JPH04270281A - ２′，３′−ジデオキシ−６−（メチル）セレノプリンヌクレオシド誘導体、その製法及びそれを利用した抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス効果を有す
る新規な２’，３’−ジデオキシ−６−　（メチル）セ
レノプリンヌクレオシド類およびそれを含有する抗ウイ
ルス剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、種々の抗ウイルス剤の開発が盛ん
になっている。その中でも特に抗エイズウイルス剤（抗
ＨＩＶ剤）の開発が注目されている。これまでアジドチ
ミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ジ
デオキシイノシン（ＤＤＩ）などのジデオキシヌクレオ
シド類及び硫酸デキストラン、可溶性ＣＤ４、ホスホノ
ホルメート、リバビジン、スラミンなどが知られている
。

【０００３】ＡＺＴ，ＤＤＣ，ＤＤＩなどはその構造か
ら２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類という化合物
群に属し、３’位に水酸基を持たないため、ＤＮＡチェ
ーン・ターミネーターとして働き、エイズウイルスのＤ
ＮＡ合成を停止させることが知られている。ＡＺＴは現
在のところ唯一の抗エイズ認可薬であり、ＤＤＣ，ＤＤ
Ｉも高い抗ＨＩＶ活性を示すことから２’，３’−ジデ
オキシヌクレオシド類にはさらなる有効な抗ＨＩＶ剤の
出現が期待できる。

【０００４】一方、２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ド類にカルコゲン元素である硫黄を導入した例としては
、２’，３’−ジデオキシ−６−　メルカプトプリンヌ
クレオシド誘導体、２’，３’−ジデオキシ−４−　メ
ルカプトピリミジンヌクレオシド誘導体があり、ある程
度抗ウイルス効果を示すことが知られている（特願平２
−４６１８３　号、特願平１−７７６２７号）。

【０００５】しかし、カルコゲン元素のなかでもセレン
原子を２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類に導入し
た例はなく、リボヌクレオシド化合物あるいは　２’−
デオキシヌクレオシド化合物にセレン原子を導入した例
がいくつか知られているのみである。例えば、６−セレ
ノグアノシンは幾つかの腫瘍に対して効果がある（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．２２，１４１（１９７３
））。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上述した公知の抗エイ
ズウイルス剤（抗ＨＩＶ剤）はエイズウイルス（ＨＩＶ
）に対する活性や、細胞に対する毒性、及び、生体への
吸収性などの点で、まだ十分に満足すべきものは得られ
ていない。

【０００７】本発明は、これらの問題点を解決した抗ウ
イルス剤を提供することを目的とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、２’，３’−
ジデオキシ−６−（メチル）セレノプリンヌクレオシド
誘導体が高い抗ウイルス活性を有することに基づいてい
る。

【０００９】本発明に掛る、下記一般式［Ｉ］で表され
る２’，３’−ジデオキシ−６−　セレノプリンヌクレ
オシド誘導体は以下のようにして合成することができる
。

【００１０】すなわち、一般式［Ｉ］で表される化合物
中の２−アミノ−６−　セレノプリン−９−β−Ｄ−２
’，３’−ジデオキシリボフラノシドは、窒素雰囲気下
、一般式［ＩＩ］で表される化合物中の２−アミノ−６
−　クロロプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキ
シリボフラノシドを２当モル量の水素化セレノナトリウ
ムエタノール溶液に滴下し、加熱、還流することによっ
て有利に得ることができる。 （式中Ｒは水素あるいはアミノ基を示す。）（式中Ｒは
水素あるいはアミノ基を示す。）

【００１１】上記原料
の２−アミノ−６−　クロロプリン−９−β−Ｄ−２’
，３’−ジデオキシリボフラノシドは、２’，３’−ジ
デオキシウリジンと２−アミノ−６−　クロロプリンを
原料として、これらを微生物の作用により塩基交換反応
させることにより、容易にかつ収率よく得ることができ
る（特願平１−４６１８３　号）。

【００１２】また、一般式［Ｉ］で表される化合物中の
６−セレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキ
シリボフラノシドは、窒素雰囲気下、一般式［ＩＩ］で
表される化合物中の６−クロロプリン−９−β−Ｄ−２
’，３’−ジデオキシリボフラノシドを７当モル量の水
素化セレノナトリウムエタノール溶液に滴下し、加熱還
流することによって有利に得ることができる。

【００１３】上記原料の６−クロロプリン−９−β−Ｄ
−２’，３’−ジデオキシリボフラノシドは、２’，３
’−ジデオキシウリジンと６−クロロプリンを原料とし
て、これらを微生物の作用により塩基交換反応させるこ
とにより、容易にかつ収率よく得ることができる。

【００１４】一方本発明に係る、一般式　［ＩＩＩ］で
表される２’，３’−ジデオキシ−６−　メチルセレノ
プリンヌクレオシド誘導体は以下のようにして合成する
ことができる。

【００１５】すなわち、２−アミノ−６−　メチルセレ
ノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフ
ラノジドは、一般式［Ｉ］で表される２−アミノ−６−
　セレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシ
リボフラノシドをアルカリ条件下、エタノール溶液中、
　１．５当モル量のヨードメタンと反応させることによ
って得ることができる。 （式中Ｒは水素あるいはアミノ基を示す。）

【００１６
】原料となる上記一般式［Ｉ］で表される２−アミノ−
６−　セレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオ
キシリボフラノシドは、窒素雰囲気下、一般式［ＩＩ］
で表される２−アミノ−６−　クロロプリン−９−β−
Ｄ−２’，３’−ジデオシキリボフラノシドを２当モル
量の水素化セレノナトリウムエタノール溶液に滴下し、
加熱、還流することによって得ることができる。 （式中Ｒは水素あるいはアミノ基を示す。）

【００１７
】通常、一般式　［ＩＩＩ］で表される６−メチルセレ
ノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフ
ラノジドは、一般式［Ｉ］で表される６−セレノプリン
−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフラノシド
をエタノール溶液中、　１．５当モル量のヨードメタン
と反応させることによって得ることができる。

【００１８】原料の６−セレノプリン−９−β−Ｄ−２
’，３’−ジデオキシリボフラノシドは、窒素雰囲気下
、一般式［ＩＩ］で表される６−クロロプリン−９−β
−Ｄ−２’，３’−ジデオシキリボフラノシドを７当モ
ル量の水素化セレノナトリウムエタノール溶液に滴下し
、加熱、還流することによって得ることができる。

【００１９】このように合成した本発明の化合物は通常
の精製法、例えばカラムクロマト法あるいは再結晶法あ
るいはこれらの組合せにより容易に精製することができ
る。

【００２０】

【実施例】以下の実施例に従い、本発明をさらに詳細に
説明する。

【００２１】（１）製造例１ ２−アミノ−６−　セレノプリン−９−β−Ｄ−２’，
３’−ジデオキシリボフラノシドの合成

【００２２】還流管、滴下ロートを備えた　３００ｍｌ
三口フラスコを窒素雰囲気下に置き、三口フラスコに粉
末セレン　１．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、エタノール３０
ｍｌを、滴下ロートに水素化ホウ素ナトリウム　１．０
ｇ（２６ｍｍｏｌ）、エタノール３０ｍｌを夫々加え、
氷浴で冷やしながら水素化ホウ素ナトリウムのエタノー
ル溶液をゆっくり三口フラスコ中に滴下した。始めの活
発な泡立ちが終わった後、氷浴を取り除いた。ほとんど
無色の水素化セレノナトリウム（２０ｍｍｏｌ）のエタ
ノール溶液を調製した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，
９５，１９７（１９７３））。

【００２３】また別に、　２００ｍｌフラスコを窒素雰
囲気下に置き、２−アミノ−６−　クロロプリン−９−
β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフラノシド　２．
８ｇ（１０ｍｍｏｌ）とエタノール１４０ｍｌを加えよ
く攪拌しておいた。

【００２４】この２−アミノ−６−　クロロプリン−９
−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフラノシドのエ
タノール溶液をブリッジを用いて、三口フラスコの水素
化セレノナトリウムのエタノール溶液に加えた。３時間
加熱、還流し、１晩放置した。反応混合物をビーカーに
あけて、ドラフト内でよく攪拌した（Ｄｒ．ＬＥＲＯＹ
　Ｂ．ＴＯ−ＷＮＳＥＮＤ，　“ＮＵＣＬＥＩＣ　ＡＣ
ＩＤ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ”ＪＯＨＮＷＩＬＥＹ　＆　
ＳＯＮＳ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　・Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ
・Ｂｒｉｓｂａｎｃ・Ｔｏｒｏｎｔｏ　（１９７８）ｐ
．５９１　）。

【００２５】懸濁液を、グラスウールを通して吸引ろ過
し、黄色透明の液体を得た。この溶液を８０ｍｌまで濃
縮し、１０％酢酸−エタノール溶液を加えｐＨ７に調整
した。 この溶液を冷却して淡黄色の粉末０．７２ｇ（２．３ｍ
ｍｏｌ），２３％を得た。

【００２６】 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δδ１．８０〜
２．６０　　（４Ｈ，ｍ，Ｃ２′，Ｃ３′，−Ｈ）δ３
．５０〜３．６０　　（２Ｈ，ｍ，Ｃ５′，−Ｈ）δ３
．９０〜４．４０　　（１Ｈ，ｍ，Ｃ４′，−Ｈ）δ６
．００　　　　　　　　（１Ｈ，ｔ，Ｃ１′，−Ｈ）δ
６．７０　　　　　　　　（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２，−Ｈ）
δ８．２０　　　　　　　　（１Ｈ，ｓ，Ｃ８，−Ｈ）
マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）ＭＡＴＲＩＸ；グリセロ
ール　　ＤＭＳＯ溶解 ＭＨ＋　＝ｃａｌ．　　３１６．０３１２ｆｏｕｎｄ．
３１６．０３２５

【００２７】（２）製造例２ ６−セレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキ
シリボフラノシドの合成

【００２８】還流管、滴下ロートを備えた　１００ｍｌ
三口フラスコを窒素雰囲気下に置き、三口フラスコに粉
末セレン　７９６ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）、エタノール６
ｍｌを、滴下ロートに水素化ホウ素ナトリウム　５００
ｍｇ（１３ｍｍｏｌ）、エタノール１５ｍｌを夫々加え
、氷浴で冷やしながら水素化ホウ素ナトリウムのエタノ
ール溶液を三口フラスコ中にゆっくり滴下した。始めの
活発な泡立ちが終わった後、氷浴を取り除いた。ほとん
ど無色の水素化セレノナトリウム（１０ｍｍｏｌ）のエ
タノール溶液を調製した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
，９５，１９７（１９７３））。

【００２９】また別に、５０ｍｌフラスコを窒素雰囲気
下に置き、６−クロロプリン−９−β−Ｄ−２’，３’
−ジデオキシリボフラノシド３５８ｍｇ（１．４ｍｍｏ
ｌ）とエタノール１０ｍｌを加えよく攪拌しておいた。

【００３０】６−クロロプリン−９−β−Ｄ−２’，３
’−ジデオキシリボフラノシドのエタノール溶液をブリ
ッジを用いて、三口フラスコの水素化セレノナトリウム
のエタノール溶液に加えた。２時間加熱、還流し、１晩
放置した。 反応混合物をビーカーにあけて、ドラフト内でよく攪拌
した（ＮＵＣＬＥＩＣ　ＡＣＩＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　
５９１（１９７８）　）。

【００３１】赤色の懸濁液を、セライトを通して吸引ろ
過し、黄色透明の液体を得た。この溶液を２０ｍｌまで
濃縮し、１０％酢酸−エタノール溶液を加えてｐＨ　７
．４に調整した。この溶液を冷却して淡黄色の粉末　１
９２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ），４６％を得た。

【００３２】 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δδ１．８０〜
２．６０　　（４Ｈ，ｍ，Ｃ２′，Ｃ３′，−Ｈ）δ３
．５０〜３．６０　　（２Ｈ，ｍ，Ｃ５′，−Ｈ）δ３
．９０〜４．４０　　（１Ｈ，ｍ，Ｃ４′，−Ｈ）δ６
．２０　　　　　　　　（１Ｈ，ｔ，Ｃ１′，−Ｈ）δ
８．３０　　　　　　　　（１Ｈ，ｓ，Ｃ２，−Ｈ）δ
８．７０　　　　　　　　（１Ｈ，ｓ，Ｃ８，−Ｈ）マ
ススペクトル（ＦＡＢＭＳ）ＭＡＴＲＩＸ；グリセロー
ル　　ＤＭＳＯ溶解 ＭＨ＋　＝ｃａｌ．　　３０１．０２０３ｆｏｕｎｄ．
３０１．０２００

【００３３】（３）抗ウイルス試験 試験ウイルスは、レトロウイルスの一種であるラウス肉
腫ウイルス（ＲＳＶ）を用いて行った。

【００３４】抗ウイルス試験は、初代培養細胞（ＣＨＩ
ＣＫ　ＥＭＢＲＹＯ　ＦＩＢＲＯＢＬＡＳＴ　）を用い
て、約３０分間ＲＳＶ感染させた。そして段階的に、希
釈した試料を添加して、４〜７日後にＲＳＶ感染による
細胞の形質転換がどの段階において抑制されたかを検鏡
により判定した。結果を次に示す。

【００３５】抗ウイルス活性： 化　　合　　物　　　　　　　　効果（μｇ／ｍｌ）［
Ｉ，Ｒ＝Ｈ］　　　　　　　　　　　　　　８［Ｉ，Ｒ
＝ＮＨ２　］　　　　　　　　４〜８

【００３６】（４
）製造例３ ２−アミノ−６−　メチルセレノプリン−９−β−Ｄ−
２’，３’−ジデオキシリボフラノシドの合成

【００３７】水酸化ナトリウム　０．６ｇを水２ｍｌに
溶かし、エタノール３０ｍｌを加えた。２−アミノ−６
−　セレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキ
シリボフラノシド　２００ｍｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）
を溶液に溶かし、ヨードメタン５４μｌ（１２３ｍｇ　
０．８６ｍｍｏｌ）と室温中、反応させた。反応混合物
は３０％酢酸水溶液を用いてｐＨ７に調整し、エタノー
ルを留去した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ワコーゲル　Ｃ−２００　　酢酸エチル）で分離し
た。５４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）２５．８％

【００３８】 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δδ２．００〜
２．９０　　（４Ｈ，ｍ，Ｃ２′，Ｃ３′，−Ｈ）δ２
．５０　　　　　　　　（３Ｈ，ｓ，ＳｅＣＨ３）δ３
．８９　　　　　　　　（２Ｈ，ｍ，Ｃ５′，−Ｈ）δ
４．２９　　　　　　　　（１Ｈ，ｍ，Ｃ４′，−Ｈ）
δ５．９７　　　　　　　　（１Ｈ，ｔ，Ｃ１′，−Ｈ
）δ５．０６　　　　　　　　（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２，−
Ｈ）δ７．７３　　　　　　　　（１Ｈ，ｓ，Ｃ８，−
Ｈ）マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）ＭＡＴＲＩＸ；グリ
セロール　　メタノール溶解 ＭＨ＋　＝ｃａｌ．　　３３０．０４６９１２ｆｏｕｎ
ｄ．３３０．０４７４５

【００３９】（５）製造例４ ６−メチルセレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジ
デオキシリボフラノシドの合成

【００４０】水酸化ナトリウム　０．６ｇを水２ｍｌに
溶かし、エタノール３０ｍｌを加えた。６−セレノプリ
ン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフラノシ
ド　２００ｍｇ（０．６６８　ｍｍｏｌ）を溶液に溶か
し、ヨードメタン５４μｌ（１２３ｍｇ　０．８６ｍｍ
ｏｌ）と室温中、反応させた。

【００４１】反応混合物は３０％酢酸水溶液を用いてｐ
Ｈ７に調整し、エタノールを留去した後、酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、シリ
カゲルクロマトグラフィー（ワコーゲル　Ｃ−２００　
　酢酸エチル）で分離した。３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏ
ｌ）１７．２％飴状の生成物はメタノールから再結晶し
白色の針状晶を得た。 ７．５ｍｇ（０．０２４　ｍｍｏｌ）　３．６％

【００
４２】ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δδ２．
１９〜３．０７　　（４Ｈ，ｍ，Ｃ２′，Ｃ３′，−Ｈ
）δ２．６２　　　　　　　　（３Ｈ，ｓ，ＳｅＣＨ３
）δ３．９７　　　　　　　　（２Ｈ，ｍ，Ｃ５′，−
Ｈ）δ４．３８　　　　　　　　（１Ｈ，ｍ，Ｃ４′，
−Ｈ）δ６．２１　　　　　　　　（１Ｈ，ｔ，Ｃ１′
，−Ｈ）δ８．６９　　　　　　　　（１Ｈ，ｓ，Ｃ２
，−Ｈ）δ８．１７　　　　　　　　（１Ｈ，ｓ，Ｃ８
，−Ｈ）マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）ＭＡＴＲＩＸ；
グリセロール　　ＤＭＳＯ溶解 ＭＨ＋　＝ｃａｌ．　　３１５．０３６０１３ｆｏｕｎ
ｄ．３１５．０３６８１０

【００４３】（６）抗ウイルス試験 上記の　（３）抗ウイルス試験と同様に行った。

【００４４】抗ウイルス活性： 化　　合　　物　　　　　　　　効果（μｇ／ｍｌ）［
ＩＩＩ，Ｒ＝Ｈ］　　　　　　　　　　　　　　４［Ｉ
ＩＩ，Ｒ＝ＮＨ２　］　　　　　　　　　　４

【００４
５】

【発明の効果】以上示したように、この発明によれば、
２’，３’−ジデオキシヌクレオシドにセレン原子を導
入した、新規化合物が提供される。この化合物は抗ウイ
ルス作用に優れており、例えばエイズ等のウイルス病治
療薬として有効である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　一般式［Ｉ］ （式中Ｒは水素あるいはアミノ基を示す。）で表される
   ６−セレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキ
   シリボフラノシド誘導体。 【請求項２】　　一般式　［ＩＩＩ］ （式中Ｒは水素あるいはアミノ基を示す。）で表される
   ６−メチルセレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジ
   デオキシリボフラノシド誘導体。 【請求項３】　　水素化ホウ素ナトリウムとセレン原子
   から発生した水素化セレノナトリウムと下記一般式［Ｉ
   Ｉ］で表される６−クロロプリン−９−β−Ｄ−２’，
   ３’−　ジデオキシリボフラノシド誘導体を反応し、請
   求項１記載の一般式［Ｉ］で表される化合物６−セレノ
   プリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフラ
   ノシド誘導体を合成することを特徴とする製造方法。 （式中Ｒは水素あるいはアミノ基を示す。）【請求項４
   】　　ヨードメタンと請求項１記載の一般式［Ｉ］で表
   される６−セレノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジ
   デオキシリボフラノシド誘導体を反応し、請求項２記載
   の一般式　［ＩＩＩ］で表される化合物６−メチルセレ
   ノプリン−９−β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシリボフ
   ラノシド誘導体を合成することを特徴とする製造方法。 【請求項５】　　請求項１及び２記載の一般式［Ｉ］及
   び　［ＩＩＩ］で表される化合物を有効成分とするエイ
   ズ等のウイルス病治療方法及び治療薬。