JPH04279600A - Ｗｓ７６２２ａジ硫酸エステル、その製造法およびその用途 - Google Patents
Ｗｓ７６２２ａジ硫酸エステル、その製造法およびその用途Info
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- JPH04279600A JPH04279600A JP3245283A JP24528391A JPH04279600A JP H04279600 A JPH04279600 A JP H04279600A JP 3245283 A JP3245283 A JP 3245283A JP 24528391 A JP24528391 A JP 24528391A JP H04279600 A JPH04279600 A JP H04279600A
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- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は新規化合物、ＷＳ７６
２２Ａモノもしくはジ硫酸エステルに関するものであり
、詳細にはヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有する新
規なＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エステルおよび
医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造法およ
びそれを含有してなる医薬組成物に関する。
２２Ａモノもしくはジ硫酸エステルに関するものであり
、詳細にはヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有する新
規なＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エステルおよび
医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造法およ
びそれを含有してなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】この発明の発明者らは、先に、この発明
において出発物質として使用するＷＳ７６２２Ａ物質を
、ストレプトミセス・レシストミシフィクス（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｅｓｉｓｔｏｍｙｃｉｆｉｃｕ
ｓ）Ｎｏ．７６２２株の培養によって製造することに成
功し、特許出願を行った（特願平２−６１７７７号参照
）。
において出発物質として使用するＷＳ７６２２Ａ物質を
、ストレプトミセス・レシストミシフィクス（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｅｓｉｓｔｏｍｙｃｉｆｉｃｕ
ｓ）Ｎｏ．７６２２株の培養によって製造することに成
功し、特許出願を行った（特願平２−６１７７７号参照
）。
【０００３】ストレプトミセス・レシストミシフィクス
Ｎｏ．７６２２は、ブダペクト条約に基く国際寄託機関
である工業技術院微生物工業技術研究所（茨城県つくば
市東１丁目１−３）に、寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−２
３０６の下に寄託されている（寄託日：１９８９年２月
２３日）。
Ｎｏ．７６２２は、ブダペクト条約に基く国際寄託機関
である工業技術院微生物工業技術研究所（茨城県つくば
市東１丁目１−３）に、寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−２
３０６の下に寄託されている（寄託日：１９８９年２月
２３日）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＷＳ７
６２２Ａ物資は水に不溶であり、それゆえ、この発明の
発明者らは、ＷＳ７６２２Ａ物質の水への溶解度の改善
について研究し、ＷＳ７６２２Ａ物質を硫酸エステル化
することによってＷＳ７６２２Ａ物質の水溶性を向上さ
せることに成功した。
６２２Ａ物資は水に不溶であり、それゆえ、この発明の
発明者らは、ＷＳ７６２２Ａ物質の水への溶解度の改善
について研究し、ＷＳ７６２２Ａ物質を硫酸エステル化
することによってＷＳ７６２２Ａ物質の水溶性を向上さ
せることに成功した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この発明者のＷＳ７６２
２Ａモノもしくはジ硫酸エステルおよびそれらの医薬と
して許容される塩は、ＷＳ７６２２Ａ物質またはその塩
を硫酸エステル化することによって製造することができ
る。出発物質であるＷＳ７６２２Ａ物質は新規化合物で
あって、次のような物理化学的性質を有する。
２Ａモノもしくはジ硫酸エステルおよびそれらの医薬と
して許容される塩は、ＷＳ７６２２Ａ物質またはその塩
を硫酸エステル化することによって製造することができ
る。出発物質であるＷＳ７６２２Ａ物質は新規化合物で
あって、次のような物理化学的性質を有する。
【０００６】ＷＳ７６２２Ａ物質の物理化学的性質：
【
０００７】
０００７】
【０００８】
【０００９】アミノ酸分析：ＷＳ７６２２Ａ（１ｍｇ）
を６規定塩酸（１ｍｌ）、１１０℃、２０時間の条件で
加水分解し、減圧乾固して得た混合物を日立８３５型自
動アミノ酸分析計により測定した。アミノ酸スタンダー
ド標品として、和光純薬工業（株）のタイプＨ（和光コ
ード番号０１３−０８３９１）とタイプＢ（０１６−０
８６４１）を使用した。その結果、トレオニン、バリン
、フェニルアラニン、オルニチン、アンモニアと数種の
未知ニンヒドリン陽性成分が検出された。
を６規定塩酸（１ｍｌ）、１１０℃、２０時間の条件で
加水分解し、減圧乾固して得た混合物を日立８３５型自
動アミノ酸分析計により測定した。アミノ酸スタンダー
ド標品として、和光純薬工業（株）のタイプＨ（和光コ
ード番号０１３−０８３９１）とタイプＢ（０１６−０
８６４１）を使用した。その結果、トレオニン、バリン
、フェニルアラニン、オルニチン、アンモニアと数種の
未知ニンヒドリン陽性成分が検出された。
【００１０】ＷＳ７６２２Ａの部分化学構造式として、
次のような式が提案される：
次のような式が提案される：
【００１１】ＷＳ７６２２Ａ物質の塩としは、アルカリ
金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩など）、
アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの、無機塩基また
は有機塩基との塩が挙げられる。
金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩など）、
アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの、無機塩基また
は有機塩基との塩が挙げられる。
【００１２】この発明のＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ
硫酸エステルおよびそれらの医薬として許容される塩を
製造するための好適な硫酸エステル化剤としては、例え
ば、クロロスルホン酸、スルファミン酸、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドと硫酸との組合せ、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと硫酸水素テトラブチルアンモニウム
との組合せ、三酸化硫黄付加物、たとえば三酸化硫黄−
ピリジン複合体、三酸化硫黄−トリメチルアミン複合体
、三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体、三酸化硫黄−
ジオキサン複合体、三酸化硫黄−ジメチルアニリン複合
体等が挙げられる。
硫酸エステルおよびそれらの医薬として許容される塩を
製造するための好適な硫酸エステル化剤としては、例え
ば、クロロスルホン酸、スルファミン酸、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドと硫酸との組合せ、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと硫酸水素テトラブチルアンモニウム
との組合せ、三酸化硫黄付加物、たとえば三酸化硫黄−
ピリジン複合体、三酸化硫黄−トリメチルアミン複合体
、三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体、三酸化硫黄−
ジオキサン複合体、三酸化硫黄−ジメチルアニリン複合
体等が挙げられる。
【００１３】この反応は、通常、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ア
セトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、その他の反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶
媒などの慣用溶媒中で行なわれる。
ホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ア
セトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、その他の反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶
媒などの慣用溶媒中で行なわれる。
【００１４】反応温度は特に限定されるものではなく、
冷却下、室温、あるいは加熱下に反応を実施することが
できる。この反応は、塩基の存在下で行うのが好ましい
。適当な塩基としては、アルカリまたはアルカリ土類金
属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（
たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、ア
ルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなど）、アル
カリ金属燐酸塩（たとえば燐酸二水素ナトリウム、燐酸
二水素カリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カ
リウムなど）などの無機塩基あるいはアルカリ金属アル
コキシド（たとえばナトリウムメトキシド、カリウムエ
トキシドなど）、アミン（たとえばトリエチルアミン、
ピリジン、ルチジンなど）などの有機塩基が挙げられる
。
冷却下、室温、あるいは加熱下に反応を実施することが
できる。この反応は、塩基の存在下で行うのが好ましい
。適当な塩基としては、アルカリまたはアルカリ土類金
属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（
たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、ア
ルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなど）、アル
カリ金属燐酸塩（たとえば燐酸二水素ナトリウム、燐酸
二水素カリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カ
リウムなど）などの無機塩基あるいはアルカリ金属アル
コキシド（たとえばナトリウムメトキシド、カリウムエ
トキシドなど）、アミン（たとえばトリエチルアミン、
ピリジン、ルチジンなど）などの有機塩基が挙げられる
。
【００１５】ＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エステ
ルおよびそれらの医薬として許容される塩類は新規化合
物であり、それらのうち、ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステ
ルの二ナトリウム塩およびＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステ
ルの二カリウム塩はそれぞれ下記の物理化学的性質を有
する。
ルおよびそれらの医薬として許容される塩類は新規化合
物であり、それらのうち、ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステ
ルの二ナトリウム塩およびＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステ
ルの二カリウム塩はそれぞれ下記の物理化学的性質を有
する。
【００１６】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩：
ウム塩：
【００１７】
【００１８】
【００１９】アミノ酸分析：ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エス
テルの二ナトリウム塩（１ｍｇ）を６規定塩酸（１ｍｌ
）、１１０℃、２０時間の条件で加水分解し、減圧乾固
して得た混合物を日立８３５型自動アミノ酸分析計によ
り測定した。アミノ酸スタンダード標品として、和光純
薬工業（株）のタイプＨ（和光コード０１３−０８３９
１）とタイプＢ（０１６−０８６４１）を使用した。 その結果、トレオニン、バリン、フェニルアラニン、オ
ルニチン、アンモニアと数種の未知ニンヒドリン陽性成
分が検出された。
テルの二ナトリウム塩（１ｍｇ）を６規定塩酸（１ｍｌ
）、１１０℃、２０時間の条件で加水分解し、減圧乾固
して得た混合物を日立８３５型自動アミノ酸分析計によ
り測定した。アミノ酸スタンダード標品として、和光純
薬工業（株）のタイプＨ（和光コード０１３−０８３９
１）とタイプＢ（０１６−０８６４１）を使用した。 その結果、トレオニン、バリン、フェニルアラニン、オ
ルニチン、アンモニアと数種の未知ニンヒドリン陽性成
分が検出された。
【００２０】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩の部分化学構造式として、次のような式が提案さ
れる。
ウム塩の部分化学構造式として、次のような式が提案さ
れる。
【００２１】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩：
ム塩：
【００２２】
【００２３】アミノ酸分析：ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エス
テルの二カリウム塩（１ｍｇ）を６規定塩酸（１ｍｌ）
、１１０℃、２０時間の条件で加水分解し、減圧乾固し
て得た混合物を日立８３５型自動アミノ酸分析計により
測定した。アミノ酸スタンダード標品として、和光純薬
工業（株）のタイプＨ（和光コード番号０１３−０８３
９１）とタイプＢ（０１６−０８６４１）を使用した。 その結果、トレオニン、バリン、フェニルアラニン、オ
ルニチン、アンモニアと数種の未知のニンヒドリン陽性
成分が検出された。
テルの二カリウム塩（１ｍｇ）を６規定塩酸（１ｍｌ）
、１１０℃、２０時間の条件で加水分解し、減圧乾固し
て得た混合物を日立８３５型自動アミノ酸分析計により
測定した。アミノ酸スタンダード標品として、和光純薬
工業（株）のタイプＨ（和光コード番号０１３−０８３
９１）とタイプＢ（０１６−０８６４１）を使用した。 その結果、トレオニン、バリン、フェニルアラニン、オ
ルニチン、アンモニアと数種の未知のニンヒドリン陽性
成分が検出された。
【００２４】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩の部分化学構造式として、次のような式が提案され
る。
ム塩の部分化学構造式として、次のような式が提案され
る。
【００２５】ＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エステ
ルの医薬として許容される塩としては、例えばアルカリ
金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）、ア
ンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩などの、無
機塩基あるいは有機塩基とのモノもしくはジ塩を挙げる
ことができる。
ルの医薬として許容される塩としては、例えばアルカリ
金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）、ア
ンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩などの、無
機塩基あるいは有機塩基とのモノもしくはジ塩を挙げる
ことができる。
【００２６】
【発明の効果】ＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エス
テルおよびそれらの医薬として許容される塩類は、ヒト
白血球エラスターゼ阻害活性を有し、変性性疾患、たと
えば肺気腫、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、乾癬、膵炎、成人呼吸窮迫症候群、
嚢胞性肺繊維症、慢性気管支炎、気管支拡張症など、あ
るいは臓器移植における拒絶反応、腎炎、敗血症、喘息
などを予防、治療するためのヒト白血球エラスターゼ阻
害剤として有用である。
テルおよびそれらの医薬として許容される塩類は、ヒト
白血球エラスターゼ阻害活性を有し、変性性疾患、たと
えば肺気腫、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、乾癬、膵炎、成人呼吸窮迫症候群、
嚢胞性肺繊維症、慢性気管支炎、気管支拡張症など、あ
るいは臓器移植における拒絶反応、腎炎、敗血症、喘息
などを予防、治療するためのヒト白血球エラスターゼ阻
害剤として有用である。
【００２７】ＷＳ７６２２Ａもしくはジ硫酸エステルお
よびそれらの医薬として許容される塩類の有用性を示す
ために、それらの薬理試験データを以下に示す。 １．プロテアーゼ阻害アッセイ （１）方法 アッセイを通じて使用した緩衝液は、０．５Ｍ Ｎａ
Ｃｌ含有０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸
））、ｐＨ７．５であった。２ｍＭ メトキシスクシ
ニル−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニ
リド（１００ｍＭ ジメチルスルホキシド溶液を緩衝
液で希釈）２５μｌと試料（試料の有機溶媒中溶液１０
μｌを緩衝液で５倍希釈）５０μｌとを、９６ウエルの
マイクロタイタープレートのウエル中で混合した。
よびそれらの医薬として許容される塩類の有用性を示す
ために、それらの薬理試験データを以下に示す。 １．プロテアーゼ阻害アッセイ （１）方法 アッセイを通じて使用した緩衝液は、０．５Ｍ Ｎａ
Ｃｌ含有０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸
））、ｐＨ７．５であった。２ｍＭ メトキシスクシ
ニル−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニ
リド（１００ｍＭ ジメチルスルホキシド溶液を緩衝
液で希釈）２５μｌと試料（試料の有機溶媒中溶液１０
μｌを緩衝液で５倍希釈）５０μｌとを、９６ウエルの
マイクロタイタープレートのウエル中で混合した。
【００２８】混合物の波長４１５ｎｍにおける吸光度を
マイクロプレートリーダー（コロナ電気、茨城県）によ
り測定した。測定後、６μｇ／ｍｌのヒト痰エラスター
ゼ（ＨＳＥ）を加え、室温で３０分間放置したのち、４
１５ｎｍでの吸光度の測定した。薬物による阻害率（％
）を、１００×（１−阻害剤存在時のｒ／阻害剤不存在
時のｒ）により求めた。ここで、ｒは、３０分間インキ
ュベーション後の吸光度−酵素添加前の吸光度である。
マイクロプレートリーダー（コロナ電気、茨城県）によ
り測定した。測定後、６μｇ／ｍｌのヒト痰エラスター
ゼ（ＨＳＥ）を加え、室温で３０分間放置したのち、４
１５ｎｍでの吸光度の測定した。薬物による阻害率（％
）を、１００×（１−阻害剤存在時のｒ／阻害剤不存在
時のｒ）により求めた。ここで、ｒは、３０分間インキ
ュベーション後の吸光度−酵素添加前の吸光度である。
【００２９】他のプロテアーゼに対する阻害剤の効果を
、同様にして、ブタ膵臓エラスターゼ（タイプＩＶ、最
終５μｇ／ｍｌ）の場合はＮ−スクシニル−（Ａｌａ）
３−ｐ−ニトロアニリドを、ウシ膵臓トリプシン（タイ
プＩ、最終１６μｇ／ｍｌ）の場合はＮ−アルファー−
ベンゾイル−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを、ウシ膵臓
キモトリプシン（タイプＩＩ、最終１．５μｇ／ｍｌ）
の場合はメトキシスクシニル−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−
Ｍｅｔ−ｐ−ニトロアニリドをそれぞれ用いて検定した
。ＨＳＥは、米国ミズーリ州のエラスチン・プロダクツ
・カンパニー・インコーポレイテッドから入手した。他
の全ての基質およびプロテアーゼは、シグマ・ケミカル
ズ・カンパニーから購入した。
、同様にして、ブタ膵臓エラスターゼ（タイプＩＶ、最
終５μｇ／ｍｌ）の場合はＮ−スクシニル−（Ａｌａ）
３−ｐ−ニトロアニリドを、ウシ膵臓トリプシン（タイ
プＩ、最終１６μｇ／ｍｌ）の場合はＮ−アルファー−
ベンゾイル−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを、ウシ膵臓
キモトリプシン（タイプＩＩ、最終１．５μｇ／ｍｌ）
の場合はメトキシスクシニル−（Ａｌａ）２−Ｐｒｏ−
Ｍｅｔ−ｐ−ニトロアニリドをそれぞれ用いて検定した
。ＨＳＥは、米国ミズーリ州のエラスチン・プロダクツ
・カンパニー・インコーポレイテッドから入手した。他
の全ての基質およびプロテアーゼは、シグマ・ケミカル
ズ・カンパニーから購入した。
【００３０】（２）結果：
【００３１】２．エラスターゼ誘発肺損傷における活性
の測定 （１）方法 ハムスターをペントバルビタール麻酔下に使用した。食
塩水またはヒト痰エラスターゼ含有食塩水を、２７ゲー
ジの針を装着した１ｍｌ注射器を用い、腹側頸部域の小
さい切開口を介して気管内点滴注入した。３時間後、Ｃ
Ｏ２窒息によって動物を屠殺し、各動物の気管を露出さ
せた。つぎに、２．５ｍｌの食塩水アリコートを用いて
肺を洗浄したのち、食塩水を取り出し、各動物から最終
体積約１．５ｍｌの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液を得た
。
の測定 （１）方法 ハムスターをペントバルビタール麻酔下に使用した。食
塩水またはヒト痰エラスターゼ含有食塩水を、２７ゲー
ジの針を装着した１ｍｌ注射器を用い、腹側頸部域の小
さい切開口を介して気管内点滴注入した。３時間後、Ｃ
Ｏ２窒息によって動物を屠殺し、各動物の気管を露出さ
せた。つぎに、２．５ｍｌの食塩水アリコートを用いて
肺を洗浄したのち、食塩水を取り出し、各動物から最終
体積約１．５ｍｌの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液を得た
。
【００３２】ＢＡＬ液の細胞を遠心分離によって集め、
蒸留水で希釈して破壊し、ヘモグロビン含量を５４１ｎ
ｍで分光測光により求めた。試験薬物は食塩水に溶解し
て、エラスターゼ注入５分前に、エラスターゼの注入に
用いたのと同じやり方で、気管内に点滴注入した。
蒸留水で希釈して破壊し、ヘモグロビン含量を５４１ｎ
ｍで分光測光により求めた。試験薬物は食塩水に溶解し
て、エラスターゼ注入５分前に、エラスターゼの注入に
用いたのと同じやり方で、気管内に点滴注入した。
【００３３】（２）結果：
【００３４】この発明の医薬組成物は、散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、糖衣丸剤、マイクロカプセル剤、カプセ
ル剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳濁液剤、シロップ剤、注
射剤、吸入剤などの慣用の製剤形態で使用できる。所望
により、該組成物に、希釈剤または崩壊剤（たとえばス
クロース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、合成ケイ酸アル
ミニウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセリロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン
、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコールなど）、着色剤、甘味剤、滑沢剤
（たとえばステアリン酸マグネシウムなど）などを配合
してもよい。
顆粒剤、錠剤、糖衣丸剤、マイクロカプセル剤、カプセ
ル剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳濁液剤、シロップ剤、注
射剤、吸入剤などの慣用の製剤形態で使用できる。所望
により、該組成物に、希釈剤または崩壊剤（たとえばス
クロース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、合成ケイ酸アル
ミニウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセリロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン
、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコールなど）、着色剤、甘味剤、滑沢剤
（たとえばステアリン酸マグネシウムなど）などを配合
してもよい。
【００３５】この発明の医薬組成物の投与量は、患者の
年令、体重、症状などにもよるが、一般には、目的化合
物またはその医薬として許容される塩として１００ｍｇ
〜１０ｇ、好ましくは１ｇ〜５ｇの１日量レベルで、１
日１〜３回にわけて投与すればよい。典型的な用量単位
としては、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００
ｍｇ、１ｇなどである。
年令、体重、症状などにもよるが、一般には、目的化合
物またはその医薬として許容される塩として１００ｍｇ
〜１０ｇ、好ましくは１ｇ〜５ｇの１日量レベルで、１
日１〜３回にわけて投与すればよい。典型的な用量単位
としては、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００
ｍｇ、１ｇなどである。
【００３６】
【実施例】この発明の実施例を以下に示す。
実施例１
３００ｍｌ容量の３つ口フラスコに、三酸化硫黄−トリ
メチルアミン複合体（１３．９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、
無水炭酸カリウム（６．９ｇ）およびＷＳ７６２２Ａ物
質（１０ｇ）を入れ、無水ジメチルホルムアミド（５０
ｍｌ）をそこへ加え、混合物を室温で一夜はげしく攪拌
する。
メチルアミン複合体（１３．９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、
無水炭酸カリウム（６．９ｇ）およびＷＳ７６２２Ａ物
質（１０ｇ）を入れ、無水ジメチルホルムアミド（５０
ｍｌ）をそこへ加え、混合物を室温で一夜はげしく攪拌
する。
【００３７】混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物を氷
水（３００ｍｌ）に溶解させ、ＨＰ２０ｓｓのカラム（
９．６×２５ｃｍ）に装入する。カラムを水（１０ｌ）
で洗い、メタノール：水（４：６）（２ｌ）で溶出する
。目的画分を集め、蒸発乾固して、粉末を得る。この粉
末を水（７０ｍｌ）に溶解させ、ＡＧ５０Ｗ−×４のカ
ラム（Ｎａ＋型、４×３２ｃｍ、バイオ−ラッド・ラボ
ラトリーズ）を通過させ、蒸発乾固する。得られた粉末
（１１．２ｇ）を熱エタノール（５０ｍｌ）から再結晶
して、ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステル二ナトリウム塩１
０．６ｇを無色の結晶として得る。
水（３００ｍｌ）に溶解させ、ＨＰ２０ｓｓのカラム（
９．６×２５ｃｍ）に装入する。カラムを水（１０ｌ）
で洗い、メタノール：水（４：６）（２ｌ）で溶出する
。目的画分を集め、蒸発乾固して、粉末を得る。この粉
末を水（７０ｍｌ）に溶解させ、ＡＧ５０Ｗ−×４のカ
ラム（Ｎａ＋型、４×３２ｃｍ、バイオ−ラッド・ラボ
ラトリーズ）を通過させ、蒸発乾固する。得られた粉末
（１１．２ｇ）を熱エタノール（５０ｍｌ）から再結晶
して、ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステル二ナトリウム塩１
０．６ｇを無色の結晶として得る。
【００３８】実施例２
３００ｍｌ容量の三つ口フラスコに、三酸化硫黄−トリ
メチルアミン複合体（１３．９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、
無水炭酸カリウム（６．９ｇ）およびＷＳ７６２２Ａ物
質（１０ｇ）を入れ、無水ジメチルホルムアミド（５０
ｍｌ）をそこへ加え、混合物を室温で一夜はげしく攪拌
する。
メチルアミン複合体（１３．９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、
無水炭酸カリウム（６．９ｇ）およびＷＳ７６２２Ａ物
質（１０ｇ）を入れ、無水ジメチルホルムアミド（５０
ｍｌ）をそこへ加え、混合物を室温で一夜はげしく攪拌
する。
【００３９】混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物を氷
水（３００ｍｌ）に溶解させ、ＨＰ２０ｓｓのカラム（
９．６×２５ｃｍ）に装入する。カラムを水（１０ｌ）
で洗い、メタノール：水（４：６）（２ｌ）で溶出する
。目的画分を集め、蒸発乾固して、ＷＳ７６２２Ａジ硫
酸エステル二カリウム塩１１．８ｇを無色の粉末として
得る。
水（３００ｍｌ）に溶解させ、ＨＰ２０ｓｓのカラム（
９．６×２５ｃｍ）に装入する。カラムを水（１０ｌ）
で洗い、メタノール：水（４：６）（２ｌ）で溶出する
。目的画分を集め、蒸発乾固して、ＷＳ７６２２Ａジ硫
酸エステル二カリウム塩１１．８ｇを無色の粉末として
得る。
【図１】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリウム
塩の赤外吸収スペクトルを示す。
塩の赤外吸収スペクトルを示す。
【図２】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリウム
塩の１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
塩の１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図３】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリウム
塩の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
塩の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図４】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウム塩
の赤外吸収スペクトルを示す。
の赤外吸収スペクトルを示す。
【図５】ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウム塩
の１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
の１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。
Claims (7)
- 【請求項１】 ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナ
トリウム塩およびＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カ
リウム塩がそれぞれ以下の物理化学的性質を有するＷＳ
７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エステルおよび医薬とし
て許容されるそれらの塩：ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステ
ルの二ナトリウム塩： アミノ酸分析：ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナト
リウム塩（１ｍｇ）を６規定塩酸（１ｍｌ）、１１０℃
、２０時間の条件で加水分解し、減圧乾固して得た混合
物を日立８３５型自動アミノ酸分析計により測定した。 アミノ酸スタンダード標品として、和光純薬工業（株）
のタイプＨ（和光コード番号０１３−０８３９１）とタ
イプＢ（０１６−０８６４１）を使用した。その結果、
トレオニン、バリン、フェニルアラニン、オルニチンお
よびアンモニアと数種の未知ニンヒドリン陽性成分が検
出された。 ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステル二カリウム塩：アミノ酸
分析：ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウム塩（
１ｍｇ）を６規定硫酸（１ｍｌ）、１１０℃、２０時間
の条件で加水分解し、減圧乾固して得た混合物を日立８
３５型自動アミノ酸分析計により測定した。アミノ酸ス
タンダード標品として、和光純薬工業（株）のタイプＨ
（和光コード番号０１３−０８３９１）とタイプＢ（０
１６−０８６４１）を使用した。その結果、トレオニン
、バリン、フェニルアラニン、オルニチンおよびアンモ
ニアと数種の未知ニンヒドリン陽性成分が検出された。 - 【請求項２】 化合物がＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステ
ルの二アルカリ金属塩である請求項１の化合物。 - 【請求項３】 化合物がＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステ
ルの二ナトリウム塩である請求項１の化合物。 - 【請求項４】 ＷＳ７６２２Ａまたはその塩を硫酸エ
ステル化し、ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリ
ウム塩およびＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウ
ム塩がそれぞれ以下のような理化学的性質を有するＷＳ
７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エステルまたはそれらの
塩を得ることを特徴とするＷＳ７６２２Ａモノもしくは
ジ硫酸エステルまたはそれらの塩の製造法：ＷＳ７６２
２Ａジ硫酸エステルの二ナトリウム塩：アミノ酸分析：
ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二ナトリウム塩（１ｍ
ｇ）を６規定塩酸（１ｍｌ）、１１０℃、２０時間の条
件で加水分解し、減圧乾固して得た混合物を日立８３５
型自動アミノ酸分析計により測定した。アミノ酸スタン
ダード標品として、和光純薬工業（株）のタイプＨ（和
光コード番号０１３−０８３９１）とタイプＢ（０１６
−０８６４１）を使用した。その結果、トレオニン、バ
リン、フェニルアラニン、オルニチン、アンモニアと数
種の未知ニンヒドリン陽性成分が検出された。 ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステル二カリウム塩：アミノ酸
分析：ＷＳ７６２２Ａジ硫酸エステルの二カリウム塩（
１ｍｇ）を６規定塩酸（１ｍｌ）、１１０℃、２０時間
の条件で加水分解し、減圧乾固して得た混合物を日立８
３５型自動アミノ酸分析計により測定した。アミノ酸ス
タンダード標品として、和光純薬工業（株）のタイプＨ
（和光コード番号０１３−０８３９１）とタイプＢ（０
１６−０８６４１）を使用した。その結果、トレオニン
、バリン、フェニルアラニン、オルニチン、アンモニア
と数種の未知ニンヒドリン陽性成分が検出された。 - 【請求項５】 ＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エ
ステルまたは医薬として許容されるそれらの塩を有効成
分とするヒト白血球エラスターゼ阻害剤。 - 【請求項６】 ＷＳ７６２２Ａモノもしくはジ硫酸エ
ステルまたは医薬として許容されるそれらの塩を有効成
分とする変性性疾患の予防、治療剤。 - 【請求項７】 変性性疾患が肺気腫である請求項６記
載の予防・治療剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES92109970T ES2111013T3 (es) | 1991-06-18 | 1992-06-13 | Una composicion profilactica/terapeutica que contiene ws7622a para evitar o tratar la coagulacion intravascular diseminada, la enfermedad infecciosa cronica del tracto respiratorio o la bronquitis cronica. |
| AT92109970T ATE161016T1 (de) | 1991-06-18 | 1992-06-13 | Ws7622a enthaltende prophylaktische/therapeutische zusammensetzung zur vorbeugung und behandlung von verstreuter, intravaskulärer koagulation, chronischer, infektiöser atemwegskrankheiten oder chronischer bronchitis |
| DE69223455T DE69223455T2 (de) | 1991-06-18 | 1992-06-13 | WS7622A enthaltende prophylaktische/therapeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung und Behandlung von verstreuter, intravaskulärer Koagulation, chronischer, infektiöser Atemwegskrankheiten oder chronischer Bronchitis |
| DK92109970.1T DK0519354T3 (da) | 1991-06-18 | 1992-06-13 | Profylaktisk/terapeutisk præparat indeholdende WS7622A til forebyggelse eller behandling af dissemineret intravaskulær koagulation, kronisk luftvejsinfektionssygdom eller kronisk bronkitis |
| EP92109970A EP0519354B1 (en) | 1991-06-18 | 1992-06-13 | A prophylactic/therapeutic composition containing WS7622A for preventing or treating disseminated intravascular coagulation, chronic respiratory tract infectious disease or chronic bronchitis |
| TW081104659A TW202391B (ja) | 1991-06-18 | 1992-06-15 | |
| KR1019920010401A KR100240412B1 (ko) | 1991-06-18 | 1992-06-16 | 전염성 혈관내 응고의 예방 및 치료 조성물 |
| CA002071425A CA2071425C (en) | 1991-06-18 | 1992-06-17 | Prophylactic/therapeutic composition for disseminated intravascular coagulation, or chronic respiratory tract infectious disease |
| US07/899,915 US5279826A (en) | 1991-06-18 | 1992-06-17 | Prophylactic/therapeutic composition for disseminated intravascular coagulation, chronic respiratory tract infectious disease or chronic bronchitis |
| GR970403103T GR3025656T3 (en) | 1991-06-18 | 1997-12-11 | A prophylactic/therapeutic composition containing WS7622A for preventing or treating disseminated intravascular coagulation, chronic respiratory tract infectious disease or chronic bronchitis |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9014546.7 | 1990-06-29 | ||
| GB909014546A GB9014546D0 (en) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | Ws7622a mono-or di-sulfate,process for preparation thereof and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04279600A true JPH04279600A (ja) | 1992-10-05 |
| JP2663763B2 JP2663763B2 (ja) | 1997-10-15 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JP2663763B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1073115C (ja) |
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| GB (1) | GB9014546D0 (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998027998A1 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for cerebral ischemic diseases |
| WO1999043352A1 (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for skin aging |
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|---|---|---|---|---|
| ES2111013T3 (es) * | 1991-06-18 | 1998-03-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Una composicion profilactica/terapeutica que contiene ws7622a para evitar o tratar la coagulacion intravascular diseminada, la enfermedad infecciosa cronica del tracto respiratorio o la bronquitis cronica. |
| US5384119A (en) * | 1993-08-12 | 1995-01-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage |
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|---|---|---|---|---|
| PH27266A (en) * | 1989-03-14 | 1993-05-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | WS7622, A,B,C and D substances and pharmaceutical composition containing same |
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1996
- 1996-06-07 GR GR960401547T patent/GR3020184T3/el unknown
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|---|---|---|---|---|
| WO1998027998A1 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for cerebral ischemic diseases |
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