NO301643B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt WS7622A disulfat eller salter derav - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt WS7622A disulfat eller salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO301643B1 NO301643B1 NO912561A NO912561A NO301643B1 NO 301643 B1 NO301643 B1 NO 301643B1 NO 912561 A NO912561 A NO 912561A NO 912561 A NO912561 A NO 912561A NO 301643 B1 NO301643 B1 NO 301643B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ws7622a
- amino acid
- salt
- disulfate
- see
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K4/00—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
- C07K4/04—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof from bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt WS7622A disulfat.
Det nye WS7622A disulfat og farmasøytisk akseptable salter derav, oppviser en human leukocytt-elastase-hemmende virkning, og kan benyttes som farmasøytiske preparater..
Oppfinnerne har tidligere fremstillet den WS7622A-substans som benyttes som utgangsmateriale i foreliggende oppfinnelse, ved å dyrke en stamme av Streptomyces resistomycificus nr. 7622 i et næringsmedium og innlevert patentsøknad som dekker substansen, i forskjellige land (konf. Europeisk patentsøknad nr. 90104500.5). Streptomyces resistomycificus nr. 7622 ble deponert ved International Depositary Authority under the Budapest Treaty, the Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology (1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305, Japan) under deponeringsnummeret FERM BP-2306 (deponeringsdato: 23. februar, 1989).
WS7622A-substansen er imidlertid uoppløselig i vann og oppfinnerne har derfor undersøkt forbedring av oppløseligheten av WS7622A i vann og har klart å forbedre oppløseligheten ved sulfatering av WS7622A-substansen.
WS7622A di-sulfat og dets farmasøytisk akseptable salter fremstilles i henhold til oppfinnelsen, ved å sulfatere WS7622A-substans eller dens salter.
Utgangsmaterialet, WS7622A-substans er en ny forbindelse som har følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper. Fysikalsk-kjemiske egenskaper av WS7622A-substans:
Infrarødt absorpsjonsspektrum:
KBr
v 3400, 3300, 3060, 2980, 2940, 1735, 1710, 1690, maks
1670,1660, 1640, 1540, 1520, 1470, 1380, 1330, 1300,
1260, 1220, 1200, 1160, 1130, 1090, 1000, 980, 940,
92 0 cm"<1>
<X>H kjernemagnetisk resonans-spektrum:
Aminosyreanalyse:
WS7622A (1 mg) ble hydrolysert med 6N HC1 (1 ml) ved 110°C i 20 timer, hvorpå blandingen ble inndampet til tørrhet. Den oppnådde blanding ble analysert på en Hitachi 835 automatisk aminosyre-analysator. Aminosyre-standardoppløsningen [Type H (Wako Chemicals 013-08391) og Type B (Wako Chemicals
016-08641) ble benyttet] ble anvendt som referanse.
Som resultat ble threonin, valin, fenylalanin, ornitin, NH3og ukjente ninhydrin-positive komponenter påvist.
Følgende partielle kjemiske struktur av WS7622A antas å foreligge:
Et salt av WS7622A kan innbefatte et salt med en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc), et
jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, etc), ammoniumsalt, etanolaminsalt, trietylaminsalt, dicykloheksylaminsalt eller lignende.
Passende sulfateringsmidler for fremstillingen av WS7622A disulfatet og dets farmasøytisk akseptable salter er klorsulfonsyre, sulfaminsyre, en kombinasjon av dicykloheksyl-karbodiimid og svovelsyre, en kombinasjon av dicykloheksyl-karbodiimid og tetrabutylammonium-hydrogensulfat, svoveltrioksyd-addukter, så som svoveltrioksyd-pyridin-kompleks, svoveltrioksyd-trimetylamin-kompleks, svoveltrioksyd-trietylamin-kompleks, svoveltrioksyd-dioksan-kompleks, svoveltrioksyd-dimetylanilin-kompleks eller lignende.
Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, pyridin, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og omsetningen kan foretas under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
Omsetningen kan fortrinnsvis foretas i nærvær av en base. Passende baser kan være en uorganisk base, så som alkali-eller jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc),
alkalimetallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, etc), alkali- eller
jordalkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarboriat, kalsiumkarbonat, etc), alkalimetallfosfat (f.eks. natriumdihydrogenfosfat, kaliumdihydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, etc) eller en organisk base, så som et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, kaliumetoksyd, etc), et amin (f.eks. trietylamin, pyridin, lutidin, etc).
WS7622A disulfat og dets farmasøytisk akseptable salter er nye forbindelser, og dinatriumsaltet av WS7622A disulfat og dikaliumsaltet av WS7622A disulfat har henholdsvis følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper.
Dinatr-iumsalt av WS7622A disulfat:
Infrarødt absorpsjonsspektrum (se Fig. 1):
KBr
v 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500, 1380, maks
1250, 1200, 1060, 1030, 940, 890 cm"<1>
<1>H kjernemagnetisk resonans-spektrum (se Fig. 2):
<13>C kjernemagnetisk resonans-spektrum (se Fig. 3):
Aminosyreanalyse:
Dinatriumsaltet av WS7622A disulfat (1 mg) hydrolyseres med 6N HCl (1 ml) ved 110°C i 20 timer, hvorpå blandingen inndampes til tørrhet, den oppnådde blanding analyseres på en Hitachi 835 automatisk aminosyreanalysator, idet en aminosyre-standardoppløsning [Type H (Wako Chemicals 013-08391) og Type B (Wako Chemicals 016-08641) benyttes] anvendes som referanse, og som resultat påvises threonin, valin, fenylalanin, ornitin, NH3og ukjente ninhydrin-positive komponenter.
Følgende partielle kjemiske struktur av dinatriumsaltet av WS7622A disulfat foreslås:
Dikaliumsalt av WS7622A disulfat:
Utseende : farveløst amorft pulver
Infrarødt absorpsjonsspektrum (se Fig. 4):
KB r
v 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500, 1405, maks
1380, 1250, 1200, 1050, 1030, 940, 890 cm'<1><X>H kjernemagnetisk resonans-spektrum (se Fig. 5) :
<X>H kjernemagnetisk resonans-spektrum (se Fig. 5):
Aminosyreanalyse:
Dikaliumsaltet av WS7622A disulfat (1 mg) hydrolyseres med 6N HCl (1 ml) ved 110°C i 20 timer, hvorpå blandingen
inndampes til tørrhet, den oppnådde blanding analyseres på en Hitachi 835 automatisk aminosyreanalysator, idet en aminosyre-standardoppløsning [Type H (Wako Chemicals 013-08391) og Type B (Wako Chemicals 016-08641) benyttes] anvendes som referanse, og som resultat påvises threonin, valin, fenylalanin, ornitin, NH3og ukjente ninhydrin-positive komponenter,
Følgende partielle kjemiske struktur av dikaliumsaltet av WS7622A antas å foreligge:
Et farmasøytisk akseptabelt salt av WS7622A disulfatet kan innbefatte disalter med en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, etc), ammoniumsalt, etanolaminsalt, trietylaminsalt, dicykloheksylaminsalt, pyridinsalt eller lignende.
WS7622A disulfatet og dets farmasøytisk akseptable salter, oppviser human leukocytt elastase-hemmende aktivitet og er anvendelig som human leukocytt elastase-hemmer for behandling eller forebyggelse av degenerative sykdommer, for eksempel lunge-emfysem, aterosklerose, reumatoid artritt, osteoartritt, psoriasis, pankreatitt, ARDS (adult respiratory distress syndrome), cystisk fibrose, kronisk bronkitt, bronki-ektasi og lignende, og er dessuten egnet for behandling eller forebyggelse av astma, transplantat-avstøtning, nefritt og sepsis.
For å illustrere anvendeligheten av WS7622A disulfatet og dets farmasøytisk akseptable salter, er farmakologiske testdata vist nedenfor.
1. Undersøkelse av protease-hemming
(1) Metode:
En buffer som ble benyttet gjennom hele forsøket var 0,IM HEPES (N-(2-hydroksyetyl)piperazin-N-(2-etansulfonsyre)) som inneholdt 0,5M NaCl, pH 7,5. 25 mikroliter 2 mM metoksy-succinyl-(Ala) 2-Pro-Val-p-nitroanilid (100 mM dimetylsulf oksyd-oppløsning ble fortynnet i bufferen) og50/il prøve (10/il prøve i organisk oppløsningsmiddel ble fortynnet 5 ganger i bufferen) ble blandet i brønner i en 96 brønns mikrotiterplate. Absorbansen av blandingen ved bølgelengden 415 nm ble målt ved hjelp av en mikroplate-avleser (Corona Electric Co., Ibaraki, Japan). Etter målingen ble 25/il 6/ig/ml human sputum elastase (HSE) tilsatt og platen satt tilside i 3 0 minutter ved romtemperatur. Absorbansen ved 415 nm ble deretter målt. Prosent hemming av medikamentet ble bestemt ved formelen 100 x (l-"r" med hemmer/"r" uten hemmer), hvor "r" er absorbansen etter 3 0 minutters inkubering minus absorbans før enzymtilsetning. Virkningene av hemmere overfor andre proteaser ble bestemt på tilsvarende måte ved å benytte N-succinyl-(Ala) 3-p-nitroanilid for svine pankreas-elastase (Type IV, 5 ug/ ml sluttkonsentrasjon), N-alfa-benzoyl-Arg-p-nitroanilid for bovint pankreas trypsin (Type I, 16/ig/ml sluttkonsentrasjon) , metoksysuccinyl-(Ala) 2-Pro-Met-p-nitroanilid for bovint pankreas chymotrypsin (Type II,
1,5/ig/ml sluttkonsentrasjon). HSE ble anskaffet fra Elastin Products Company, Inc., MO. U.S.A. Alle øvrige substrater og proteaser ble kjøpt fra Sigma Chemicals Co.
(2) Resultat:
Hemmende effekt av dinatriumsaltet av WS7622A disulfat og dikaliumsaltet av WS7622A disulfat på serin-protease-aktivitet av diverse substanser:
Hver verdi ble uttrykt som en 50% hemmingskonsentrasjon (IC50) . 2. Bestemmelse av aktiviteten ved elastase-indusert lungeskade.
(1) Metode:
Hamstere under pentobarbitalanestesi ble benyttet. Saltoppløsning eller saltoppløsning inneholdende human sputum-elastase ble instillert intratrakealt via et lite snitt i den ventrale halsregion ved bruk av en 1 ml sprøyte med en 27-gauge nål. Etter 3 timer ble dyrene avlivet ved C02-asfyksi og dyrenes trakea blottlagt. Lungene ble deretter vasket ved bruk av en 2,5 ml alikvot saltvann, hvorpå saltvannet ble fjernet og ga et sluttvolum på ca. 1,5 ml bronkoalveolar vaskevæske (BAL) fra hvert dyr.
Cellene i BAL-væsken ble oppsamlet ved sentrifugering og deretter sprengt ved fortynning med destillert vann, hvoretter hemoglobin-innholdet ble bestemt spektrofotometrisk ved 541 nm.
Testmedikamentene ble oppløst i saltoppløsning og instillert intratrakealt på samme måte som for tilførsel av elastase 5 minutter før instilleringen av elastase.
(2) Resultat:
Hemmende effekt på elastase-indusert lunge-hemoragi
Farmasøytiske preparater hvor forbindelsen inngår, kan ha konvensjonelle farmasøytiske former, så som injeksjonsopp-løsninger, inhalasjonsformer, som pulvere, fine granuler, granuler, tabletter, drasjéer, mikrokapsler, kapsler, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, sirup og lignende. Om ønskes kan fortynnings- eller
disintegrasjonsmidler (f.eks. sukrose, laktose, stivelse,
krystallinsk cellulose, lav-substituert
hydroksypropylcellulose, syntetisk aluminiumsilikat, etc), bindemidler (f.eks. cellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, poly-propylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, etc), f arvestoff er, søtningsmidler, glattemidler (f.eks. magnesiumstearat, etc.) eller lignende, benyttes i den nevnte sammensetning.
Doseringen av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, avhenger av pasientens alder, vekt, tilstand, etc, og administreres vanligvis peroralt i en døgndose på 100 mg til 10 g i form av den nye forbindelse eller dens farmasøytisk akseptable salt, fortrinnsvis 1-5 g, gitt 1 til 3 ganger per dag. Typiske enhetsdoser kan være 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g og lignende.
Eksempel 1
I en 3 00 ml tre-halset kolbe ble det anbragt svoveltrioksyd-trimetylamin-kompleks (13,9 g, Aldrich), vannfritt kaliumkarbonat (6,9 g) og WS7622A-substans (10 g), hvorpå vannfritt dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt og blandingen kraftig omrørt ved romtemperatur over natten.
Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet oppløst i is-vann (3 00 ml) og anbragt på en kolonne av HP20ss (9,6 x 25 cm). Kolonnen ble vasket med vann (10 liter) og eluert med MeOH-HzO (4:6) (2 liter). Produkt-holdige fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til tørrhet for å gi et pulver. Pulveret ble oppløst i H20 (70 ml) og sendt gjennom en kolonne av AG50W-X4 (Na<+->form, 4 x 32 cm, Bio-Rad Laboratories) og inndampet til tørrhet. Det^oppnådde pulver (11,2 g) ble omkrystallisert fra varm etanol (50 ml) for å gi 10,6 g di-natriumsalt av WS7622A disulfat som farveløse krystaller.
Eksempel 2
I en 3 00 ml tre-halset kolbe ble det anbragt svoveltrioksyd-trimetylamin-kompleks (13,9 g, Aldrich), vannfritt kaliumkarbonat (6,9 g) og WS7622A-substans (10 g), hvorpå vannfritt dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt og blandingen kraftig omrørt ved romtemperatur over natten.
Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet oppløst i is-vann (3 00 ml) og anbragt på en kolonne av HP20ss (9,6 x 25 cm). Kolonnen ble vasket med vann (10 liter) og eluert med MeOH-H20 (4:6) (2 liter). Produkt-holdige fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til tørrhet for å gi11,8g dikaliumsalt av WS7622A disulfat som farveløst pulver.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt WS7622A disulfat eller salter derav, hvorav dinatriumsaltet av WS7622A disulfat og dikaliumsaltet av WS7622A disulfat har de følgende fysikalsk-kjemiske
egenskaper,
infrarødt absorpsjonsspektrum (se Fig. 1): KB r v 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500, 1380, maks 1250, 1200, 1060, 1030, 940, 890 cm'<1> <13>C kjernemagnetisk resonans-spektrum (se Fig. 3):
<13>C kjernemagnetisk resonans-spektrum (se Fig. 3) :
aminosyreanalyse: dinatriumsaltet av WS7622A disulfat (1 mg) hydrolyseres med 6N HCl (1 ml) ved 110°C i 20 timer, hvorpå blandingen inndampes til tørrhet, den oppnådde blanding analyseres på en Hitachi 835 automatisk aminosyreanalysator, idet en aminosyre-standardoppløsning [Type H (Wako Chemicals 013-08391) og Type B (Wako Chemicals 016-08641) benyttes] anvendes som referanse, og som resultat påvises threonin, valin, fenylalanin, ornitin, NH3og ukjente ninhydrin-positive komponenter; b) dikaliumsalt av WS7622A disulfat: funnet: C, 43,96; H, 5,44; N, 9,97; S, 5,09; K, 4,49% molekylvekt : FAB-MS m/z 1236 (M+K)<+>
tynnskiktkromatografi :
infrarødt absorpsjonsspektrum (se Fig. 4): KB r v 3360, 2960, 1735, 1660, 1640, 1530, 1500, 1405, maks 1380, 1250, 1200, 1050, 1030, 940, 890 cnT<1>^•H kjernemagnetisk resonans-spektrum (se Fig. 5) :
<1>H kjernemagnetisk resonans-spektrum (se Fig. 5):
aminosyreanalyse: dikaliumsaltet av WS7622A disulfat (1 mg) hydrolyseres med 6N HCl (1 ml) ved 110°C i 20 timer, hvorpå blandingen inndampes til tørrhet, den oppnådde blanding analyseres på en Hitachi 835 automatisk aminosyreanalysator, idet en aminosyre-standardoppløsning [Type H (Wako Chemicals 013-08391) og Type B (Wako Chemicals 016-08641) benyttes] anvendes som referanse, og som resultat påvises threonin, valin, fenylalanin, ornitin, NH3og ukjente ninhydrin-positive komponenter,
karakterisert ved
sulfatering av WS7622A eller salter derav, med eller uten bruk av en base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av et dialkali-metallsalt av WS7622A disulfat,karakterisert vedanvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av dinatriumsaltet av WS7622A disulfat,karakterisert vedanvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909014546A GB9014546D0 (en) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | Ws7622a mono-or di-sulfate,process for preparation thereof and use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO912561D0 NO912561D0 (no) | 1991-06-28 |
| NO912561L NO912561L (no) | 1991-12-30 |
| NO301643B1 true NO301643B1 (no) | 1997-11-24 |
Family
ID=10678456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912561A NO301643B1 (no) | 1990-06-29 | 1991-06-28 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt WS7622A disulfat eller salter derav |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5292510A (no) |
| EP (1) | EP0465895B1 (no) |
| JP (1) | JP2663763B2 (no) |
| KR (1) | KR100198693B1 (no) |
| CN (1) | CN1073115C (no) |
| AT (1) | ATE138074T1 (no) |
| AU (1) | AU640241B2 (no) |
| CA (1) | CA2045761C (no) |
| DE (1) | DE69119488T2 (no) |
| DK (1) | DK0465895T3 (no) |
| ES (1) | ES2087178T3 (no) |
| FI (1) | FI106554B (no) |
| GB (1) | GB9014546D0 (no) |
| GR (1) | GR3020184T3 (no) |
| HU (1) | HU213398B (no) |
| IE (1) | IE75702B1 (no) |
| IL (1) | IL98394A (no) |
| NO (1) | NO301643B1 (no) |
| PH (1) | PH31239A (no) |
| PT (1) | PT98134B (no) |
| RU (1) | RU2087482C1 (no) |
| ZA (1) | ZA914349B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69223455T2 (de) * | 1991-06-18 | 1998-04-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | WS7622A enthaltende prophylaktische/therapeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung und Behandlung von verstreuter, intravaskulärer Koagulation, chronischer, infektiöser Atemwegskrankheiten oder chronischer Bronchitis |
| US5384119A (en) * | 1993-08-12 | 1995-01-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of preventing neutrophil mediated connective tissue damage |
| JP2002161051A (ja) * | 1996-12-24 | 2002-06-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 脳虚血性疾患等の治療剤 |
| WO1999043352A1 (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for skin aging |
| CN109406709B (zh) * | 2018-12-27 | 2020-11-10 | 福建省中医药研究院(福建省青草药开发服务中心） | 一种太子参药材中氨基酸类成分的薄层鉴别方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH27266A (en) * | 1989-03-14 | 1993-05-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | WS7622, A,B,C and D substances and pharmaceutical composition containing same |
-
1990
- 1990-06-29 GB GB909014546A patent/GB9014546D0/en active Pending
-
1991
- 1991-06-04 PH PH42571A patent/PH31239A/en unknown
- 1991-06-06 IL IL9839491A patent/IL98394A/en unknown
- 1991-06-06 ZA ZA914349A patent/ZA914349B/xx unknown
- 1991-06-11 US US07/713,295 patent/US5292510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 IE IE204791A patent/IE75702B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 FI FI912914A patent/FI106554B/fi active
- 1991-06-18 JP JP3245283A patent/JP2663763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-21 AT AT91110243T patent/ATE138074T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-21 DK DK91110243.2T patent/DK0465895T3/da active
- 1991-06-21 EP EP91110243A patent/EP0465895B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 ES ES91110243T patent/ES2087178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 DE DE69119488T patent/DE69119488T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-26 CA CA002045761A patent/CA2045761C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 AU AU79394/91A patent/AU640241B2/en not_active Ceased
- 1991-06-27 RU SU4895704/04A patent/RU2087482C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 PT PT98134A patent/PT98134B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 NO NO912561A patent/NO301643B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 CN CN91104323A patent/CN1073115C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-28 HU HU912198A patent/HU213398B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 KR KR1019910010900A patent/KR100198693B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-07 US US08/087,006 patent/US5364624A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-07 GR GR960401547T patent/GR3020184T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0368349B1 (en) | Serine analogs of bu-3608 antibiotics | |
| JPS63270696A (ja) | 抗真菌性抗生物質 | |
| NO309274B1 (no) | Trifluormetylketon-derivater, og preparater derav | |
| KR970003127B1 (ko) | Bu-3608 유도체 | |
| JP2860370B2 (ja) | 抗生物質ｂｕ―３６０８ｄおよびｂｕ―３６０８ｅ | |
| RU2087482C1 (ru) | Ws-7622а ди-сульфаты или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция | |
| DE69222644T2 (de) | Substanz-fr901451, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| AU626622B2 (en) | New antibiotic n-acetylbenanomicin b, and the production and uses thereof | |
| PT94638A (pt) | Processo para a preparacao do antibiotico bu-3889v com actividade antiviral e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| EP0157544A2 (en) | Antibiotics, their production and use | |
| RU2021280C1 (ru) | Способ получения производных соединения ws7622a | |
| US5110960A (en) | Antifungal antibiotics | |
| KR900008248B1 (ko) | 생리활성물질 fa-5859의 제법 | |
| JPH08208475A (ja) | 新用途 | |
| EP0515927A2 (en) | Pradimicin antibiotics | |
| WO1995018142A1 (en) | Wf15604 substances | |
| IL106806A (en) | History of amino and N-alkyl of the antibiotic compounds from the complex of UB-8063 and their preparation | |
| JPH07173186A (ja) | Ｗｓ８２４２物質 | |
| JPH0272144A (ja) | Ｆｒ９００２８０物質およびその製造法 | |
| JPH06256338A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−３４７７６ | |
| JPH09221494A (ja) | Ｗｓ７２５４５物質 | |
| JPS6344598A (ja) | 新規なグリコペプチド系抗生物質 | |
| MXPA02005278A (en) | Antithrombotic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |