JPH04266844A - ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法

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JPH04266844A
JPH04266844A JP3329109A JP32910991A JPH04266844A JP H04266844 A JPH04266844 A JP H04266844A JP 3329109 A JP3329109 A JP 3329109A JP 32910991 A JP32910991 A JP 32910991A JP H04266844 A JPH04266844 A JP H04266844A
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JP
Japan
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ester
acid
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formula
carried out
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Withdrawn
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JP3329109A
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Thomas Meul
トーマス　ミュール
Ulrich Kaempfen
ウルリッヒ　ケンプフェン
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Lonza AG
Original Assignee
Lonza AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、Ｒ，Ｓ−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸（以下、Ｒ，Ｓ−２，２−ＤＭＣ
ＰＣＳと呼ぶ。）の新規な製造方法に関する。　　Ｒ，
Ｓ−２，２−ＤＭＣＰＣＳは、Ｓ−（＋）−２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキサミド（以下、Ｓ−（＋
）−２，２−ＤＭＣＰＣＡと呼ぶ。）を製造するための
重要な中間体であるが、その場合、そのＲ，Ｓ−２，２
−ＤＭＣＰＣＳをラセミ分割により光学的に純粋なＳ−
（＋）−エナンチオマ−に変換し、続いて酸クロライド
を経由してＳ−（＋）−２，２−ＤＭＣＰＣＡに変換す
る（文献：ＥＰ０９３５１１）。　　また、Ｓ−（＋）
−２，２−ＤＭＣＰＣＡは、腎臓における腎臓デヒドロ
ペプチダーゼによる抗生物質の活性低下を防止するため
に、ペネム−ないしカルバペネム−抗生物質とともに投
与されるデヒドロペプチダーゼ−抑制剤の、シラスタチ
ンを製造するための原料としても使用される（文献：Ｅ
Ｐ０４８３０１）。
【０００２】文献から、Ｒ，Ｓ−２，２−ＤＭＣＰＣＳ
を製造するための多くの方法が知られている。
【０００３】Ｎ．キシュナー，Ｊ．Ｒｕｓｓ．Ｐｈｙｓ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４５，　９８７頁、１９１３は、
ホロンから出発してＲ，Ｓ−２，２−ＤＭＣＰＣＳを製
造するための三段階合成法を開示している。　　この方
法では、第一段階でホロンをヒドラジンによりピラゾリ
ン誘導体に変換し、これを第二段階で、白金の存在下に
、水酸化カリウムにより２，２−ジメチルシクロプロパ
ン誘導体に変換し、これを第三段階で過マンガン酸カリ
ウムによりＲ，Ｓ−２，２−ＤＭＣＰＣＳに酸化する。
【０００４】この方法の欠点は、中間体のピラゾリンを
、毒性が高く、発癌性のあるヒドラジンにより行なわな
ければならないことである。
【０００５】Ｅ．Ｒ．ネルソンら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．，　７９，３４６７頁、１９５７は、同様に
、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールから出
発して、Ｒ，Ｓ−２，２−ＤＭＣＰＣＳを製造するため
の三段階方法を記載している。　　そこでは、まず２，
２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールをｐ−トルエ
ンスルホニルクロリドによりジトシレート誘導体に変換
し、これを第二段階でシアン化カリウムにより２，２−
ジメチルシクロプロパンニトリルに変換し、さらに第三
段階で相当する酸に加水分解する。
【０００６】この方法の大きな欠点は、大量のカリウム
トシレートが廃棄物として生じ、収量もあまり多くない
ことである（２８％）。
【０００７】Ｓ．Ｒ．ランダーら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（Ｃ），　２４９５頁、１９６７は、２−メチルブ
テン酸エチルエステルから出発し、Ｒ，Ｓ−２，２−Ｄ
ＭＣＰＣＳを製造するための方法を開示しているが、そ
こではまず２−メチルブテン酸エチルエステルをイオウ
−イリド誘導体により２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸エステルに変換し、次いで相当する酸に加水
分解する。
【０００８】この方法の大きな欠点は、２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸エステルの収量が非常に悪
く（９％）、したがって相当する酸の総収量がさらに少
なくなることである。　　この方法のもう一つの欠点は
、高価なイオウ−イリド誘導体を使用することである。
【０００９】Ｒ，Ｓ−２，２−ＤＭＣＰＣＳを製造する
ための別の方法が、ＤＥ−ＰＳ２７５１１３３に記載さ
れている。この方法では、まずラクトン誘導体から４−
クロロ−４，４−ジメチル酪酸エステルを製造し、これ
をアルコラートの存在下でＲ，Ｓ−２，２−ジメチルシ
クロプロパン酸エステルに環化し、これを続いて加水分
解する。
【００１０】この方法の大きな欠点は、このラクトンが
市販されていないため、多段階の工程で製造する必要が
あることである。
【００１１】本発明の目的は、これらの欠点を排除し、
Ｒ，Ｓ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を
高収量で製造するための、簡単で経済的な方法を提供す
ることにある。
【００１２】この目的は、請求項１の方法により達成さ
れる。
【００１３】本発明に従うこの方法は、式
【００１４】
【化５】
【００１５】のイソブチレンオキシドを、式
【００１６
】
【化６】
【００１７】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一であ
るかまたは異なるものであって、分枝鎖の、または直鎖
のＣ１〜Ｃ４アルキル基をあらわす。］のホスホノ酢酸
トリアルキルエステルにより、塩基の存在下で、式
【０
０１８】
【化７】
【００１９】［式中、Ｒ３は上記した意味を有する。］
のＲ，Ｓ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエステルに変換し、そのエステ
ルを塩基の存在下に加水分解して、最終生成物にする。
【００２０】ホスホノ酢酸トリアルキルエステルは、ト
リアルコキシホスフィンをハロゲン−酢酸エステルで変
換することにより得られる（ホウベン−ワイル、『有機
化学の方法』第４版、巻：リン化合物Ｉ、１７３−１７
６頁）。
【００２１】ホスホノ酢酸トリアルキルエステルとして
は、ホスホノ酢酸トリエチルエステル、またはジエチル
ホスホノ酢酸イソプロピルエステルを使用するのが有利
である。　　好ましくはホスホノ酢酸トリエチルエステ
ルを使用する。
【００２２】ホスホノ酢酸トリアルキルエステルの変換
は、化学量論的な量のイソブチレンオキシドを用いて行
なうのが有利である。
【００２３】イソブチレンオキシドによるホスホノ酢酸
トリアルキルエステルの変換は、塩基の存在下で行なう
。　　塩基としては、たとえば水素化ナトリウム、水素
化カリウムまたは水素化リチウムのような水素化アルカ
リを使用することができる。好ましくは、塩基はホスホ
ノ酢酸トリアルキルエステルに対して等モル量を使用す
る。
【００２４】反応温度は、好ましくは１００〜１４０℃
、より好ましくは１１０〜１３０℃である。
【００２５】溶剤としては、高沸点の芳香族炭化水素ま
たは極性の溶剤を使用することができる。　　たとえば
、高沸点芳香族炭化水素として、キシレンまたはキシレ
ン異性体混合物を使用することができる。　　極性溶剤
としては、たとえばジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなグリコールエーテルを使用することができ
る。 　　好ましくは、溶剤として、高沸点芳香族炭化水素、
たとえばｏ−キシレンを使用する。
【００２６】次いで、Ｒ，Ｓ−２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエステルを
、好ましくは分離することなく、塩基の存在下に、所望
のＲ，Ｓ−２，２−ＤＭＣＰＣＳに加水分解する。
【００２７】エステルを加水分解するためのの塩基とし
ては、水酸化アルカリを使用するのが有利である。
【００２８】水酸化アルカリとしては、たとえば水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することができ
る。
【００２９】エステルの加水分解は、１モルのＲ，Ｓ−
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エステルに
対して、１〜２モルの、好ましくは１．２〜１．５モル
の塩基を使用して行なうのが有利である。
【００３０】好ましくは、エステル加水分解は、４０℃
〜還流温度までの温度、より好ましくは還流温度で行な
う。
【００３１】エステルの加水分解は、上記の高沸点芳香
族炭化水素とアルコール水溶液との混合物中で行なうの
が有利である。　　アルコールとしては低級アルコール
、たとえばメタノールまたはエタノールを使用すること
ができる。
【００３２】Ｒ，Ｓ−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸は、２〜３時間の反応時間後に、たとえば反
応混合物を酸性化し、続いて抽出することによって分離
できる。
【００３３】
【実施例】Ｒ，Ｓ−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸の製造 １５０ｍｌの三口フラスコに、２０．０ｍｌのｏ−キシ
レン中４．８ｇ（０．１６モル）の水素化ナトリウム（
白油中８０％）を入れ、これに対して３０分間以内に、
３６．１ｇ（０．１６モル）のホスホノ酢酸トリエチル
エステルを３５．０ｍｌのｏ−キシレン中に溶解させた
溶液を室温で滴下して加えた。　　Ｈ２発生が終了した
後すぐに、２０．０ｍｌのｏ−キシレン中１０．８ｇ（
０．１５モル）のイソブチレンオキシド（ＢＡＳＦ　Ａ
Ｇ）を加えた。　　続いて、反応混合物を１２０℃で２
時間加熱し、室温に冷却して、５０．０ｍｌの水を加え
た。　　下側の水相を分離した。　　キシレン相に、８
．０ｇ　ＮａＯＨの３０．０ｍｌ水溶液および５０．０
ｍｌのエタノールを加え、２時間還流加熱した。　　続
いて、有機相を分離した。　　水相を濃ＨＣｌでｐＨ　
１に調整し、各５０．０ｍｌのｎ−ヘキサンで２回抽出
した。　　ヘキサン相を一つに合わせ、蒸発濃縮させた
。　　残留物をアスピレーター減圧により蒸留した。 　　無色の、９８％Ｒ，Ｓ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸８．８ｇを含有し、沸点が９０℃（２
．５ｍｂａｒ）である、Ｒ，Ｓ−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸溶液を得た。　　これは、投入し
たイソブチレンオキシドに対して５０％の収量に相当す
る。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 のＲ，Ｓ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
    の製造方法において、式ＩＩ 【化２】 のイソブチレンオキシドを、式ＩＩＩ 【化３】 ［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは異
    なるものであって、分枝鎖の、または直鎖のＣ１〜Ｃ４
    アルキル基をあらわす。］のホスホノ酢酸トリアルキル
    エステルにより、塩基の存在下に、一般式ＩＶ【化４】 ［式中、Ｒ３は上記した意味を有する。］のＲ，Ｓ−２
    ，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（Ｃ１〜Ｃ４
    ）アルキルエステルに変換し、そのエステルを塩基の存
    在下に最終生成物に加水分解することを特徴とする方法
    。
  2. 【請求項２】　　ホスホノ酢酸トリアルキルエステルと
    して、ホスホノ酢酸トリエチルエステルを使用すること
    を特徴とする請求項１の方法。
  3. 【請求項３】　　ホスホノ酢酸トリアルキルエステルを
    、塩基としての水素化アルカリの存在下に、１００〜１
    ４０℃の温度で変換することを特徴とする請求項１また
    は２の方法。
  4. 【請求項４】　　エステル加水分解を、塩基としての水
    素化アルカリの存在下に、４０℃〜還流温度までの温度
    で行なうことを特徴とする請求項１の方法。
  5. 【請求項５】　　プロセスを、中間段階を切り離さずに
    行なうことを特徴とする請求項１〜４のいずれかの方法
    。
JP3329109A 1990-12-17 1991-12-12 ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法 Withdrawn JPH04266844A (ja)

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EP (1) EP0491330B1 (ja)
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DE (1) DE59105000D1 (ja)
DK (1) DK0491330T3 (ja)
ES (1) ES2069809T3 (ja)
NO (1) NO175588C (ja)

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DE59105000D1 (de) 1995-04-27
DK0491330T3 (da) 1995-04-18
ATE120178T1 (de) 1995-04-15
EP0491330B1 (de) 1995-03-22
NO175588B (no) 1994-07-25
NO175588C (no) 1994-11-02
US5149869A (en) 1992-09-22
ES2069809T3 (es) 1995-05-16
EP0491330A1 (de) 1992-06-24
CA2056840A1 (en) 1992-06-18
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NO914965L (no) 1992-06-18

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