JPH04270267A - ７−クロロキナルジンの製造法 - Google Patents
７−クロロキナルジンの製造法Info
- Publication number
- JPH04270267A JPH04270267A JP5073791A JP5073791A JPH04270267A JP H04270267 A JPH04270267 A JP H04270267A JP 5073791 A JP5073791 A JP 5073791A JP 5073791 A JP5073791 A JP 5073791A JP H04270267 A JPH04270267 A JP H04270267A
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- Japan
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- chloroquinaldine
- acid
- nitrobenzaldehyde
- reaction
- chloro
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、坑炎症剤の合成中間体
として有用な高純度の７−クロロキナルジンの製造方法
に関するものである。
として有用な高純度の７−クロロキナルジンの製造方法
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】７−クロロキナルジンの製造方法として
は、ジャ−ナル・オブ・オ−ガニックケミストリ−，８
巻，５４４頁（１９４３年）において、鉱酸の存在下ク
ロトンアルデヒドとメタクロロアニリンを反応させる方
法が知られている。上記の方法では、７−クロロキナル
ジンと５−クロロキナルジン（以下異性体は同意とする
。）の組成比が７：３の混合物が収率６０％で得られる
が、その混合物より７−クロロキナルジンを分離し、医
薬品の原料として要求される高純度の７−クロロキナル
ジンを得ることは難しかった。
は、ジャ−ナル・オブ・オ−ガニックケミストリ−，８
巻，５４４頁（１９４３年）において、鉱酸の存在下ク
ロトンアルデヒドとメタクロロアニリンを反応させる方
法が知られている。上記の方法では、７−クロロキナル
ジンと５−クロロキナルジン（以下異性体は同意とする
。）の組成比が７：３の混合物が収率６０％で得られる
が、その混合物より７−クロロキナルジンを分離し、医
薬品の原料として要求される高純度の７−クロロキナル
ジンを得ることは難しかった。
【０００３】一方、無置換のキナルジンの製造方法とし
ては、ベリヒテ・デア・オ−ガニッシェン・ヘミ−，４
１巻，２６９２頁（１９０８年）において、オルソニト
ロベンズアルデヒドとアセトンを反応させ、更にニトロ
基を亜鉛粉末で還元すると同時に閉環させる事により無
置換のキナルジンを得る方法が提案されているが、収率
は５０％と低く工業的な製造法としてはいまだ十分では
なかった。
ては、ベリヒテ・デア・オ−ガニッシェン・ヘミ−，４
１巻，２６９２頁（１９０８年）において、オルソニト
ロベンズアルデヒドとアセトンを反応させ、更にニトロ
基を亜鉛粉末で還元すると同時に閉環させる事により無
置換のキナルジンを得る方法が提案されているが、収率
は５０％と低く工業的な製造法としてはいまだ十分では
なかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来法の問
題点を解決し異性体が生成しない方法で、高純度の７−
クロロキナルジンを収率良く得る方法を提供するためな
されたものである。
題点を解決し異性体が生成しない方法で、高純度の７−
クロロキナルジンを収率良く得る方法を提供するためな
されたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者はこのような状
況に鑑み、医薬品の原料として要望されている異性体を
含まない７−クロロキナルジンの製造方法について研究
を重ねた結果、原料としてベンゼン核にクロロ基が置換
した４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドを用いア
セトンと反応させたところ、反応がスムーズに進行し油
状物が得られた。この油状物を更に還元と同時に閉環さ
せ、異性体を含まない高純度の７−クロロキナルジンが
高収率で得られる事を認め本発明の完成した。
況に鑑み、医薬品の原料として要望されている異性体を
含まない７−クロロキナルジンの製造方法について研究
を重ねた結果、原料としてベンゼン核にクロロ基が置換
した４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドを用いア
セトンと反応させたところ、反応がスムーズに進行し油
状物が得られた。この油状物を更に還元と同時に閉環さ
せ、異性体を含まない高純度の７−クロロキナルジンが
高収率で得られる事を認め本発明の完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、塩基の存在下、４−
クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドとアセトンを反応
させ、更に酸の存在下還元と同時に閉環反応させること
を特徴とする７−クロロキナルジンの製造方法を提供す
るものである。
クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドとアセトンを反応
させ、更に酸の存在下還元と同時に閉環反応させること
を特徴とする７−クロロキナルジンの製造方法を提供す
るものである。
【０００７】以下に本発明を詳細に説明する。まず本発
明の操作としては、塩基の存在下４−クロロ−２−ニト
ロベンズアルデヒドとアセトンを反応し油状物を得る。 その際使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
リチウム、水酸化カルシウム、リン酸三ナトリウム、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、フッ
化カリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン
、ピリジン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基が使用できる
が、中でも水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸
ナトリウム類などの無機塩基の使用が好ましい。また上
記無機塩基は、水溶液で使用しても何ら差し支え無い。
明の操作としては、塩基の存在下４−クロロ−２−ニト
ロベンズアルデヒドとアセトンを反応し油状物を得る。 その際使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
リチウム、水酸化カルシウム、リン酸三ナトリウム、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、フッ
化カリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン
、ピリジン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基が使用できる
が、中でも水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸
ナトリウム類などの無機塩基の使用が好ましい。また上
記無機塩基は、水溶液で使用しても何ら差し支え無い。
【０００８】なお、４−クロロ−２−ニトロベンズアル
デヒドとアセトンのモル比は、いずれを過剰に用しても
良いが、通常はアセトンを等モル以上、好ましくは５〜
２０倍モル以上使用する。反応温度は、室温以下で十分
に進行するが−５０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で
ある。
デヒドとアセトンのモル比は、いずれを過剰に用しても
良いが、通常はアセトンを等モル以上、好ましくは５〜
２０倍モル以上使用する。反応温度は、室温以下で十分
に進行するが−５０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で
ある。
【０００９】次いで得られた油状物を、還元剤で還元す
ると閉環反応が起こり７−クロロキナルジンが得られる
。その際使用する還元剤としては、鉄、亜鉛、錫などの
金属粉末、硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム、亜二チ
オン酸ナトリウム、などの硫黄化合物などが使用できる
。また、ラネ−ニッケル、パラジウム炭素、酸化白金な
どを触媒として用い、接触水素化を行っても良い。中で
も、鉄粉による還元、もしくは接触水素化が工業的には
好ましい。また還元剤の使用量は、４−クロロ−２−ニ
トロベンズアルデヒドを基準にし、還元剤を１〜５倍当
量、好ましくは１〜１．２倍当量使用する。
ると閉環反応が起こり７−クロロキナルジンが得られる
。その際使用する還元剤としては、鉄、亜鉛、錫などの
金属粉末、硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム、亜二チ
オン酸ナトリウム、などの硫黄化合物などが使用できる
。また、ラネ−ニッケル、パラジウム炭素、酸化白金な
どを触媒として用い、接触水素化を行っても良い。中で
も、鉄粉による還元、もしくは接触水素化が工業的には
好ましい。また還元剤の使用量は、４−クロロ−２−ニ
トロベンズアルデヒドを基準にし、還元剤を１〜５倍当
量、好ましくは１〜１．２倍当量使用する。
【００１０】また酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、など
の鉱酸類、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、パラトルエンスルホン酸、などの有機酸類が
使用されるが、これらの酸は、単独で用いても良いが２
種類以上混合して用いても良い。中でも塩酸、硫酸、酢
酸等の使用が好ましい。酸の使用量は特に制限はないが
、水で希釈し溶媒を兼ねて用いるても良く、必要があれ
ば他の溶媒を添加しても差し支え無い。反応温度は室温
〜１５０゜Ｃであるが、好ましくは４０〜１００℃であ
る。また反応圧は常圧で十分であるが、加圧下で行って
も良い。尚原料として使用する４−クロロ−２−ニトロ
ベンズアルデヒドは、４−クロロ−２−ニトロトルエン
を臭素化し、更に加水分解することにより容易に得られ
る。
の鉱酸類、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、パラトルエンスルホン酸、などの有機酸類が
使用されるが、これらの酸は、単独で用いても良いが２
種類以上混合して用いても良い。中でも塩酸、硫酸、酢
酸等の使用が好ましい。酸の使用量は特に制限はないが
、水で希釈し溶媒を兼ねて用いるても良く、必要があれ
ば他の溶媒を添加しても差し支え無い。反応温度は室温
〜１５０゜Ｃであるが、好ましくは４０〜１００℃であ
る。また反応圧は常圧で十分であるが、加圧下で行って
も良い。尚原料として使用する４−クロロ−２−ニトロ
ベンズアルデヒドは、４−クロロ−２−ニトロトルエン
を臭素化し、更に加水分解することにより容易に得られ
る。
【００１１】
【発明の効果】本発明の方法は、塩基の存在下、原料と
してベンゼン核に塩素の置換した４−クロロ−２−ニト
ロベンズアルデヒドを使用し、アセトンと反応させるよ
うにしたので反応がスムーズに進行し油状物が得られた
。得られた油状物は、更に酸の存在下還元すると閉環反
応が同時に起こり、高純度の７−クロロキナルジンが高
収率で得られたものである。この様に本発明の方法は、
従来法のように５−クロロキナルジン（異性体）の分離
の必要も無く、坑炎症剤（医薬品）の原料として要望さ
れる高純度の７−クロロキナルジンが提供できるように
成ったものである。以下、実施例により本発明を具体的
に示す。
してベンゼン核に塩素の置換した４−クロロ−２−ニト
ロベンズアルデヒドを使用し、アセトンと反応させるよ
うにしたので反応がスムーズに進行し油状物が得られた
。得られた油状物は、更に酸の存在下還元すると閉環反
応が同時に起こり、高純度の７−クロロキナルジンが高
収率で得られたものである。この様に本発明の方法は、
従来法のように５−クロロキナルジン（異性体）の分離
の必要も無く、坑炎症剤（医薬品）の原料として要望さ
れる高純度の７−クロロキナルジンが提供できるように
成ったものである。以下、実施例により本発明を具体的
に示す。
【００１２】
【実施例１】温度計、攪拌機および還流冷却管を備えた
四口フラスコに、４−クロロ−２−ニトロベンズアルデ
ヒド１８．６ｇ（１００ミリモル）、アセトン１００ｍ
ｌおよび水５０ｍｌを仕込み、氷水で１０〜１５℃に冷
却した。続いて無水炭酸ナトリウム２．１ｇ（２０ミリ
モル）を水５０ｍｌに溶解し、攪拌しながら同温度で３
０分間滴下し、更に２時間攪拌を続けた。反応終了後１
Ｎの塩酸を溶液のＰＨが３〜４℃となるまで滴下した。 アセトンを留去し水１００ｍｌを加え、更にジクロロメ
タン５００ｍｌで２回抽出した。有機層を、無水炭酸ナ
トリウムで乾燥後留去し、２５．０ｇの淡褐色油状物質
を得た。
四口フラスコに、４−クロロ−２−ニトロベンズアルデ
ヒド１８．６ｇ（１００ミリモル）、アセトン１００ｍ
ｌおよび水５０ｍｌを仕込み、氷水で１０〜１５℃に冷
却した。続いて無水炭酸ナトリウム２．１ｇ（２０ミリ
モル）を水５０ｍｌに溶解し、攪拌しながら同温度で３
０分間滴下し、更に２時間攪拌を続けた。反応終了後１
Ｎの塩酸を溶液のＰＨが３〜４℃となるまで滴下した。 アセトンを留去し水１００ｍｌを加え、更にジクロロメ
タン５００ｍｌで２回抽出した。有機層を、無水炭酸ナ
トリウムで乾燥後留去し、２５．０ｇの淡褐色油状物質
を得た。
【００１３】更に、上記淡褐色油状物質２５．０ｇと酢
酸１００ｍｌ、３５％塩酸５０ｍｌを温度計、攪拌機お
よび還流冷却管を備えた四口フラスコに、室温で鉄粉２
２．３ｇ（０．４モル）を徐々に加えた。発熱が始まり
、反応温度は７０℃に上昇した。発熱終了後、オイルバ
ス上で加熱し、８０℃で更に２．５時間攪拌した。その
間更に鉄粉５．６ｇ（０．１モル）を加えた。反応混合
物を冷却し、氷冷下で２０％水酸化ナトリウム水溶液９
５０ｍｌ中に滴下した。ジクロロメタン１３００ｍｌで
抽出し、有機層を取り出し水９５０ｍｌで洗浄した。 その間析出した不溶物は、ケイソウ土で吸引濾過し除去
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し
、融点７３〜７５℃の７−クロロキナルジンを１５．４
ｇ得た。収率は８６．７％であり、純度は９９％であっ
た。またガスクロマトグラフィーで分析したところ、異
性体の５−クロロキナルジンは含まれていなかった。
酸１００ｍｌ、３５％塩酸５０ｍｌを温度計、攪拌機お
よび還流冷却管を備えた四口フラスコに、室温で鉄粉２
２．３ｇ（０．４モル）を徐々に加えた。発熱が始まり
、反応温度は７０℃に上昇した。発熱終了後、オイルバ
ス上で加熱し、８０℃で更に２．５時間攪拌した。その
間更に鉄粉５．６ｇ（０．１モル）を加えた。反応混合
物を冷却し、氷冷下で２０％水酸化ナトリウム水溶液９
５０ｍｌ中に滴下した。ジクロロメタン１３００ｍｌで
抽出し、有機層を取り出し水９５０ｍｌで洗浄した。 その間析出した不溶物は、ケイソウ土で吸引濾過し除去
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し
、融点７３〜７５℃の７−クロロキナルジンを１５．４
ｇ得た。収率は８６．７％であり、純度は９９％であっ
た。またガスクロマトグラフィーで分析したところ、異
性体の５−クロロキナルジンは含まれていなかった。
【００１４】
【実施例２】炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムに
代えた以外は、実施例１と同様に行った。その結果、７
−クロロキナルジンを１２．９ｇ得た。収率は、７２．
６％であり、純度は９９％であった。
代えた以外は、実施例１と同様に行った。その結果、７
−クロロキナルジンを１２．９ｇ得た。収率は、７２．
６％であり、純度は９９％であった。
【実施例３】
【００１５】鉄粉を亜鉛粉２６．１ｇ（０．４モル）に
代えた以外は、実施例１と同様に行った。その結果、７
−クロロキナルジンを１５．２ｇ得た。収率は、８５．
６％であり、純度は９９％であった。
代えた以外は、実施例１と同様に行った。その結果、７
−クロロキナルジンを１５．２ｇ得た。収率は、８５．
６％であり、純度は９９％であった。
Claims (1)
- 【請求項１】 塩基の存在下、４−クロロ−２−ニト
ロベンズアルデヒドとアセトンを反応させ、更に酸の存
在下還元と同時に閉環反応させることを特徴とする７−
クロロキナルジンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5073791A JPH04270267A (ja) | 1991-02-22 | 1991-02-22 | ７−クロロキナルジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5073791A JPH04270267A (ja) | 1991-02-22 | 1991-02-22 | ７−クロロキナルジンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04270267A true JPH04270267A (ja) | 1992-09-25 |
Family
ID=12867157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5073791A Pending JPH04270267A (ja) | 1991-02-22 | 1991-02-22 | ７−クロロキナルジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04270267A (ja) |
-
1991
- 1991-02-22 JP JP5073791A patent/JPH04270267A/ja active Pending
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