JPH0269469A - ジヒドロフラン誘導体及びその製法 - Google Patents
ジヒドロフラン誘導体及びその製法Info
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- JPH0269469A JPH0269469A JP22130588A JP22130588A JPH0269469A JP H0269469 A JPH0269469 A JP H0269469A JP 22130588 A JP22130588 A JP 22130588A JP 22130588 A JP22130588 A JP 22130588A JP H0269469 A JPH0269469 A JP H0269469A
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Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は式［Ｉ］
〔Ｉ〕
（式中Ｒはベンゾイル基又はベンジル基を示す。）で表
される新規な２，３−ジヒドロフラン誘導体及びその製
法に間する。該化合物は抗レトロウィルス（リンパ節症
関連ウィルス又はヒトＴリンパ趨向性ウィルス、ＨＴＬ
Ｖ ＩＴＩ／ＬＡＶ）活性を有するダイデオキシヌク
レオシドを製造する際に用いられる重要な原料化合物で
ある。
される新規な２，３−ジヒドロフラン誘導体及びその製
法に間する。該化合物は抗レトロウィルス（リンパ節症
関連ウィルス又はヒトＴリンパ趨向性ウィルス、ＨＴＬ
Ｖ ＩＴＩ／ＬＡＶ）活性を有するダイデオキシヌク
レオシドを製造する際に用いられる重要な原料化合物で
ある。
（従来技術）
従来ダイデオキシヌクレオシドの製法としては（１）デ
オキシヌクレオシドを出発物質とし、３°位を置換した
後還元する方法（例えば、Ｊ、Ｏｒｇ。
オキシヌクレオシドを出発物質とし、３°位を置換した
後還元する方法（例えば、Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、 ＋９６７、１２，８１？、Ｂｉｏｏｒ３．
Ｋｈｉｍ、１９８３．９＋５２＋５ｙｎｔｈ、Ｃｏｍｍ
ｕｎ、１９８５．Ｌ５，４０１等）（２）ヌクレオシド
を出発物質とい 例えば２′３°位をハロアセトキシ体
とし、次いて２°、３−ダイデヒドロ−２’、３’−ダ
イデオキシ体に変換後還元する方法（例えばＣｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ ｌ Ｉ 。
Ｋｈｉｍ、１９８３．９＋５２＋５ｙｎｔｈ、Ｃｏｍｍ
ｕｎ、１９８５．Ｌ５，４０１等）（２）ヌクレオシド
を出発物質とい 例えば２′３°位をハロアセトキシ体
とし、次いて２°、３−ダイデヒドロ−２’、３’−ダ
イデオキシ体に変換後還元する方法（例えばＣｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ ｌ Ｉ 。
１９７４．９ｆｉ、６５１７．Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
１９７９．！、 １４０４． 特開昭５２−２７７８
０号等） （３）ピリミジンのトリメチルシリル化物と、２−ハロ
テトラヒドロフラン−２−メタノール類を縮合する方法
（Ｋｈｉｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔｓｋｌ、５ｏｅｄ ｉｎ、
１９８２．１０等の方法が公知である。
１９７９．！、 １４０４． 特開昭５２−２７７８
０号等） （３）ピリミジンのトリメチルシリル化物と、２−ハロ
テトラヒドロフラン−２−メタノール類を縮合する方法
（Ｋｈｉｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔｓｋｌ、５ｏｅｄ ｉｎ、
１９８２．１０等の方法が公知である。
（発明が解決しようとする課題）
しかしながら、このような従来の製法は出発物質が高価
であったり、製造工程が長く、操作が煩雑であったり、
更に、収率的にも満足すべきものでなかった。
であったり、製造工程が長く、操作が煩雑であったり、
更に、収率的にも満足すべきものでなかった。
（課題を解決するための手段）
本発明者は、かかる欠点を克服すべく鋭意研究の結果、
式［ＩＩ］ （Ｉｔ） （式中Ｒはベンゾイル基又はベンジル基を示す）で表さ
れる２、５−ジヒドロフラン誘導体を遷移金属錯体存在
下に異性化すると、文献未記載の式［■コで表される２
、３−ジヒドロフラン誘導体が生成すること、更に式［
Ｉ］で表わされる化合物とピリミジン頚とを反応させる
と好収率でダイデオキシピリミジンヌクレオシドが生成
すること、即ち、式ＣＩ］で示される化合物が有用な中
間体であることを見いだし本発明を完成するに至ったも
のである。
式［ＩＩ］ （Ｉｔ） （式中Ｒはベンゾイル基又はベンジル基を示す）で表さ
れる２、５−ジヒドロフラン誘導体を遷移金属錯体存在
下に異性化すると、文献未記載の式［■コで表される２
、３−ジヒドロフラン誘導体が生成すること、更に式［
Ｉ］で表わされる化合物とピリミジン頚とを反応させる
と好収率でダイデオキシピリミジンヌクレオシドが生成
すること、即ち、式ＣＩ］で示される化合物が有用な中
間体であることを見いだし本発明を完成するに至ったも
のである。
即ち、本発明は式［ＩＩ］で表わされる２、５−ジヒド
ロフラン誘導体を遷移金属錯体存在下異性化することを
特徴とする式［Ｉコで表わされる２゜３−ジヒドロフラ
ン誘導体の製法及び式［Ｉ］で表わされる２、３−ジヒ
ドロフラン誘導体に関する。
ロフラン誘導体を遷移金属錯体存在下異性化することを
特徴とする式［Ｉコで表わされる２゜３−ジヒドロフラ
ン誘導体の製法及び式［Ｉ］で表わされる２、３−ジヒ
ドロフラン誘導体に関する。
本発明の製造方法における出発物質である式［■］て表
される化合物は製造容易な公知化合物である。 （例え
ばＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｎ＋、Ｆｒ、１９６７．４
１１１等）本発明の製造方法において異性化反応に用い
られる遷移金属錯体としてはジクロロビス（ベンゾニト
リル）パラジウム、ビス（ジクロロスチレンパラジウム
）、ビス（ジクロロシクロヘキセンパラジウム）、ロジ
ウムクロライド、クロロトリス（トリフェニルフォスフ
イン）ロジウム、カルボニルヒドリド−トリス（トリフ
ェニルフォスフイン）ロジウム、ジクロロトリス（トリ
フェニルフォスフイン）ルテニウム等が挙げられるが、
中でもジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ビ
ス（ジクロロシクロヘキセンパラジウム）が有利に用い
られ、又、錯体の製造も容易である。 （例えば、 Ｊ
、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９３８＋ｆｉＪｌ、
８８２等）本発明の製造方法において、これらの遷移金
属錯体の使用量は２，５−ジヒドロフラン誘導体に対し
て相当広い範囲にわたって用いることが出来るが、０．
５〜１０！ｆｉ１％を用いるのがより好適である。
される化合物は製造容易な公知化合物である。 （例え
ばＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｎ＋、Ｆｒ、１９６７．４
１１１等）本発明の製造方法において異性化反応に用い
られる遷移金属錯体としてはジクロロビス（ベンゾニト
リル）パラジウム、ビス（ジクロロスチレンパラジウム
）、ビス（ジクロロシクロヘキセンパラジウム）、ロジ
ウムクロライド、クロロトリス（トリフェニルフォスフ
イン）ロジウム、カルボニルヒドリド−トリス（トリフ
ェニルフォスフイン）ロジウム、ジクロロトリス（トリ
フェニルフォスフイン）ルテニウム等が挙げられるが、
中でもジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ビ
ス（ジクロロシクロヘキセンパラジウム）が有利に用い
られ、又、錯体の製造も容易である。 （例えば、 Ｊ
、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９３８＋ｆｉＪｌ、
８８２等）本発明の製造方法において、これらの遷移金
属錯体の使用量は２，５−ジヒドロフラン誘導体に対し
て相当広い範囲にわたって用いることが出来るが、０．
５〜１０！ｆｉ１％を用いるのがより好適である。
また、反応に際して前記２，５−ジヒドロフラン誘導体
はそのまま溶媒を用いないで行うこともできるが、溶媒
に溶解して行うことが出来る。この際用いられる溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエタ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が
好適であり、中でもベンゼン、トルエンが特に好ましい
。
はそのまま溶媒を用いないで行うこともできるが、溶媒
に溶解して行うことが出来る。この際用いられる溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエタ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が
好適であり、中でもベンゼン、トルエンが特に好ましい
。
反応温度は室温〜１３０℃の広い温度範囲で行うことが
できるが、７０〜１２０℃でおこなうのがより好適であ
る。温度が低いと反応が充分進行せず、高温では分解が
生ずる。
できるが、７０〜１２０℃でおこなうのがより好適であ
る。温度が低いと反応が充分進行せず、高温では分解が
生ずる。
反応時閉は反応温度、その他の反応条件により異なるが
、概ね１〜２４時間程度で充分である。
、概ね１〜２４時間程度で充分である。
以上のようにして得られた反応生成物は、触媒をろ別・
回収した後、反応液を常法により分溜することにより、
又は、シリカゲルカラム等のクロマドグラフィー法によ
り分離取得することができるが、ピリミジン類その他と
反応させる場合は単離しないでそのまま使用することが
できる。
回収した後、反応液を常法により分溜することにより、
又は、シリカゲルカラム等のクロマドグラフィー法によ
り分離取得することができるが、ピリミジン類その他と
反応させる場合は単離しないでそのまま使用することが
できる。
（実施例）
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
参考例１
１．４−アンヒドロリビトール２．６ｇをピリジン５０
ｍ１に溶解し、冷却下でｐ−）ルエンスルホニルクロリ
ド１８．５ｇを加えた。室温で２日間攪拌した後、氷水
、クロロホルムを加え、クロロホルム層を分取した。ク
ロロホルム層を稀塩酸、重曹溶液、水の順で洗浄した後
、芒硝乾燥した。
ｍ１に溶解し、冷却下でｐ−）ルエンスルホニルクロリ
ド１８．５ｇを加えた。室温で２日間攪拌した後、氷水
、クロロホルムを加え、クロロホルム層を分取した。ク
ロロホルム層を稀塩酸、重曹溶液、水の順で洗浄した後
、芒硝乾燥した。
溶媒を減圧上濃縮乾固し、残渣をエタノール溶液から結
晶化することにより、２． ３． ５． −）リーｐ−
）ルエンスルホニル−１，４−アンヒドロリビトール９
．４ｇを得た。この物質の融点は１１４〜１１９℃であ
った。
晶化することにより、２． ３． ５． −）リーｐ−
）ルエンスルホニル−１，４−アンヒドロリビトール９
．４ｇを得た。この物質の融点は１１４〜１１９℃であ
った。
次いでこれをジメチルホルムアミド１５０ｍＩに溶解し
、安息香酸ナトリウム１２ｇを加え、１３０℃で３０分
撹拌した。反応終了後冷却し、クロロホルムを加え、氷
水で２回洗浄後芒硝乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
残渣をエタノール溶液から結晶化することにより５−ヘ
ンシイルー２゜；３−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−１
，４−アンヒドロリビトール７．２ｇを得た。この物質
の融点は１１０〜１１４℃であった。
、安息香酸ナトリウム１２ｇを加え、１３０℃で３０分
撹拌した。反応終了後冷却し、クロロホルムを加え、氷
水で２回洗浄後芒硝乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
残渣をエタノール溶液から結晶化することにより５−ヘ
ンシイルー２゜；３−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−１
，４−アンヒドロリビトール７．２ｇを得た。この物質
の融点は１１０〜１１４℃であった。
ジメチルホルムアミド７０ ｍ ｌに上記化合物および
Ｎａ１５ｇ、Ｚｎ末１．７ｇを加え、 １７０℃で２時
間攪拌した。反応終了後冷却し、１４０ｍ１のクロロホ
ルムを加え、析出した沈澱を濾去後４０℃で減圧上濃縮
した。残渣をシリカゲルカラム処理（クロロホルムで展
開）した後減圧下分溜することにより２，５−ジヒドロ
フラン−２−メタノールベンゾエイト３．４ｇを得た。
Ｎａ１５ｇ、Ｚｎ末１．７ｇを加え、 １７０℃で２時
間攪拌した。反応終了後冷却し、１４０ｍ１のクロロホ
ルムを加え、析出した沈澱を濾去後４０℃で減圧上濃縮
した。残渣をシリカゲルカラム処理（クロロホルムで展
開）した後減圧下分溜することにより２，５−ジヒドロ
フラン−２−メタノールベンゾエイト３．４ｇを得た。
得られた物質の沸点（２ｍｓ Ｈｇ ）は１２４〜１２
７℃であった。
７℃であった。
実施例１
２．５−ジヒドａフラン−２−メタノールベンゾエイト
２ｇ、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム０．
１ｇをベンゼン１０ ｍ ｌに溶解し、８０℃で終夜攪
拌した。反応終了後冷却し、溶媒を濾去後減圧下で濃縮
し、残渣を分溜することにより２，３−ジヒドロフラン
−２−メタノールベンゾエイト０．８ｇを得た。
２ｇ、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム０．
１ｇをベンゼン１０ ｍ ｌに溶解し、８０℃で終夜攪
拌した。反応終了後冷却し、溶媒を濾去後減圧下で濃縮
し、残渣を分溜することにより２，３−ジヒドロフラン
−２−メタノールベンゾエイト０．８ｇを得た。
この物質の沸点（０，５■Ｈｇ）は９３〜１００℃であ
った。
った。
実施例２
２．５−ジヒドロフラン−２−メタノールベンゾエイト
２ｇ、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム０．
１ｇをトルエン１０ ｍ ｌに溶解し、１００℃で６時
閏攪拌した０反応終了後触媒を濾去し、減圧下で濃縮後
残渣をシリカゲルカラム処理（クロロホルムで展開）す
ることにより２，３−シヒドロフラン−２−メタノール
へンゾエイト０．５ｇを得た。
２ｇ、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム０．
１ｇをトルエン１０ ｍ ｌに溶解し、１００℃で６時
閏攪拌した０反応終了後触媒を濾去し、減圧下で濃縮後
残渣をシリカゲルカラム処理（クロロホルムで展開）す
ることにより２，３−シヒドロフラン−２−メタノール
へンゾエイト０．５ｇを得た。
実施例３
２−ベンジルオキシメチル−２，δ−ジヒドロフラン２
ｇ１ ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム６．
１ｇをベンゼン１０ ｍ ｌに溶解し、８６℃で終夜攪
拌した。以下、実施例１と同様に冷却、濾去、濃縮、分
溜することにより２−ベンジルオキシメチル−２，３−
ジヒドロフラン０゜６ｇを得た。
ｇ１ ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム６．
１ｇをベンゼン１０ ｍ ｌに溶解し、８６℃で終夜攪
拌した。以下、実施例１と同様に冷却、濾去、濃縮、分
溜することにより２−ベンジルオキシメチル−２，３−
ジヒドロフラン０゜６ｇを得た。
参考例２
４−アミノ−２（ＩＨ）−ピリミジノン１． １ｇとへ
キサメチルジシラザン及び少量の硫酸アンモニウムとを
反応させて得られたＮ−（トリメチルシリル）−２−［
（）リメチルシリル）オキシ］−４−ビリミジナミンと
、２，３−ジヒドロフラン−２−メタノールベンゾエイ
ト２ｇをジクロロエタン５０ｍ１に溶解し、次いで、塩
化第二スズ０．６ｍｌを添加し、室温で５時間攪拌した
。反応終了後水を加え、水層のｐｉ（をｌにし水層を分
取した後、水層をカセイソーダ溶液で［）Ｈを１２とし
、クロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、水洗
、芒硝乾燥後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール／エ
ーテル溶液から結晶化することにより４−アミノ−１−
［テトラヒドロ−５−（ベンゾイルオキシ）メチル］−
２−フラニル］−２（ＩＨ）−ピリミジノン１．９ｇを
得た。
キサメチルジシラザン及び少量の硫酸アンモニウムとを
反応させて得られたＮ−（トリメチルシリル）−２−［
（）リメチルシリル）オキシ］−４−ビリミジナミンと
、２，３−ジヒドロフラン−２−メタノールベンゾエイ
ト２ｇをジクロロエタン５０ｍ１に溶解し、次いで、塩
化第二スズ０．６ｍｌを添加し、室温で５時間攪拌した
。反応終了後水を加え、水層のｐｉ（をｌにし水層を分
取した後、水層をカセイソーダ溶液で［）Ｈを１２とし
、クロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、水洗
、芒硝乾燥後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール／エ
ーテル溶液から結晶化することにより４−アミノ−１−
［テトラヒドロ−５−（ベンゾイルオキシ）メチル］−
２−フラニル］−２（ＩＨ）−ピリミジノン１．９ｇを
得た。
本化合物はシリカゲルカラム処理（ＣＨＣＬ３−］Ｅｔ
ＯＨ＝２０： １）することによりシス体とトランス
体に分離され、塩化水素ガスを導入し塩酸塩として取得
した。
ＯＨ＝２０： １）することによりシス体とトランス
体に分離され、塩化水素ガスを導入し塩酸塩として取得
した。
これらの物質の融改は
シス １７０℃（着色、 ５ｏｆｔｅｎ）〜２４０℃
（ｄｅｃ、） トランス １６７°Ｃ（着色、 ５ｏｆｔｅｎ）〜２
３９℃（ｄｅｃ） 得られたシス体塩酸塩０．５ｇをナトリウムメチラート
のメタノール溶液に加え、３０分間還流した。反応終了
後、塩酸を加えて酸性とし、減圧下で濃縮した。残渣を
少量の水に溶解し、エーテルで洗浄後苛性ソーダ水溶液
を加えて中和し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール
で抽出しエタノール／エーテル溶液から結晶化すること
によりシス−４−アミノ−１−［テトラヒドロ−５−（
ヒドロキシメチル）−２−フラニル］−２（ＩＨ）−ピ
リミジノンを得た。
（ｄｅｃ、） トランス １６７°Ｃ（着色、 ５ｏｆｔｅｎ）〜２
３９℃（ｄｅｃ） 得られたシス体塩酸塩０．５ｇをナトリウムメチラート
のメタノール溶液に加え、３０分間還流した。反応終了
後、塩酸を加えて酸性とし、減圧下で濃縮した。残渣を
少量の水に溶解し、エーテルで洗浄後苛性ソーダ水溶液
を加えて中和し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール
で抽出しエタノール／エーテル溶液から結晶化すること
によりシス−４−アミノ−１−［テトラヒドロ−５−（
ヒドロキシメチル）−２−フラニル］−２（ＩＨ）−ピ
リミジノンを得た。
（効果）
以上説明してきたように本発明により提供される化合物
を使用することにより従来の方法に比べて高価な出発物
質を必要とすることなく簡易な工程で容易にダイデオキ
シヌクレオシドを製造することができる。
を使用することにより従来の方法に比べて高価な出発物
質を必要とすることなく簡易な工程で容易にダイデオキ
シヌクレオシドを製造することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中Ｒはベンゾイル基又はベンジル基を示す。）で表
わされる２，３−ジヒドロフラン誘導体。 ２、Ｒがベンゾイル基である特許請求の範囲第１項記載
の２，３−ジヒドロフラン誘導体。 ３、式［II］ 〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはベンゾイル基又はベンジル基を示す。）で表
わされる２，５−ジヒドロフラン誘導体を遷移金属錯体
存在下異性化することを特徴とする式［ I ］（式中Ｒ
はベンゾイル基又はベンジル基を示す。）で表わされる
２，３−ジヒドロフラン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22130588A JPH0269469A (ja) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | ジヒドロフラン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22130588A JPH0269469A (ja) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | ジヒドロフラン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0269469A true JPH0269469A (ja) | 1990-03-08 |
Family
ID=16764712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22130588A Pending JPH0269469A (ja) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | ジヒドロフラン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0269469A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5852027A (en) * | 1991-02-22 | 1998-12-22 | Emory University | Antiviral 1,3-dioxolane nucleoside analogues |
| US6114343A (en) * | 1990-02-01 | 2000-09-05 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-flurocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
-
1988
- 1988-09-06 JP JP22130588A patent/JPH0269469A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6114343A (en) * | 1990-02-01 | 2000-09-05 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-flurocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US5852027A (en) * | 1991-02-22 | 1998-12-22 | Emory University | Antiviral 1,3-dioxolane nucleoside analogues |
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