JPH0425265B2 - - Google Patents
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- JPH0425265B2 JPH0425265B2 JP58017934A JP1793483A JPH0425265B2 JP H0425265 B2 JPH0425265 B2 JP H0425265B2 JP 58017934 A JP58017934 A JP 58017934A JP 1793483 A JP1793483 A JP 1793483A JP H0425265 B2 JPH0425265 B2 JP H0425265B2
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- fluorouracil
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、制癌剤またはその合成中間体として
有用な５−フルオロウラシルの製造法に関するも
ので、特にウラシルをフツ素ガスでフツ素化して
５−フルオロウラシルを製造する方法の改良に関
するものである。
有用な５−フルオロウラシルの製造法に関するも
ので、特にウラシルをフツ素ガスでフツ素化して
５−フルオロウラシルを製造する方法の改良に関
するものである。
ウラシルをフツ素ガスでフツ素化して５−フル
オロウラシルを製造する方法は、すでに種々の改
良案が提案されているが、いずれも工業的に充分
満足できるものとは云い難い。
オロウラシルを製造する方法は、すでに種々の改
良案が提案されているが、いずれも工業的に充分
満足できるものとは云い難い。
たとえば、ウラシルを酢酸、無水フツ化水素、
硫酸などに溶解してフツ素ガスと反応させ５−フ
ルオロウラシルを得る方法（特開昭50−25476）
は、収率が極めて低い。また、ウラシルの水溶液
にフツ素ガスを導入して反応させる方法（特公昭
54−32790）は、反応媒体中のウラシル濃度が低
いため工業的な実用性に乏しく、また、収率も満
足できる値ではない。フツ素ガスを用いてウラシ
ルをトリフルオロ酢酸や高濃度フツ酸水溶液中で
フツ素化する方法（特開昭51−14287，特公昭54
−3875）では、高価なトリフルオロ酢酸やフツ化
水素酸を使用する上に、反応温度を低く保つため
の冷凍設備を要し、しかも、得られた５−フルオ
ロウラシルの純度が低いなどの欠点があり、工業
的な実用性に欠けている。
硫酸などに溶解してフツ素ガスと反応させ５−フ
ルオロウラシルを得る方法（特開昭50−25476）
は、収率が極めて低い。また、ウラシルの水溶液
にフツ素ガスを導入して反応させる方法（特公昭
54−32790）は、反応媒体中のウラシル濃度が低
いため工業的な実用性に乏しく、また、収率も満
足できる値ではない。フツ素ガスを用いてウラシ
ルをトリフルオロ酢酸や高濃度フツ酸水溶液中で
フツ素化する方法（特開昭51−14287，特公昭54
−3875）では、高価なトリフルオロ酢酸やフツ化
水素酸を使用する上に、反応温度を低く保つため
の冷凍設備を要し、しかも、得られた５−フルオ
ロウラシルの純度が低いなどの欠点があり、工業
的な実用性に欠けている。
本発明者等は、これら従来法にある欠点を排除
すべく鋭意研究を重ねた結果、極めて高収率でし
かも高純度の５−フルオロウラシルを得る工業的
かつ実用性のある優れた方法を見出した。すなわ
ち、比較的薄いフツ酸水溶液中にウラシルを分散
して窒素ガス等の不活性ガスで希釈したフツ素ガ
スと直接反応させ、５−フルオロ−６−ヒドロキ
シ−５・６−ジヒドロウラシル水和物（以下
FUOH2・H2Oと記す）を生成させ、反応溶液を
冷却し晶出したFUOH2・H2Oを分離した後ろ液
を反応溶液として次回のフツ素化反応に循環使用
（以下、反応溶液の循環使用と記す）すれば、極
めて高い収率でFUOH2・H2Oが得られること、
および、反応温度を比較的高温の限定された値に
保つことによつて、極めて高純度のFUOH2・
H2Oが得られ、しかも反応溶液中に副生不純物
が全く残らないため、長期にわたつて反応溶液の
循環使用が可能であるという２つの驚くべき事実
と、ウラシルとフツ素ガスが水の存在下で反応す
る際に生成するフツ化水素を巧みに利用すること
によつて、本発明を完成したものである。
すべく鋭意研究を重ねた結果、極めて高収率でし
かも高純度の５−フルオロウラシルを得る工業的
かつ実用性のある優れた方法を見出した。すなわ
ち、比較的薄いフツ酸水溶液中にウラシルを分散
して窒素ガス等の不活性ガスで希釈したフツ素ガ
スと直接反応させ、５−フルオロ−６−ヒドロキ
シ−５・６−ジヒドロウラシル水和物（以下
FUOH2・H2Oと記す）を生成させ、反応溶液を
冷却し晶出したFUOH2・H2Oを分離した後ろ液
を反応溶液として次回のフツ素化反応に循環使用
（以下、反応溶液の循環使用と記す）すれば、極
めて高い収率でFUOH2・H2Oが得られること、
および、反応温度を比較的高温の限定された値に
保つことによつて、極めて高純度のFUOH2・
H2Oが得られ、しかも反応溶液中に副生不純物
が全く残らないため、長期にわたつて反応溶液の
循環使用が可能であるという２つの驚くべき事実
と、ウラシルとフツ素ガスが水の存在下で反応す
る際に生成するフツ化水素を巧みに利用すること
によつて、本発明を完成したものである。
フツ酸水溶液を反応溶液として使用する従来法
（特公昭54−3875）によると、フツ素ガスによつ
てウラシルをフツ酸水溶液中でフツ素化する際、
フツ酸濃度が50重量％以下の場合は、工程効率の
低下および未反応ウラシルの残存割合ならびに副
生物の生成が大きく、また15℃以上の温度では収
率の低下と副生物の生成が多くなるなどの欠点が
あり、50〜85重量％のフツ酸濃度と15℃以下の反
応温度が必須であるとされている。しかるに、本
発明者等は、反応温度を40〜60℃の比較的高温と
し、しかも、フツ酸濃度を20〜40重量％の比較的
濃度としてこれらと反応溶液の循環使用とを組合
せることにより、極めて高純度の５−フルオロウ
ラシルが収率よく得られるという事実を見出し
た。従来法ではすべて反応溶液を留去して５−フ
ルオロウラシルを収得しているため常に溶媒と留
去のためのエネルギーの損失を伴つていたのに対
し、本発明の方法では、反応溶液を単に冷却し晶
出したFUOH2・H2Oを分離した後、ろ液を再度
反応に循環使用することによつて、水以外の溶媒
の追加更新を必要としないこと、ならびに循環使
用の際の反応溶液のフツ酸濃度は、晶出した
FUOH2・H2Oがろ別後に付着水とともに系外に
持ち去るフツ化水素、反応時にフツ素ガスを希釈
している窒素ガス等の不活性ガスが持ち去るフツ
化水素、ウラシルとフツ素ガスが水の存在下で反
応する際に生成するフツ化水素がウラシルの量を
加減することによりある一定濃度でバランスする
ことを見出した。
（特公昭54−3875）によると、フツ素ガスによつ
てウラシルをフツ酸水溶液中でフツ素化する際、
フツ酸濃度が50重量％以下の場合は、工程効率の
低下および未反応ウラシルの残存割合ならびに副
生物の生成が大きく、また15℃以上の温度では収
率の低下と副生物の生成が多くなるなどの欠点が
あり、50〜85重量％のフツ酸濃度と15℃以下の反
応温度が必須であるとされている。しかるに、本
発明者等は、反応温度を40〜60℃の比較的高温と
し、しかも、フツ酸濃度を20〜40重量％の比較的
濃度としてこれらと反応溶液の循環使用とを組合
せることにより、極めて高純度の５−フルオロウ
ラシルが収率よく得られるという事実を見出し
た。従来法ではすべて反応溶液を留去して５−フ
ルオロウラシルを収得しているため常に溶媒と留
去のためのエネルギーの損失を伴つていたのに対
し、本発明の方法では、反応溶液を単に冷却し晶
出したFUOH2・H2Oを分離した後、ろ液を再度
反応に循環使用することによつて、水以外の溶媒
の追加更新を必要としないこと、ならびに循環使
用の際の反応溶液のフツ酸濃度は、晶出した
FUOH2・H2Oがろ別後に付着水とともに系外に
持ち去るフツ化水素、反応時にフツ素ガスを希釈
している窒素ガス等の不活性ガスが持ち去るフツ
化水素、ウラシルとフツ素ガスが水の存在下で反
応する際に生成するフツ化水素がウラシルの量を
加減することによりある一定濃度でバランスする
ことを見出した。
本発明者等は、これれらの知見をもとに副反応
の起り易い有機化学反応の常識では容易に考え付
かない反応溶液の循環使用という新しい技術思想
を導入することによつて、従来法では収率・純度
が悪く不可能とされていた領域でありながら、極
めて経済的で実用価値の高い方法を確立した。
の起り易い有機化学反応の常識では容易に考え付
かない反応溶液の循環使用という新しい技術思想
を導入することによつて、従来法では収率・純度
が悪く不可能とされていた領域でありながら、極
めて経済的で実用価値の高い方法を確立した。
本発明は、20〜40重量％のフツ酸水溶液に分散
させたウラシルを40〜60℃の温度で、窒素ガス等
の不活性ガスで希釈したフツ素ガスと反応させ、
得られた反応溶液を冷却し、生成した５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシ−５・６−ジヒドロウラシル
水和物の結晶をろ別し、80〜100℃で乾燥した後
170〜200℃に加熱してH2Oを除去することによ
り、５−フルオロウラシルを生成させ、ろ液をウ
ラシルとフツ素ガスとの上記反応に循環使用する
ことを特徴とするものである。
させたウラシルを40〜60℃の温度で、窒素ガス等
の不活性ガスで希釈したフツ素ガスと反応させ、
得られた反応溶液を冷却し、生成した５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシ−５・６−ジヒドロウラシル
水和物の結晶をろ別し、80〜100℃で乾燥した後
170〜200℃に加熱してH2Oを除去することによ
り、５−フルオロウラシルを生成させ、ろ液をウ
ラシルとフツ素ガスとの上記反応に循環使用する
ことを特徴とするものである。
本発明の方法で20〜40重量％のフツ酸水溶液を
用いるのは、ウラシルを当該溶液100部に対し５
〜20部を分散させるためであり、このような比率
でフツ素化反応を行う場合、循環使用する反応溶
液のフツ酸濃度は前記フツ化水素のバランスによ
り自動的に20〜40重量％の範囲内にとどまること
が経験的に判明している。これはろ別の
FUOH2・H2Oに含まれる反応溶液の量、反応に
用いるフツ素ガス中に含まれるフツ化水素の量、
フツ素ガスを希釈する窒素ガス等の不活性ガスの
量などにより微妙に変化するため、理論的計算に
よる解明は困難であるが、たとえばフツ酸水溶液
100部にウラシル15部を使用し、フツ素ガスを窒
素ガス等の不活性ガスで希釈すると、およそ30重
量％前後の濃度に保持できる。むろん毎回の再使
用に当つてろ別後のFUOH2・H2Oの持ち去る反
応溶液に相当して不足する水の追加が必要なこと
は論を持たない。
用いるのは、ウラシルを当該溶液100部に対し５
〜20部を分散させるためであり、このような比率
でフツ素化反応を行う場合、循環使用する反応溶
液のフツ酸濃度は前記フツ化水素のバランスによ
り自動的に20〜40重量％の範囲内にとどまること
が経験的に判明している。これはろ別の
FUOH2・H2Oに含まれる反応溶液の量、反応に
用いるフツ素ガス中に含まれるフツ化水素の量、
フツ素ガスを希釈する窒素ガス等の不活性ガスの
量などにより微妙に変化するため、理論的計算に
よる解明は困難であるが、たとえばフツ酸水溶液
100部にウラシル15部を使用し、フツ素ガスを窒
素ガス等の不活性ガスで希釈すると、およそ30重
量％前後の濃度に保持できる。むろん毎回の再使
用に当つてろ別後のFUOH2・H2Oの持ち去る反
応溶液に相当して不足する水の追加が必要なこと
は論を持たない。
ウラシルは反応溶液100部に対し５〜20部が適
当である。20部を越して使用する場合は、フツ素
化反応の際発泡，発火現象が起り易く、反応の制
御が困難である。５部未満では効率が悪く経済性
に乏しく、最も好ましいのは10〜15部である。こ
の場合、反応溶液のフツ酸濃度は25〜35重量％の
範囲内に自動的に保持される。
当である。20部を越して使用する場合は、フツ素
化反応の際発泡，発火現象が起り易く、反応の制
御が困難である。５部未満では効率が悪く経済性
に乏しく、最も好ましいのは10〜15部である。こ
の場合、反応溶液のフツ酸濃度は25〜35重量％の
範囲内に自動的に保持される。
反応温度は40〜60℃がよいが、45〜50℃が特に
好ましい。この温度では、後述の熱分解工程を経
た後、99％以上の純度の５−フルオロウラシルが
得られるが、40℃より低い温度では純度が低下
し、再結晶などの精製工程が必要となり好ましく
ない。
好ましい。この温度では、後述の熱分解工程を経
た後、99％以上の純度の５−フルオロウラシルが
得られるが、40℃より低い温度では純度が低下
し、再結晶などの精製工程が必要となり好ましく
ない。
また、反応溶液の循環使用の際不純物蓄積の悪
影響がある。60℃を越える温度でも収率・純度の
低下が見られる。
影響がある。60℃を越える温度でも収率・純度の
低下が見られる。
なお、反応溶液を循環使用する場合も、これら
諸条件下でフツ素化を行う必要があるのは論を持
たない。
諸条件下でフツ素化を行う必要があるのは論を持
たない。
本発明の方法によると、反応時に生成する副生
物は、恐らく揮発性が高くフツ酸水溶液に不溶性
の物質のみで、反応中にフツ素ガスの希釈に使用
した窒素ガス等の不活性ガスによつて搬出される
ものと思われ、反応溶液への副生物の蓄積は殆ど
認められず、数十回に及ぶ循環使用でも生成する
５−フルオロウラシルの純度は極めて良好に保持
される。
物は、恐らく揮発性が高くフツ酸水溶液に不溶性
の物質のみで、反応中にフツ素ガスの希釈に使用
した窒素ガス等の不活性ガスによつて搬出される
ものと思われ、反応溶液への副生物の蓄積は殆ど
認められず、数十回に及ぶ循環使用でも生成する
５−フルオロウラシルの純度は極めて良好に保持
される。
フツ素化反応を完了した反応溶液を冷却するこ
とにより、FUOH2・H2Oが晶出する。溶液は再
循環されるため、冷却温度は特に問わないが、低
い方がよいことは云うまでもない。実用的な範囲
は−10〜０℃である。晶出・分離したFUOH2・
H2Oは80〜100℃で乾燥した後170〜200℃で熱分
解して５−フルオロウラシルとする。
とにより、FUOH2・H2Oが晶出する。溶液は再
循環されるため、冷却温度は特に問わないが、低
い方がよいことは云うまでもない。実用的な範囲
は−10〜０℃である。晶出・分離したFUOH2・
H2Oは80〜100℃で乾燥した後170〜200℃で熱分
解して５−フルオロウラシルとする。
以上のように、本発明は従来工業的には不可能
とされていた領域でありながら、反応溶液の濃度
と反応温度を巧みに選択して組合せ、更に有機化
学の常識では考え難い反応溶液の循環使用という
新しい技術思想を導入することによつて、高収率
で高純度の５−フルオロウラシルが得られるとい
う従来法にはなかつた極めて高い経済性と実用性
を持つた方法を提供したものである。本発明の利
点をまとめると次のとおりである。
とされていた領域でありながら、反応溶液の濃度
と反応温度を巧みに選択して組合せ、更に有機化
学の常識では考え難い反応溶液の循環使用という
新しい技術思想を導入することによつて、高収率
で高純度の５−フルオロウラシルが得られるとい
う従来法にはなかつた極めて高い経済性と実用性
を持つた方法を提供したものである。本発明の利
点をまとめると次のとおりである。
極めて高純度の５−フルオロウラシルが得ら
れる。
れる。
反応溶液を循環使用することにより高収率で
ある。
ある。
反応溶液の留去によるエネルギーと溶媒の損
失がない。
失がない。
反応により副生するフツ化水素を反応溶液に
使用するので、水以外のものは不必要である。
使用するので、水以外のものは不必要である。
反応溶液に対するウラシルの使用量が大きく
効率がよい。
効率がよい。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。
る。
実施例 １
25重量％に調製したフツ酸水溶液（反応溶液の
循環使用を５回繰り返した後のろ液から調製した
もの）10にウラシル1.3Kgを分散させ、激しく
撹拌しつつ液温を45℃に保ちながら窒素ガスで希
釈（F2／N2＝１／3mol）したフツ素ガス0.7Kgを
通した。反応終了後得られた溶液を−５℃に冷却
し、晶出したFUOH2・H2Oを濾過し90℃で乾燥
し、180℃で熱分解して1.33Kg（収率88％）の５
−フルオロウラシルを得た。
循環使用を５回繰り返した後のろ液から調製した
もの）10にウラシル1.3Kgを分散させ、激しく
撹拌しつつ液温を45℃に保ちながら窒素ガスで希
釈（F2／N2＝１／3mol）したフツ素ガス0.7Kgを
通した。反応終了後得られた溶液を−５℃に冷却
し、晶出したFUOH2・H2Oを濾過し90℃で乾燥
し、180℃で熱分解して1.33Kg（収率88％）の５
−フルオロウラシルを得た。
液体クロマトグラフイーで純度99.8％、赤外線
吸収スペクトル分析の結果、標準品の５−フルオ
ロウラシルと同一であることを確認した。
吸収スペクトル分析の結果、標準品の５−フルオ
ロウラシルと同一であることを確認した。
実施例 ２
35重量％に調製したフツ酸水溶液（反応溶液の
循環使用を20回繰り返した後のろ液から調製した
もの）10にウラシル1.7Kgを分散させ、激しく
撹拌しつつ液温を50℃に保ちながら窒素ガスで希
釈（F2／N2＝１／3mol）したフツ素ガス0.9Kgを
通した。反応終了後、得られた溶液を実施例１と
同じ操作により1.70Kg（収率86％）、純度99.0％
の５−フルオロウラシルを得た。
循環使用を20回繰り返した後のろ液から調製した
もの）10にウラシル1.7Kgを分散させ、激しく
撹拌しつつ液温を50℃に保ちながら窒素ガスで希
釈（F2／N2＝１／3mol）したフツ素ガス0.9Kgを
通した。反応終了後、得られた溶液を実施例１と
同じ操作により1.70Kg（収率86％）、純度99.0％
の５−フルオロウラシルを得た。
比較例
新しく調製した25重量％のフツ酸水溶液を使用
する以外は実施例１と全く同じ条件で反応を行
い、0.85Kg（収率57％）、純度99.4％の５−フル
オロウラシルを得た。
する以外は実施例１と全く同じ条件で反応を行
い、0.85Kg（収率57％）、純度99.4％の５−フル
オロウラシルを得た。
実施例１と比較例とは、反応溶液の循環使用を
しているか否かの点を除いては全く同一の条件で
反応を行つたものである。実施例１においては、
反応溶液の循環使用をしているため収率がよいの
に対し、比較例においては、反応溶液の循環使用
をしないで新しい反応溶液を使用しているため収
率が低くなつている。このことからも、反応溶液
の循環使用が本発明の必須条件であることが分か
る。
しているか否かの点を除いては全く同一の条件で
反応を行つたものである。実施例１においては、
反応溶液の循環使用をしているため収率がよいの
に対し、比較例においては、反応溶液の循環使用
をしないで新しい反応溶液を使用しているため収
率が低くなつている。このことからも、反応溶液
の循環使用が本発明の必須条件であることが分か
る。
Claims (1)
- １ 20〜40重量％のフツ酸水溶液に分散させたウ
ラシルを40〜60℃の温度で、窒素ガス等の不活性
ガスで希釈したフツ素ガスと反応させ、得られた
反応溶液を冷却し、生成した５−フルオロ−６−
ヒドロキシ−５・６−ジヒドロウラシル水和物の
結晶をろ別し、80〜100℃で乾燥した後170〜200
℃に加熱してH2Oを除去することにより、５−
フルオロウラシルを生成させ、ろ液をウラシルと
フツ素ガスとの上記反応に循環使用することを特
徴とする５−フルオロウラシルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58017934A JPS59144767A (ja) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | ５−フルオロウラシルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58017934A JPS59144767A (ja) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | ５−フルオロウラシルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59144767A JPS59144767A (ja) | 1984-08-18 |
| JPH0425265B2 true JPH0425265B2 (ja) | 1992-04-30 |
Family
ID=11957598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58017934A Granted JPS59144767A (ja) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | ５−フルオロウラシルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59144767A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60190769A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Sagami Chem Res Center | ５−フルオロウラシルの製造方法 |
-
1983
- 1983-02-04 JP JP58017934A patent/JPS59144767A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59144767A (ja) | 1984-08-18 |
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