備した１．５リットルのスルホン化フラスコに入れ、イ
ソプロパノール７５０mlで処理した。混合物を撹拌しな
がら油浴中、還流温度（８３℃）に加熱した。結晶スラ
リーを還流温度で１時間撹拌し、次に水浴で２５℃まで
冷却し、１時間撹拌した。次に懸濁液を、濾紙を有する
スロットガラス（slotted glass）吸引フィルターで濾
過し、結晶を各回２５０mlのイソプロパノールで２回、
次に各回２５０mlの脱イオン水で３回洗浄した。得られ
た結晶を、真空乾燥オーブン中５０℃、２０mbar（２kP
a）で約１６時間乾燥した。
ー、還流冷却器、温度計、及びアルゴンガス化装置を装
備した１．５リットルのスルホン化フラスコに入れ、イ
ソプロパノール７５０mlで処理した。混合物を撹拌しな
がら油浴中、還流温度（８３℃）に加熱した。結晶スラ
リーを還流温度で１時間撹拌し、次に水浴で２５℃まで
冷却し、１時間撹拌した。次に懸濁液を、濾紙を有する
スロットガラス（slotted glass）吸引フィルターで濾
過し、結晶を各回２５０mlのイソプロパノールで２回、
次に各回２５０mlの脱イオン水で３回洗浄した。得られ
た結晶を、真空乾燥オーブン中５０℃、２０mbar（２kP
a）で約１６時間乾燥した。
【００４１】このようにして所望の生成物であるトルラ
ルホジンアルデヒドの黒色の輝く結晶５３．８４ｇが得
られた。重量による収率は、用いたβ−アポ−４′−カ
ロテナールに基づいて９４．７％であった。ＨＰＬＣ又
はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によると、生成物の
組成は、以下のとおりであった。 （全Ｅ）−トルラルホジンアルデヒド：９６．８％ （Ｚ）−トルラルホジンアルデヒド：０．９％ 残留するβ−アポ−４′−カロテナール：０．２％
ルホジンアルデヒドの黒色の輝く結晶５３．８４ｇが得
られた。重量による収率は、用いたβ−アポ−４′−カ
ロテナールに基づいて９４．７％であった。ＨＰＬＣ又
はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によると、生成物の
組成は、以下のとおりであった。 （全Ｅ）−トルラルホジンアルデヒド：９６．８％ （Ｚ）−トルラルホジンアルデヒド：０．９％ 残留するβ−アポ−４′−カロテナール：０．２％
【００４２】実施例１６ クロセチンジエチルエステルの製造 ２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−１，
８−ジアール１６．４５ｇ（１００mmol）及び〔３−エ
トキシカルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホ
スホニウムクロリド９３．５ｇ（２２０mmol）を、機械
的スターラー、温度計、滴下ロート、及び窒素ガス化装
置を装備した２．５リットルの４首フラスコ中、無水エ
タノール７５０mlに懸濁した。ナトリウムエチラート溶
液（１．０M、エタノール中）２２０ml（２２０mmol）
を激しく撹拌しながら室温で滴下しながら加えた。反応
混合物を窒素ガス下、室温で約１２時間撹拌した。
８−ジアール１６．４５ｇ（１００mmol）及び〔３−エ
トキシカルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホ
スホニウムクロリド９３．５ｇ（２２０mmol）を、機械
的スターラー、温度計、滴下ロート、及び窒素ガス化装
置を装備した２．５リットルの４首フラスコ中、無水エ
タノール７５０mlに懸濁した。ナトリウムエチラート溶
液（１．０M、エタノール中）２２０ml（２２０mmol）
を激しく撹拌しながら室温で滴下しながら加えた。反応
混合物を窒素ガス下、室温で約１２時間撹拌した。
【００４３】得られた赤色の懸濁液を濃酢酸約２mlで処
理した。次にエタノール３７０mlを、油浴により、１０
０〜１１０℃で反応物から留去し、次に低イオン含有量
の水４００mlを加えた。懸濁液を還流下（内部温度８２
℃）さらに１０時間撹拌し、次に氷浴（内部温度３〜４
℃）中で２時間撹拌した。沈殿物を、ガラス吸引フィル
ターで分離し、水性の氷冷エタノール（６０％、水溶
液）で洗浄した。水流ポンプにより５０℃で約１６時間
乾燥後、クロセチンジエチルエステル３４ｇが、赤色
の、やや粘性のある、半結晶物として得られた（粗生成
物：理論値の約８８．５ｇの収率）。
理した。次にエタノール３７０mlを、油浴により、１０
０〜１１０℃で反応物から留去し、次に低イオン含有量
の水４００mlを加えた。懸濁液を還流下（内部温度８２
℃）さらに１０時間撹拌し、次に氷浴（内部温度３〜４
℃）中で２時間撹拌した。沈殿物を、ガラス吸引フィル
ターで分離し、水性の氷冷エタノール（６０％、水溶
液）で洗浄した。水流ポンプにより５０℃で約１６時間
乾燥後、クロセチンジエチルエステル３４ｇが、赤色
の、やや粘性のある、半結晶物として得られた（粗生成
物：理論値の約８８．５ｇの収率）。
【００４４】上述の粗生成物を水性エタノール（６０％
水溶液）１７５mlに懸濁し、１１０℃、２１bar（２．
１kPa）で、窒素ガス下で１０時間異性化した。結晶生
成物を水流ポンプにより吸引濾過し、水性エタノールに
より前述したように洗浄した。水流ポンプにより５０℃
で約１６時間乾燥した後、クロセチンジエチルエステル
３１．１ｇが赤色の結晶（融点２０８〜２０９℃）とし
て得られた。 収率：理論値の８０．９％； ＨＰＬＣ：（全Ｅ）異性体９０．４％； ＵＶ（Ｅ1 1）：3052cm- 1（４３３nmで最大）。
水溶液）１７５mlに懸濁し、１１０℃、２１bar（２．
１kPa）で、窒素ガス下で１０時間異性化した。結晶生
成物を水流ポンプにより吸引濾過し、水性エタノールに
より前述したように洗浄した。水流ポンプにより５０℃
で約１６時間乾燥した後、クロセチンジエチルエステル
３１．１ｇが赤色の結晶（融点２０８〜２０９℃）とし
て得られた。 収率：理論値の８０．９％； ＨＰＬＣ：（全Ｅ）異性体９０．４％； ＵＶ（Ｅ1 1）：3052cm- 1（４３３nmで最大）。
【００４５】実施例１７ ジアポ−４，４′−カロテンジアールの製造 〔７−ホルミル−３，７−ジメチル−オクタ−２，４，
６−トリエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリドの
ジメチルアセタールの製造のためには、このホスホニウ
ム塩４５．０６ｇ（０．０９９mol）を、アルゴンガス
下、スターラー、温度計、冷却器、自動計量装置（Dosi
mat）、及びアルゴンガス化装置を装備した２．５リッ
トルの４首スルホン化フラスコ中に入れた。フラスコの
内容物をメタノール１９０mlに懸濁し、懸濁液を室温で
撹拌しながらオルトギ酸メチル１２．９４ml（０．１１
８８mol）で処理した。４．５９％ｐ−トルエンスルホ
ン酸のメタノール溶液１．８６mlを加えた後、混合物を
室温で撹拌した。これによって反応溶液は褐〜橙色のま
まであった。反応後、溶液を２９．３７％ナトリウムメ
チラート溶液０．２１０ml（塩基０．００１４molを含
有）で中性化した。
６−トリエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリドの
ジメチルアセタールの製造のためには、このホスホニウ
ム塩４５．０６ｇ（０．０９９mol）を、アルゴンガス
下、スターラー、温度計、冷却器、自動計量装置（Dosi
mat）、及びアルゴンガス化装置を装備した２．５リッ
トルの４首スルホン化フラスコ中に入れた。フラスコの
内容物をメタノール１９０mlに懸濁し、懸濁液を室温で
撹拌しながらオルトギ酸メチル１２．９４ml（０．１１
８８mol）で処理した。４．５９％ｐ−トルエンスルホ
ン酸のメタノール溶液１．８６mlを加えた後、混合物を
室温で撹拌した。これによって反応溶液は褐〜橙色のま
まであった。反応後、溶液を２９．３７％ナトリウムメ
チラート溶液０．２１０ml（塩基０．００１４molを含
有）で中性化した。
【００４６】ウィッティッヒ反応を行うためには、アセ
タール化の後、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタ
トリエン−１，８−ジアール７．３９ｇ（０．０４５mo
l）及びイソプロパノール６００mlを上記の反応溶液に
室温で加えた。橙色の懸濁液が得られた。ナトリウムメ
チラートの２９．３７％溶液２０．０３ml（塩基０．０
４９５molを含有）を室温で３０分以内に懸濁液に計量
して加えた。その結果、温度は約２７℃に上昇し、懸濁
液の色は、暗褐色になった。次に反応混合物を室温で更
に１．５時間反応させた。得られたアセタールを、０．
５N硫酸３９５mlで３０分以内に脱アセタール化させ
た。次に中和のために、０．５N水酸化ナトリウム水溶
液３９５mlを撹拌しながら加えた。約９０分間撹拌後、
褐色の結晶スラリーを吸引濾過し、フィルターケーク
を、イソプロパノール及び脱イオン水で連続して洗浄し
た。得られた黒褐色の結晶を真空乾燥オーブン中、２０
〜３０mbar（２〜３kPa）、５０℃で約１６時間乾燥し
た。この方法により、ジアポ−４，４′−カロテンジア
ール１９．２６ｇが、黒褐色の結晶として、重量収率９
９％以上で得られた。粗生成物の組成は、ＨＰＬＣによ
ると、（全Ｅ）異性体約７２％、そして（Ｚ）異性体約
１９％であった。
タール化の後、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタ
トリエン−１，８−ジアール７．３９ｇ（０．０４５mo
l）及びイソプロパノール６００mlを上記の反応溶液に
室温で加えた。橙色の懸濁液が得られた。ナトリウムメ
チラートの２９．３７％溶液２０．０３ml（塩基０．０
４９５molを含有）を室温で３０分以内に懸濁液に計量
して加えた。その結果、温度は約２７℃に上昇し、懸濁
液の色は、暗褐色になった。次に反応混合物を室温で更
に１．５時間反応させた。得られたアセタールを、０．
５N硫酸３９５mlで３０分以内に脱アセタール化させ
た。次に中和のために、０．５N水酸化ナトリウム水溶
液３９５mlを撹拌しながら加えた。約９０分間撹拌後、
褐色の結晶スラリーを吸引濾過し、フィルターケーク
を、イソプロパノール及び脱イオン水で連続して洗浄し
た。得られた黒褐色の結晶を真空乾燥オーブン中、２０
〜３０mbar（２〜３kPa）、５０℃で約１６時間乾燥し
た。この方法により、ジアポ−４，４′−カロテンジア
ール１９．２６ｇが、黒褐色の結晶として、重量収率９
９％以上で得られた。粗生成物の組成は、ＨＰＬＣによ
ると、（全Ｅ）異性体約７２％、そして（Ｚ）異性体約
１９％であった。
【００４７】実施例１８ β−アポ−８′−カロテン酸エチルエステルの製造 β−アポ−１０′−カロテナール１８．８３ｇ（９１．
３％；０．０４５６５mol）を、スターラー、温度計、
冷却器、滴下ロート、及びアルゴンガス化装置を装備し
た５００mlの４首スルホン化フラスコに入れた。撹拌し
ながら、フラスコの内容物に、（１−エトキシカルボニ
ルエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド２４．１
６ｇ（０．０５４５mol）及びエタノール８５mlを加え
た。得られた赤色の懸濁液によく撹拌しながら３０分以
内にナトリウムメチラートのエタノール溶液７４．０ｇ
（塩基０．０５４molを含有）を加えた。追加の間、温
度は、２０℃から２６℃に上昇し、懸濁液は粘性となっ
た。５０℃で９０分間更に反応させた後、反応混合物は
再び薄くなった。これを酢酸２mlで処理し、次に氷浴を
用いて１７℃まで冷却した。
３％；０．０４５６５mol）を、スターラー、温度計、
冷却器、滴下ロート、及びアルゴンガス化装置を装備し
た５００mlの４首スルホン化フラスコに入れた。撹拌し
ながら、フラスコの内容物に、（１−エトキシカルボニ
ルエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド２４．１
６ｇ（０．０５４５mol）及びエタノール８５mlを加え
た。得られた赤色の懸濁液によく撹拌しながら３０分以
内にナトリウムメチラートのエタノール溶液７４．０ｇ
（塩基０．０５４molを含有）を加えた。追加の間、温
度は、２０℃から２６℃に上昇し、懸濁液は粘性となっ
た。５０℃で９０分間更に反応させた後、反応混合物は
再び薄くなった。これを酢酸２mlで処理し、次に氷浴を
用いて１７℃まで冷却した。
【００４８】得られた結晶を吸引濾過し、各回５０mlの
エタノールで２回０℃で処理した。乾燥後、結晶を真空
乾燥オーブン中、４５℃、２０〜３０mbar（２〜３kP
a）で乾燥した後、暗赤色の結晶１６．６ｇが得られ
た。これは、β−アポ−１０′−カロテナールに基づい
て、収率７２．１％であった。この粗生成物の（全Ｅ）
−β−アポ−８′−カロテン酸エチルエステルの含有率
は、ＨＰＬＣによると９０％であった。
エタノールで２回０℃で処理した。乾燥後、結晶を真空
乾燥オーブン中、４５℃、２０〜３０mbar（２〜３kP
a）で乾燥した後、暗赤色の結晶１６．６ｇが得られ
た。これは、β−アポ−１０′−カロテナールに基づい
て、収率７２．１％であった。この粗生成物の（全Ｅ）
−β−アポ−８′−カロテン酸エチルエステルの含有率
は、ＨＰＬＣによると９０％であった。
【００４９】実施例１９ トルラルホジンの製造 β−アポ−８′−カロテナール１０．０ｇ（０．０２４
mol）を、スターラー、温度計、還流冷却器、及びアル
ゴンガス化装置を装備した１．５リットルの４首スルホ
ン化フラスコ中、イソプロパノール１３０mlに懸濁し
た。懸濁液を還流温度（１００℃の油浴温度で、約８３
℃）まで加熱した。〔７−エトキシカルボニル−３，７
−ジメチル−２，４，６−ヘプタトリエニル〕トリフェ
ニルホスホニウムクロリド１４．０４ｇ（０．０２７６
mol）をイソプロパノール８０mlに溶解し、１００mlの
ハミルトンシリンジに移した。次にエタノール中のナト
リウムエチラート８．５６ｇ（０．０２７６mol）を２
０mlのハミルトンシリンジに吸引した。ホスホニウム塩
溶液９ml（総量の１０％）を、あらかじめ調製しておい
た、還流温度で沸騰しているβ−アポ−８′−カロテナ
ール懸濁液に加えた。次にホスホニウム塩溶液の残りを
約１００分以内に計量して加え、ナトリウムエチラート
溶液を同時に約２時間以内に計量して加えた。添加の終
了後、混合物を還流温度で更に３０分間撹拌した。
mol）を、スターラー、温度計、還流冷却器、及びアル
ゴンガス化装置を装備した１．５リットルの４首スルホ
ン化フラスコ中、イソプロパノール１３０mlに懸濁し
た。懸濁液を還流温度（１００℃の油浴温度で、約８３
℃）まで加熱した。〔７−エトキシカルボニル−３，７
−ジメチル−２，４，６−ヘプタトリエニル〕トリフェ
ニルホスホニウムクロリド１４．０４ｇ（０．０２７６
mol）をイソプロパノール８０mlに溶解し、１００mlの
ハミルトンシリンジに移した。次にエタノール中のナト
リウムエチラート８．５６ｇ（０．０２７６mol）を２
０mlのハミルトンシリンジに吸引した。ホスホニウム塩
溶液９ml（総量の１０％）を、あらかじめ調製しておい
た、還流温度で沸騰しているβ−アポ−８′−カロテナ
ール懸濁液に加えた。次にホスホニウム塩溶液の残りを
約１００分以内に計量して加え、ナトリウムエチラート
溶液を同時に約２時間以内に計量して加えた。添加の終
了後、混合物を還流温度で更に３０分間撹拌した。
【００５０】次に混合物を内部温度６０℃まで冷却し、
イソプロパノール１５０mlを加え、中間体として生成し
たトルラルホジンエチルエステルのけん化のために、脱
イオン水１２．８mlに水酸化カリウム３．７５ｇ（０．
０５６８mol）を含む溶液を加えた。反応混合物を再び
還流温度（８０℃）まで加熱し、２時間反応させた。け
ん化の間、懸濁液の粘度が変化したため、撹拌速度を適
宜調整する必要があった。
イソプロパノール１５０mlを加え、中間体として生成し
たトルラルホジンエチルエステルのけん化のために、脱
イオン水１２．８mlに水酸化カリウム３．７５ｇ（０．
０５６８mol）を含む溶液を加えた。反応混合物を再び
還流温度（８０℃）まで加熱し、２時間反応させた。け
ん化の間、懸濁液の粘度が変化したため、撹拌速度を適
宜調整する必要があった。
【００５１】けん化の終了後、１N硫酸１２７mlを加
え、混合物を内部温度８０℃で１時間撹拌した。続けて
イソプロパノール５７０mlを加えた後、混合物を内部温
度８１．５℃で１７時間撹拌し、懸濁液を氷／水浴を用
いて２０℃まで冷却した。得られた紫色の結晶を吸引濾
過し、イソプロパノール、そして脱イオン水で連続して
洗浄した。
え、混合物を内部温度８０℃で１時間撹拌した。続けて
イソプロパノール５７０mlを加えた後、混合物を内部温
度８１．５℃で１７時間撹拌し、懸濁液を氷／水浴を用
いて２０℃まで冷却した。得られた紫色の結晶を吸引濾
過し、イソプロパノール、そして脱イオン水で連続して
洗浄した。
【００５２】水で湿潤した粗生成物のトルラルホジン３
１．６ｇが得られた。
１．６ｇが得られた。
【００５３】水で湿潤した粗生成物のトルラルホジンの
精製のために、水及びアセトンで連続して温浸した。
精製のために、水及びアセトンで連続して温浸した。
【００５４】粗生成物のトルラルホジンを、スターラ
ー、温度計、還流冷却器、及びアルゴンガス化装置を装
備した１リットルフラスコ中、脱イオン水６００mlに懸
濁した。懸濁液を１２０℃の油浴を用いて還流温度（９
９℃）まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に氷
／水浴を用いて２０℃まで冷却し、結晶を吸引濾過し
た。得られた結晶を脱イオン水及びアセトンで連続して
洗浄した。このようにしてアセトンで湿潤したトルラル
ホジン２１．７ｇが得られた。更に精製するために、ア
セトンで湿潤したトルラルホジンを、スターラー、温度
計、還流冷却器、及びアルゴンガス化装置を装備した
１．５リットルフラスコ中、アセトン６００mlに懸濁し
た。懸濁液を、８０℃の油浴を用いて、還流温度（５７
℃）まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に混合
物を氷／水浴を用いて２０℃まで冷却した。結晶を吸引
濾過し、アセトンで洗浄した。トルラルホジン１１．４
４ｇ（β−アポ−８′−カロテナールに基づいて収率８
４．４％）が、紫色の結晶として得られ、これの（全
Ｅ）−トルラルホジン含有率は、ＨＰＬＣによると９
９．７％に達していた。
ー、温度計、還流冷却器、及びアルゴンガス化装置を装
備した１リットルフラスコ中、脱イオン水６００mlに懸
濁した。懸濁液を１２０℃の油浴を用いて還流温度（９
９℃）まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に氷
／水浴を用いて２０℃まで冷却し、結晶を吸引濾過し
た。得られた結晶を脱イオン水及びアセトンで連続して
洗浄した。このようにしてアセトンで湿潤したトルラル
ホジン２１．７ｇが得られた。更に精製するために、ア
セトンで湿潤したトルラルホジンを、スターラー、温度
計、還流冷却器、及びアルゴンガス化装置を装備した
１．５リットルフラスコ中、アセトン６００mlに懸濁し
た。懸濁液を、８０℃の油浴を用いて、還流温度（５７
℃）まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に混合
物を氷／水浴を用いて２０℃まで冷却した。結晶を吸引
濾過し、アセトンで洗浄した。トルラルホジン１１．４
４ｇ（β−アポ−８′−カロテナールに基づいて収率８
４．４％）が、紫色の結晶として得られ、これの（全
Ｅ）−トルラルホジン含有率は、ＨＰＬＣによると９
９．７％に達していた。
【００５５】実施例２０ β−アポ−８′−カロテン酸エチルエステルの製造 β−アポー１２′−カロテナール３５．１６ｇ及び
〔（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−ブタ−２−エニ
ル〕トリフェニルホスホニウクロリド５４．２４ｇを、
イソプロパノール２００mlに懸濁した。懸濁液を約３０
℃まで暖めた。合計６．４６ｇの固体のナトリウムメチ
ラートを１５分以内に加え、イソプロパノール１５mlで
すすいだ。５０℃までで２時間以内加熱することによっ
て、反応を終了させた。次に水２１５mlを加え、混合物
を硫酸で中和し、還流条件下で１４時間異性化した。次
に混合物を暖めながら濾過し、水性イソプロパノールで
洗浄し、減圧下（２０mbar、２kPa）、４５℃で乾燥し
た。β−アポ−８′−カロテン酸エチルエステル４３．
８８ｇが、結晶物として得られた。これは、β−アポ−
１２′−カロテナールに基づいて、収率９５．３％であ
った。β−アポ−８′−カロテン酸エチルエステルの全
異性体の結晶含有率は、９８％に達した。
〔（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−ブタ−２−エニ
ル〕トリフェニルホスホニウクロリド５４．２４ｇを、
イソプロパノール２００mlに懸濁した。懸濁液を約３０
℃まで暖めた。合計６．４６ｇの固体のナトリウムメチ
ラートを１５分以内に加え、イソプロパノール１５mlで
すすいだ。５０℃までで２時間以内加熱することによっ
て、反応を終了させた。次に水２１５mlを加え、混合物
を硫酸で中和し、還流条件下で１４時間異性化した。次
に混合物を暖めながら濾過し、水性イソプロパノールで
洗浄し、減圧下（２０mbar、２kPa）、４５℃で乾燥し
た。β−アポ−８′−カロテン酸エチルエステル４３．
８８ｇが、結晶物として得られた。これは、β−アポ−
１２′−カロテナールに基づいて、収率９５．３％であ
った。β−アポ−８′−カロテン酸エチルエステルの全
異性体の結晶含有率は、９８％に達した。
【００５６】実施例２１ ノイロスポラキサンチンエチルエステル（β−アポ−
４′−カロテン酸エチルエステル）の製造 β−アポ−１２′−カロテナール１７．５８ｇ及び〔７
−エトキシカルボニル−３，７−ジメチル−２，４，６
−ヘプタトリエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリ
ド３０．５３ｇを、アルゴンガス化フラスコ中、エタノ
ール４００mlに懸濁した。１８．１％ナトリウムエチラ
ートのエタノール溶液２３．６９mlを撹拌しながら５分
以内に０〜１０℃で加えた。次に反応は、最初は１０〜
１５℃で３０分間、そして次は２５〜３０℃で９０分間
行った。
４′−カロテン酸エチルエステル）の製造 β−アポ−１２′−カロテナール１７．５８ｇ及び〔７
−エトキシカルボニル−３，７−ジメチル−２，４，６
−ヘプタトリエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリ
ド３０．５３ｇを、アルゴンガス化フラスコ中、エタノ
ール４００mlに懸濁した。１８．１％ナトリウムエチラ
ートのエタノール溶液２３．６９mlを撹拌しながら５分
以内に０〜１０℃で加えた。次に反応は、最初は１０〜
１５℃で３０分間、そして次は２５〜３０℃で９０分間
行った。
【００５７】得られた懸濁液を１％硫酸２．５mlで処理
し、次に還流温度（浴温９５℃、内部温度７６℃）で１
７時間沸騰させた。
し、次に還流温度（浴温９５℃、内部温度７６℃）で１
７時間沸騰させた。
【００５８】得られた暗赤色の懸濁液を冷却し、結晶を
吸引濾過し、５０℃で、各回４０mlのエタノール／水
（１：１）で６回、そして２５℃で、各回４０mlのエタ
ノールで２回洗浄した。紫赤色の結晶を４５℃、２０〜
３０mbar（２〜３kPa）で、真空乾燥オーブン中で約１
６時間乾燥した。
吸引濾過し、５０℃で、各回４０mlのエタノール／水
（１：１）で６回、そして２５℃で、各回４０mlのエタ
ノールで２回洗浄した。紫赤色の結晶を４５℃、２０〜
３０mbar（２〜３kPa）で、真空乾燥オーブン中で約１
６時間乾燥した。
【００５９】この方法により、ノイロスポラキサンチン
エチルエステル２１．２ｇが得られ、これは、β−アポ
−１２′−カロテナールに基づいて収率８０．３％であ
った。（全Ｅ）−ノイロスポラキサンチンエチルエステ
ルの結晶含有率は、９９．８％に達していた。
エチルエステル２１．２ｇが得られ、これは、β−アポ
−１２′−カロテナールに基づいて収率８０．３％であ
った。（全Ｅ）−ノイロスポラキサンチンエチルエステ
ルの結晶含有率は、９９．８％に達していた。
【００６０】本発明及びその実施態様は、以下のとおり
である。 １．ウィッティッヒ反応によりカロテノイドを製造する
方法であって、極性反応媒質中、全反応物質及び製造さ
れたカロテノイドのいずれもが、反応媒質に有意に溶解
しない様式でウィッティッヒ反応を行うことを含む方
法。 ２．水を約３０容積％まで加えても単相のままでおり、
生成するトリアリールホスフィンオキシドを良好に溶解
することのできる、極性の、毒物学的に無害な溶媒又は
溶媒混合物を、反応媒質として使用する、上記１の方
法。 ３．極性溶媒として、低級アルカノール及びアセトン
を、単一溶媒として、又は互いの混合物及び／もしくは
水との混合物として使用する、上記１の方法。 ４．極性エステル（特にギ酸、酢酸もしくは炭酸のメチ
ル又はエチルエステル）、メチルエチルケトン、tert−
ブチルメチルエーテル、又はジメチルホルムアミド、あ
るいはこれらの溶媒の数種の混合物である、付加的な極
性溶媒を使用する、上記３の方法。 ５．メタノール、エタノール又はイソプロパノールを極
性溶媒として使用する、上記３又は４の方法。 ６．ｎ−プロパノールを極性溶媒として使用する、上記
３又は４の方法。 ７．反応物質又は生成物（カロテノイド）に応じて、そ
の重量の最大１０％が溶液として、好ましくは約０．５
及び約２重量％の間が、溶液として存在する、上記１〜
６のいずれか１の方法。
である。 １．ウィッティッヒ反応によりカロテノイドを製造する
方法であって、極性反応媒質中、全反応物質及び製造さ
れたカロテノイドのいずれもが、反応媒質に有意に溶解
しない様式でウィッティッヒ反応を行うことを含む方
法。 ２．水を約３０容積％まで加えても単相のままでおり、
生成するトリアリールホスフィンオキシドを良好に溶解
することのできる、極性の、毒物学的に無害な溶媒又は
溶媒混合物を、反応媒質として使用する、上記１の方
法。 ３．極性溶媒として、低級アルカノール及びアセトン
を、単一溶媒として、又は互いの混合物及び／もしくは
水との混合物として使用する、上記１の方法。 ４．極性エステル（特にギ酸、酢酸もしくは炭酸のメチ
ル又はエチルエステル）、メチルエチルケトン、tert−
ブチルメチルエーテル、又はジメチルホルムアミド、あ
るいはこれらの溶媒の数種の混合物である、付加的な極
性溶媒を使用する、上記３の方法。 ５．メタノール、エタノール又はイソプロパノールを極
性溶媒として使用する、上記３又は４の方法。 ６．ｎ−プロパノールを極性溶媒として使用する、上記
３又は４の方法。 ７．反応物質又は生成物（カロテノイド）に応じて、そ
の重量の最大１０％が溶液として、好ましくは約０．５
及び約２重量％の間が、溶液として存在する、上記１〜
６のいずれか１の方法。
【００６１】８．以下のカロテノイドの製造のために使
用する、上記１〜７のいずれか１の方法：〔５−（４−
ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セニル）−３−メチル−２，４−ペンタジエニル〕トリ
フェニルホスホニウムクロリド、及び２，７−ジメチル
−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジアール（Ｃ
1 0−ジアール）を出発物質とするゼアキサンチン；
〔３，７，１１−トリメチル−ドデシル−２，４，６，
１０−テトラエニル〕−トリフェニルホスホニウムクロ
リド又はアセタート、特に（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，
Ｚ）異性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするリコ
ペン；〔３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセニル）−２，４−ペンタジエニル〕ト
リフェニルホスホニウムクロリド、特に（２Ｅ，４Ｅ）
異性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするカロテ
ン；〔５−（２，６，６−トリメチル−３−オキソ−１
−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４−ペンタジ
エニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド、及びＣ1 0
−ジアールを出発物質とするカンタキサンチン；〔５−
（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキ
ソ−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４−ペ
ンタジエニル〕トリフェニルホスホニウムブロミド、特
に（２Ｅ，４Ｅ）異性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物
質とするアスタキサンチン；〔３−エトキシカルボニル
−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホスホニウムクロリ
ド及び／又はブロミド、特に（Ｅ）異性体、及びＣ1 0−
ジアールを出発物質とするクロセチンジエチルエステ
ル；３−ヒドロキシ−１２′−アポ−β−カロテン−１
２′−アール、特に（Ｒ）異性体、及び〔３−エトキシ
カルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホスホニ
ウムクロリド、特に（Ｅ）異性体を出発物質とする３−
ヒドロキシ−８′−アポ−β−カロテン−８′−酸エチ
ルエステル；〔３−ホルミル−ブタ−２−エニル〕トリ
フェニルホスホニウムクロリドのジメチルアセタール、
特に（Ｅ）異性体、及びβ−アポ−８′−カロテナール
を出発物質とするβ−アポ−４′−カロテナール；〔３
−ホルミル−２−ブテニル〕トリフェニルホスホニウム
クロリドのジメチルアセタール、特に（Ｅ）異性体、及
びβ−アポ−４′−カロテナールを出発物質とするトル
ラルホジンアルデヒド；〔７−ホルミル−３，７−ジメ
チル−オクタ−２，４，６−トリエニル〕トリフェニル
ホスホニウムクロリドのジメチルアセタール、及びＣ1 0
−ジアールを出発物質とするジアポ−４，４′−カロテ
ンジアール；β−アポ−１０′−カロテナール、及び
（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホ
ニウムブロミドを出発物質とするβ−アポ−８′−カロ
テン酸エチルエステル；β−アポ−１２′−カロテナー
ル及び〔３−エトキシカルボニル−ブタ−２−エニル〕
トリフェニルホスホニウムクロリド、特に（Ｅ）異性体
を出発物質とするβ−アポ−８′−カロテン酸エチルエ
ステル；β−アポ−８′−カロテナール、及び〔７−エ
トキシカルボニル−３，７−ジメチル−２，４，６−ヘ
プタトリエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリドを
出発物質として、トルラルホジンエチルエステルを経た
トルラルホジン；並びにβ−アポ−１２′−カロテナー
ル、及び〔７−エトキシカルボニル−３，７−ジメチル
−２，４，６−ヘプタトリエニル〕トリフェニルホスホ
ニウムクロリドを出発物質とするノイロスポラキサンチ
ンエチルエステル（β−アポ−４′−カロテン酸エチル
エステル）。
用する、上記１〜７のいずれか１の方法：〔５−（４−
ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セニル）−３−メチル−２，４−ペンタジエニル〕トリ
フェニルホスホニウムクロリド、及び２，７−ジメチル
−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジアール（Ｃ
1 0−ジアール）を出発物質とするゼアキサンチン；
〔３，７，１１−トリメチル−ドデシル−２，４，６，
１０−テトラエニル〕−トリフェニルホスホニウムクロ
リド又はアセタート、特に（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，
Ｚ）異性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするリコ
ペン；〔３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセニル）−２，４−ペンタジエニル〕ト
リフェニルホスホニウムクロリド、特に（２Ｅ，４Ｅ）
異性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物質とするカロテ
ン；〔５−（２，６，６−トリメチル−３−オキソ−１
−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４−ペンタジ
エニル〕トリフェニルホスホニウムクロリド、及びＣ1 0
−ジアールを出発物質とするカンタキサンチン；〔５−
（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−３−オキ
ソ−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４−ペ
ンタジエニル〕トリフェニルホスホニウムブロミド、特
に（２Ｅ，４Ｅ）異性体、及びＣ1 0−ジアールを出発物
質とするアスタキサンチン；〔３−エトキシカルボニル
−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホスホニウムクロリ
ド及び／又はブロミド、特に（Ｅ）異性体、及びＣ1 0−
ジアールを出発物質とするクロセチンジエチルエステ
ル；３−ヒドロキシ−１２′−アポ−β−カロテン−１
２′−アール、特に（Ｒ）異性体、及び〔３−エトキシ
カルボニル−ブタ−２−エニル〕トリフェニルホスホニ
ウムクロリド、特に（Ｅ）異性体を出発物質とする３−
ヒドロキシ−８′−アポ−β−カロテン−８′−酸エチ
ルエステル；〔３−ホルミル−ブタ−２−エニル〕トリ
フェニルホスホニウムクロリドのジメチルアセタール、
特に（Ｅ）異性体、及びβ−アポ−８′−カロテナール
を出発物質とするβ−アポ−４′−カロテナール；〔３
−ホルミル−２−ブテニル〕トリフェニルホスホニウム
クロリドのジメチルアセタール、特に（Ｅ）異性体、及
びβ−アポ−４′−カロテナールを出発物質とするトル
ラルホジンアルデヒド；〔７−ホルミル−３，７−ジメ
チル−オクタ−２，４，６−トリエニル〕トリフェニル
ホスホニウムクロリドのジメチルアセタール、及びＣ1 0
−ジアールを出発物質とするジアポ−４，４′−カロテ
ンジアール；β−アポ−１０′−カロテナール、及び
（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホ
ニウムブロミドを出発物質とするβ−アポ−８′−カロ
テン酸エチルエステル；β−アポ−１２′−カロテナー
ル及び〔３−エトキシカルボニル−ブタ−２−エニル〕
トリフェニルホスホニウムクロリド、特に（Ｅ）異性体
を出発物質とするβ−アポ−８′−カロテン酸エチルエ
ステル；β−アポ−８′−カロテナール、及び〔７−エ
トキシカルボニル−３，７−ジメチル−２，４，６−ヘ
プタトリエニル〕トリフェニルホスホニウムクロリドを
出発物質として、トルラルホジンエチルエステルを経た
トルラルホジン；並びにβ−アポ−１２′−カロテナー
ル、及び〔７−エトキシカルボニル−３，７−ジメチル
−２，４，６−ヘプタトリエニル〕トリフェニルホスホ
ニウムクロリドを出発物質とするノイロスポラキサンチ
ンエチルエステル（β−アポ−４′−カロテン酸エチル
エステル）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 403/02 Ｃ０７Ｃ 403/02 403/06 403/06 403/16 403/16 403/20 403/20 403/24 403/24 (72)発明者 ペーター・ルーディン スイス国、ツェーハー−4058 バーゼル、 ルーミンガーシュトラーセ 31 (72)発明者 ヴェルナー・ルドルフ スイス国、ツェーハー−4125 リーヘン、 ヴェンケンシュトラーセ 42
Claims (1)
- 【請求項１】 ウィッティッヒ反応によりカロテノイド
を製造する方法であって、極性反応媒質中、全反応物質
及び製造されたカロテノイドのいずれもが、反応媒質に
有意に溶解しない様式でウィッティッヒ反応を行うこと
を含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97117192.1 | 1997-10-03 | ||
| EP97117192 | 1997-10-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11180901A true JPH11180901A (ja) | 1999-07-06 |
Family
ID=8227436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10279254A Withdrawn JPH11180901A (ja) | 1997-10-03 | 1998-10-01 | カロテノイドの製造 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150561A (ja) |
| EP (1) | EP0908449B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11180901A (ja) |
| KR (1) | KR19990036861A (ja) |
| CN (1) | CN1158255C (ja) |
| BR (1) | BR9803955A (ja) |
| CA (1) | CA2248450A1 (ja) |
| DE (1) | DE59802696D1 (ja) |
| DK (1) | DK0908449T3 (ja) |
| ES (1) | ES2167044T3 (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008531582A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | トランスカロテノイド、それらの合成、配合、および使用 |
| JP2010090151A (ja) * | 2009-12-09 | 2010-04-22 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用 |
| JP2010106029A (ja) * | 2002-02-25 | 2010-05-13 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | 二極性トランスカロテノイド塩およびそれらの使用 |
| US7759506B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
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