JPH0425932B2

JPH0425932B2 -

Info

Publication number: JPH0425932B2
Application number: JP14725384A
Authority: JP
Inventors: Kenji Hara; Tetsuro Kamya
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1984-07-16
Filing date: 1984-07-16
Publication date: 1992-05-06
Also published as: JPS6127917A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、インドメサシンの水性点眼組成物に
関し、更に詳しくは、インドメサシンと特定のグ
リセロール若しくはポリグリセロールのエーテル
誘導体を含有する水溶性点眼組成物に関する。〔従来の技術〕インドメサシンは、プロスタグランジン生合成
阻害を有する抗炎症剤として、眼科領域では、そ
の油性点眼剤が、手術時の散瞳の維持及び鎮痛目
的に使用されている。〔発明が解決しようとする問題点〕しかしながら、インドメサシンの油性点眼剤
は、安定性及び製剤時の減菌性等に問題があると
共に、実際に眼に適用した場合、ベトつきがかな
り長時間続くという欠点があり、従来からインド
メサシンの水溶性点眼剤が望まれていた。しか
し、インドメサシンは水に難溶性であり、現在ま
で満足すべきものは提供されていない。〔問題を解決するための手段〕そこで、本発明者らは、インドメサシンの水溶
性点眼剤を得るべく鋭意検討した結果、インドメ
サシンと特定のグリセロール若しくはポリグリセ
ロールのエーテル誘導体を含有せしめると、水溶
性の点眼剤を得ることが出来ること、しかもこの
インドメサシン点眼剤が、非常に安定性に優れて
いることを見出し、本発明を完成するに至つた。すなわち、本発明は、インドメサシン並びにグ
リセロール又はポリグリセロールとアルコールと
のエーテル化合物（以下単に「エーテル誘導体」
と略称する）を含有するインドメサシンの水溶性
点眼組成物を提供するものである。本発明で用いるエーテル誘導体は、グリセロー
ル又はこれから誘導されるポリグリセロールに常
法に従いアルコールを作用させることにより得ら
れる。用いられるアルコールの具体例としては、
メチルアルコール、エチルアルコール、プロピル
アルコール、ブチルアルコール、オクチルアルコ
ール、デシルアルコール、ドデシルアルコール、
ヘキサデシルアルコール、オクタデシルアルコー
ル、オクタデセニル（オレイル）アルコール等の
直鎖型脂肪族アルコール類；イソプロピルアルコ
ール、イソブチルアルコール、２−エチルヘキシ
ルアルコール、２−ヘキシルデシルアルコール、
２−オクチルドデシルアルコール、２−ヘプチル
ウンデシルアルコール、２−（１，３，３−トリ
メチルブチル）オクチルアルコール、２−デシル
テトラデシルアルコール、２−ドデシルヘキサデ
シルアルコール、２−テトラデシルオクタデシル
アルコール、５，７，７−トリメチル−２−（１，
３，３−トリメチルブチル）オクチルアルコー
ル、およびつぎの式（式中、ｐは４〜10の整数を、ｑは５〜11の整数
を示し、ｐ＋ｑは11〜17を示し、かつｐ＝７、ｑ
＝８を頂点とする分布を有する）で示されるメチル分岐イソステアリルアルコール
等の分岐型脂肪族１級アルコール類；sec−オク
チルアルコール、sec−デシルアルコール、sec−
ドデシルアルコール等の２級アルコール類；ｔ−
オクチルアルコール、ｔ−ドデシルアルコール等
の３級アルコール類；シクロヘキシルアルコー
ル、シクロペンチルアルコール等の脂環式アルコ
ール類；オクチルフエノール、ノニルフエノール
等のアルキルフエノール類などを挙げることがで
きる。本発明で用いるエーテル誘導体のうち、好まし
いものとしては、次の式（）又は（）〔式中、R₁、R₂、R₃及びR₄（ｎ個のR₄は同一で
も異つてもよい）は、各々水素原子、炭素数１〜
24の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の脂
肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但
し、R₁、R₂、R₃及びｎ個のR₄が全て水素原子で
ある場合を除く。ｎは０〜60の整数を示す。〕で表わされるものが挙げられる。これら式（）又は（）で表わされるエーテ
ル誘導体において、R₁〜R₄は、それぞれが炭素
数１〜18の脂肪族炭化水素であることが好まし
く、更にR₁〜R₄の合計炭素数が４〜36、特に８
〜22であることが好ましい。また、ｎは、０〜60
の数であり、ｎが０〜20、特に０〜10のものが好
ましい。更に、R₁〜R₄とｎの組合せのうちより
好ましいものとしては、ｎが０〜１でR₁〜R₄の
合計炭素数が４〜36の組合せ、特にｎが１でR₁
〜R₄の合計炭素数が８〜22の組合せが挙げられ
る。エーテル誘導体（）又は（）のうち、好ま
しいものの具体例としては、１−Ｏ−ｎ−オクチ
ルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−デシルグリセロー
ル、１−Ｏ−ｎ−ドデシルグリセロール、１−Ｏ
−ｎ−テトラデシルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−
ヘキサデシルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−オクタ
デシルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−オクタデセニ
ルグリセロール等の直鎖状１級アルキルグリセロ
ール類；１−Ｏ−２−エチルヘキシルグリセロー
ル、１−Ｏ−２−ヘキシルデシルグリセロール、
１−Ｏ−２−ヘプチルウンデシルグリセロール、
１−Ｏ−２−オクチルドデシルグリセロール、１
−Ｏ−２−（１，３，３−トリメチルブチル）オ
クチルグリセロール、１−Ｏ−５，７，７−トリ
メチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）
オクチルグリセロール１−Ｏ−メチル分岐イソス
テアリルグリセロール等の分岐鎖１級アルキルグ
リセロール類；１−Ｏ−sec−オクチルグリセロ
ール、１−Ｏ−sec−デシルグリセロール、１−
Ｏ−sec−ドデシルグリセロール等の２級アルキ
ルグリセロール類；１−Ｏ−ｔ−オクチルグリセ
ロール、１−Ｏ−ｔ−ドデシルグリセロール等の
３級アルキルグリセロール類などの１−Ｏ−アル
キルグリセロール；１−Ｏ−ｎ−オクチル−３−
Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−2′，3′−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−
テトラデシル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプ
ロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−ヘキサデシル
−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセ
ロール、１−Ｏ−ｎ−オクタデシル−３−Ｏ−
2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１
−Ｏ−ｎ−オクタデセニル−３−Ｏ−2′，3′−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ−メチ
ル分岐イソステアリル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール等の１−Ｏ−アルキ
ル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール類；１−Ｏ−ｎ−オクチル−２−Ｏ−メ
チル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−２−Ｏ−メ
チル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−２−Ｏ−ｎ
−ブチル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピ
ルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−２−Ｏ
−ｎ−オクチル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−テトラデシ
ル−２−Ｏ−ｎ−メチル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒ
ドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−ヘ
キサデシル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−2′，3′−
ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ
−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−2′，
3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ
−ｎ−オクタデセニル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ
−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、
１−Ｏ−ｎ−オクタデセニル−２−Ｏ−ｎ−ブチ
ル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール、１−Ｏ−メチル分岐イソステアリル−
２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−Ｏ−メチル分岐イソ
ステアリル−２−Ｏ−ｎ−ブチル−３−Ｏ−2′，
3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ
−メチル分岐イソステアリル−２−Ｏ−ｎ−オク
チル−３−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール等の１，２−ジ−Ｏ−アルキル−３−
Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール
類；１−Ｏ−ｎ−オクチル−２−Ｏ−2′，3′−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−
ラウリル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピ
ルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−テトラデシル−２
−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル、１−Ｏ−ｎ−ヘキサデシル−２−Ｏ−2′，
3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ
−ｎ−オクタデシル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロ
キシプロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−オクタ
デセニル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピ
ルグリセロール、１−Ｏ−メチル分岐イソステア
リル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグ
リセロール等の１−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−2′，
3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール類；１−
Ｏ−ｎ−オクチル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−
2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１
−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−
2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１
−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−ｎ−ブチル−２−
Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロー
ル、１−Ｏ−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−ｎ−オクチ
ル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリ
セロール、１−Ｏ−ｎ−テトラデシル−３−Ｏ−
メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピル
グリセロール、１−Ｏ−ｎ−ヘキサデシル−３−
Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロ
ピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−オクタデシル−
３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−オクタデセ
ニル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒド
ロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ−ｎ−オク
タデセニル−３−Ｏ−ｎ−ブチル−２−Ｏ−2′，
3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール、１−Ｏ
−メチル分岐イソステアリル−３−Ｏ−メチル−
２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロ
ール、１−Ｏ−メチル分岐イソステアリル−３−
Ｏ−ｎ−ブチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール、１−Ｏ−メチル分岐イソ
ステアリル−３−Ｏ−ｎ−オクチル−２−Ｏ−
2′，3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール等の
１，３−ジ−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−2′，3′−ジ
ヒドロキシプロピルグリセロール類などを挙げる
ことができる。そして、これらのエーテル誘導体
は、ウサギを用いた眼刺激性試験（Draize法）
で、全例陰性であり、眼に対する安全性の非常に
高いものである。本発明のインドメサシンの水溶性点眼組成物
は、インドメサシンをエーテル誘導体に溶解し、
これをそのまま、あるいは、これを生理食塩水、
水、エタノール、プロピレングリコール等の適当
な溶媒に溶解せしめることにより調製される。ま
た、本発明のインドメサシンの水溶性点眼組成物
には、更に必要に応じて、従来公知の賦形剤、防
微剤、その他薬学上許容される各種添加剤等を配
合することもできる。〔実施例〕つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明を
行なう。実施例１インドメサシン0.5ｇ、１−Ｏ−ｎ−ドデシル
−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキ
シプロピルグリセロール５ｇ、エタノール15ｇの
混合物に生理食塩水を加え、100ｇとし、インド
メサシンの水溶性点眼剤を調製した。本点眼剤を用い、点眼時の眼に対する刺激性及
び使用感を油性点眼液を対照として検討した。な
お、本点眼剤及び対照の点眼剤は、それぞれ１滴
を10名の健康な成人男子に用いた。対照に用いた点眼剤は、インドメサシン0.5ｇ、
モノステアリン酸アルミニウム1.5ｇ、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレート0.5ｇに精製
ゴマ油を加え100ｇとすることによつて調製した。結果は、表１及び表２に示す通りであり、刺激
性については、油性点眼剤より本発明の水溶性点
眼剤の方が少なく、また使用感については、本発
明の水溶性点眼剤の方が大幅に改善されているの
が認められた。

【表】

【表】さらに本試験に用いた水性点眼剤（本発明品）
と油性点眼剤（対照品）、を40℃±１℃、75％±
５％RHにて１ケ月間保存したところ、本発明の
水溶性点眼剤にはほとんど色調の変化は観察され
ず着色も見られなかつたが、対照の油性点眼剤は
黄褐色に変色していた。実施例２インドメサシン0.5ｇ、１−Ｏ−メチル分岐イ
ソステアリル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，
3′−ジヒドロキシプロピルグリセロール７ｇ、エ
タノール５ｇの混合物に生理食塩水を加えて100
ｇとし、インドメサシンの水溶性点眼薬を得た。実施例３インドメサシン１ｇ、１−Ｏ−ｎ−オクチル−
３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−2′，3′−ジヒドロキシ
プロピルグリセロール10ｇ、エタノール３ｇの混
合物に生理食塩水を加えて100ｇとし、インドメ
サシンの水溶性点眼薬を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１インドメサシン並びにグリセロール若しくは
ポリグリセロールとアルコールとのエーテル化合
物を含有することを特徴とする水溶性点眼組成
物。２グリセロール若しくはポリグリセロールとア
ルコールとのエーテル化合物が次の式（）又は
（）、〔式中、R₁、R₂、R₃及びR₄（ｎ個のR₄は同一で
も異つてもよい）は、各々水素原子、炭素数１〜
24の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の脂
肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但
し、R₁、R₂、R₃及びｎ個のR₄が全て水素原子で
ある場合を除く。ｎは０〜60の整数を示す。〕で表わされるものである特許請求の範囲第１項記
載の水溶性点眼組成物。