JPH04283600A - 新規なペプチド誘導体、製造方法、これらの新規な誘導体の薬剤としての利用及びそれらを含む医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願は、新規なペプチド誘導体、製造方法
、これらの新規な誘導体の薬剤としての利用及びそれら
を含む医薬品組成物に関係する。

【０００２】エンドセリンは、豚の大動脈内皮から抽出
される強力な血管収縮剤であることが知られている。こ
のペプチドは、最近単離されたが、２１個のアミノ酸を
含み、２個のジスルフィド橋を有し、下記式を有する：

【化９】 （血管内皮細胞により産生される新規な強力な血管収縮
ペプチド。　Ｍ．　Ｙａｎａｇｉｓａｗａ、　Ｈ．　Ｋ
ｕｒｉｈａｒａ、　Ｓ．　Ｋｉｍｕｒａ、　Ｙ．　Ｔｏ
ｍｏｂｅ、　Ｍ．　Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、　Ｙ．　Ｍｉ
ｔｓｕｉ、　Ｙ．　Ｙａｚａｋｉ、　Ｋ．　Ｇｏｔｏ及
びＴ．　Ｍａｓａｋｉ、　Ｎａｔｕｒｅ、　（１９８８
）　３３２、　ｐ．４１１−４１５）。このペプチドは
、下記においてＥＴ１の名称で呼ばれる。

【０００３】この用いられる命名は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵ
Ｂ　委員会の命名である（（１９８４）　Ｅｕｏｒｐｅ
ａｎ　Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ　１８３、　９−３７）。

【０００４】この２１アミノ酸残基及び２つのジスルフ
ィド橋を含むペプチドは、異なる種の動物（ヒト、イヌ
、ネコ、ブタ、テンジクネズミ、ラット、ウサギ・・・
）の平滑筋細胞（動脈及び静脈）を非常に僅かの薬量で
収縮させることが出来る。その鎖を短くする試み及びエ
ンドセリンのあるアミノ酸残基を他のアミノ酸で置換す
る試みにより、この出願は、合成により、エンドセリン
の血管収縮活性が実質的に消え、更に、天然のエンドセ
リンレセプター上でそれ自身をブロックし及び固定する
特性を有する新規なペプチド誘導体を製造した。この生
成物は、従って、引き続くエンドセリンの放出の如何な
る作用をも邪魔するであろう活性を有する。

【０００５】更に、これらの生成物は、全合成によって
大量に製造することが出来る。

【０００６】本出願の主題は、従って、下記の一般式（
Ｉ）に対応する新規なペプチド誘導体である：

【化１０
】 ［式中、Ｘ１　はロイシン、アルギニン又はグルタミン
残基を表し、Ｘ２　はイソロイシン又はバリン残基を表
し、Ｘ３　はトリプトファン、アミドトリプトファン又
はＤ−ナフチルアラニン残基を表し、そしてＲ１は、下
記式（Ｉａ）の残りの１５個のアミノ酸：

【化１１】 （式中、７位のＸ４　は、グリシン、ノルロイシン、バ
リン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルア
ラニン、ベータアラニン又はメチオニン残基を表し、１
２位のＸ５　は、バリン、ロイシン又はグルタミン酸残
基を表し、そして、破線は、適宜、２個のシステイン残
基間のジスルフィド橋を表すが、Ｘ５　がバリン残基を
表す場合は、Ｘ４　はメチオニン残基を表すことは出来
ないということは理解される）を表すか、或は、Ｒ１は
、下記式（Ｉｂ）の残りの１５個のアミノ酸：

【化１２】 （式中、Ｘ６　はロイシン又はバリン残基を表し、そし
て、破線は、適宜、２個のシステイン残基間のジスルフ
ィド橋を表すが、Ｘ１　がグルタミン残基を表す場合は
、Ｘ６　はロイシン残基を表すことは出来ないというこ
とは理解される）を表すか、或は、Ｒ１は、下記式（Ｉ
ｃ）の残りの９個のアミノ酸：

【化１３】 （式中、５位のＸ７　は、ノルロイシン残基を表し、そ
して、破線は、適宜、２個のシステイン残基間のジスル
フィド橋を表す）を表すか、或は、Ｒ１は、下記式（Ｉ
ｄ）の残りの９個のアミノ酸残基を表す：

【化１４】 （式中、Ｘ８　は、システイン、アラニン又はセリン残
基を表し、そして、破線は、適宜、２個のシステイン残
基間のジスルフィド橋を表す）］。

【０００７】この新規なペプチド誘導体の内には、上で
定めたように、Ｘ１　がロイシン、アルギニン又はグル
タミン残基を表し、Ｘ２　がイソロイシン残基を表し、
Ｘ３　がトリプトファン、アミドトリプトファン又はＤ
−ナフチルアラニンを表し、そして、Ｒ１が既に示した
意味を有するという特徴のものが著しく保存されている
。

【０００８】後者の内には、好ましくは、Ｒ１が、式（
Ｉａ）｛式中、７位のＸ４　はグリシン、バリン又はベ
ータアラニン残基を表し、１２位のＸ５　はバリン又は
ロイシン残基を表し、そして、破線は、適宜、２個のシ
ステイン残基間のジスルフィド橋を表す｝の残りのアミ
ノ酸を表すか、或は、Ｒ１が式（Ｉｂ）｛式中、Ｘ６　
はロイシン又はバリン残基を表し、そして、破線は、適
宜、２個のシステイン残基間のジスルフィド橋を表す｝
の残りの１５個のアミノ酸を表すペプチド誘導体が保持
されている。

【０００９】この好ましい新規なペプチド誘導体の内に
は、特に、下記のペプチド誘導体の１つが保持されてい
る：

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【００１０】上で定めた新規なペプチド誘導体の内には
、Ｒ１が、式（Ｉｃ）｛式中、５位のＸ７　はノルロイ
シン残基を表し、そして、破線は、適宜、２個のシステ
イン残基間のジスルフィド橋を表す｝の残りの９個のア
ミノ酸を表すか、或は、Ｒ１が式（Ｉｄ）｛式中、Ｘ８
　はシステイン残基を表し、そして、破線は、適宜、２
個のシステイン残基間のジスルフィド橋を表す｝の残り
の９個のアミノ酸を表すという特徴のものも保持される
。

【００１１】上で定めた新規なペプチド誘導体の製造方
法も又この発明の主題であり、それは、固相合成を架橋
したポリスチレン型の支持体上でカップリング剤を用い
て適当に保護されたアミノ酸を引き続いて導入すること
により行ない、そのアミノ酸を脱保護し、そして、こう
して形成されたペプチド鎖を樹脂から遊離させ、次いで
、適宜、ジスルフィド橋をこうして求めるペプチド誘導
体を得るために環化させることを特徴とする。

【００１２】好ましい実施態様において、上述の方法は
下記を特徴とする：架橋したポリスチレン型の支持体は
、“Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＣＭ”型の樹脂（式中、Ｂｏｃは
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、Ｔｒｐは
トリプトフィル基であり、ＣＭは架橋したポリスチレン
支持体を示す）であり、カップリング剤は（ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はＢｏｐで
あり、ペプチド鎖支持体の遊離並びにアミノ酸の脱保護
を、低温（好ましくは０℃）で操作して、フッ化水素酸
により行なう。

【００１３】本発明の主題である新規なペプチド誘導体
は、非常に有用な薬理学的特性を有し、特に、エンドセ
リンにより誘導される高血圧症に対する顕著な阻止効果
、及び抗虚血性効果に注目することが出来る。対照と比
較してみると、エンドセリンの血管収縮活性は消失した
。

【００１４】これらの特性の幾つかは、更に、実験部に
おいて説明する。

【００１５】これらの特性は、上記の式（Ｉ）に対応す
る新規なペプチド誘導体の医薬としての利用を正当化す
る。

【００１６】従って、本発明の主題は、上記の一般式（
Ｉ）で定義される新規なペプチド誘導体の医薬としての
利用でもある。

【００１７】この発明の主題である医薬の内には、特に
、式（Ｉ）｛式中、Ｘ１　はロイシン、アルギニン又は
グルタミン残基を表し、Ｘ２　はイソロイシン残基を表
し、Ｘ３はトリプトファン、アミドトリプトファン又は
Ｄ−ナフチルアラニンを表し、そして、Ｒ１は既に示し
た意味を有する｝の生成物によって構成されることを特
徴とする医薬が保持される。

【００１８】後者の内には、上で定めた新規なペプチド
誘導体を含む医薬が保持されるのが好ましく、式中、Ｒ
１は式（Ｉａ）｛式中、７位のＸ４　はグリシン、バリ
ン又はベータアラニン残基を表し、１２位のＸ５　はバ
リン又はロイシン残基を表し、そして、破線は、適宜、
２個のシステイン残基間のジスルフィド橋を表す｝の残
りのアミノ酸を表すか、或は、Ｒ１は式（Ｉｂ）｛式中
、Ｘ６　はロイシン又はバリン残基を表し、そして、破
線は、適宜、２個のシステイン残基間のジスルフィド橋
を表す｝の残りの１５個のアミノ酸を表す。

【００１９】この発明の好ましい医薬から、特に、下記
のペプチド誘導体の１つにより構成されるものが保持さ
れる：

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【００２０】この発明の医薬の内には、上記の式（Ｉ）
に対応するペプチド誘導体［式中、Ｒ１は式（Ｉｃ）｛
式中、５位のＸ７　はノルロイシン残基を表し、そして
、破線は、適宜、２個のシステイン残基間のジスルフィ
ド橋を表す｝の残りの９個のアミノ酸を表すか、或は、
Ｒ１は式（Ｉｄ）｛式中、Ｘ８　はシステイン残基を表
し、そして、破線は、適宜、２個のシステイン残基間の
ジスルフィド橋を表す｝の残りの９個のアミノ酸を表す
］が、最終的に、保持される。

【００２１】これらの医薬は、例えば、すべての血管痙
攣の治療、後脳（ｐｏｓｔ−ｂｒａｉｎ）出血の治療、
冠状動脈痙攣（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｐａｓｍｓ　）の
治療及び末梢血管の痙攣の治療並びに腎不全の治療にお
いて用いられる。

【００２２】常用薬量は、用いる生成物、治療される患
者及び問題における影響により変わり得るが、例えば、
成人に対しては、静脈経路で１日当り１〜３００ｍｇで
あって良い。

【００２３】少なくとも１種の上述の誘導体を活性成分
として含む製薬組成物も又この発明の主題である。

【００２４】活性成分として、一般式（Ｉ）に対応する
ペプチド誘導体は、経口又は非経口用の製薬組成物に取
り込まれ得る。

【００２５】これらの製薬組成物は、例えば、固体又は
液体であって良く、そして、人の医療において一般に用
いられる薬物形態（例えば、単なる錠剤又は糖衣錠、ゲ
ル（ｇｅｌｕｌｅｓ　）、カプセル、顆粒、坐薬、注射
用製剤、エアゾル）で提供されるが、それらは通常の方
法により製造される。この活性成分は、これらの製薬組
成物において通常用いられる賦形剤（タルク、アラビア
ガム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ
バター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の
脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール）、様々な湿
潤剤、分散剤又は乳化剤、及び防腐剤と共に取り込んで
良い。

【００２６】この発明の非制限的実施例を、今、与える
。

【００２７】

【実施例】実施例１：［Ｎｌｅ−７］−ＥＴ１誘導体段
階Ａ：ペプチド鎖の組み立て “Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＣＭ−支持体”型の支持体を用いる
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
であり、Ｔｒｐはトリプトフィル基を表し、そして、Ｃ
Ｍ−支持体は架橋したポリスチレン支持体を示す）。

【００２８】０．６ミリモルＴｒｐ／ｇを含む支持体を
、Ｈｏｒｉｋｉ　Ｋ．、　Ｉｇａｎｏ　Ｋ．　及び　　
Ｉｎｏｕｙｅ　Ｋ．、（１９７８）　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　Ｌｅｔｔ．、　１６５−１６８　に記載された技術
によりフッ化カリウム法により調製した。

【００２９】すべてのアミノ酸は、ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルボニル基により、Ｎ末端保護されるが、側鎖の保護基
は下記のものであった： ｐ−メチルベンジル（システイン用） シクロヘキシルエステル（アスパラギン酸及びグルタミ
ン酸用） ベンジル（セリン用） ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル（リジン用）２，
６−ジクロロベンジル（チロシン用）Ｎｉｍ−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルトリプトファン及びメチオニ
ンは保護しない。

【００３０】カップリング反応は、Ｂｏｐ又は（ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ
）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて行
なった。カップリングサイクルは下記のように要約する
ことが出来る： 脱保護： １　　−　　３％のエタンジチオールを含むジクロロメ
タン中のトリフルオロ酢酸溶液（５０％）での１分間の
処理。 ２　　−　　排水後の３％エタンジチオール含有ジクロ
ロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸溶液での３０分間
の処理。 ３　　−　　排水後の５％エタンジチオール含有イソプ
ロパノールでの洗浄。 ４　　−　　ジクロロメタンでの２回の洗浄。 カップリング： １　　−　　Ｂｏｐ及びＢｏｃ−アミノ酸の添加。 ２　　−　　ジイソプロピルエチルアミン（６当量）の
添加と続いての溶媒（ジクロロメタン又はジメチルホル
ムアミド）の攪拌しながらの添加。 ３　　−　　ニンヒドリン反応陰性の後のジクロロメタ
ンでの２回の洗浄。

【００３１】ニンヒドリンを用いる対照試験を、Ｋａｉ
ｓｅｒ，　Ｅ．，　Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ，　Ｒ．Ｌ．，
　Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ，　Ｃ．Ｄ．及び　Ｃｏｏｋ，　
Ｐ．Ｉ．　（１９７０）　Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ
．　２４，５９５−５９８　に記載された方法に従って
行なった。

【００３２】フッ化水素酸での処理の後、最後の基Ｂｏ
ｃをトリフルオロ酢酸により除去する。２ｇの“Ｂｏｃ
−Ｔｒｐ−ＣＭ−樹脂”型樹脂から、こうして、５．２
５ｇの保護されたペプチド鎖樹脂複合体が手動操作によ
り得られたが、それは直ちに下記の段階に用いる。

【００３３】段階Ｂ：保護されたペプチド鎖−樹脂複合
体の遊離 １５ｇの保護されたペプチド鎖−樹脂複合体を、６０分
間、１５ｍｌのフッ化水素酸と０℃で、アニソール（１
ｍｌ）及び硫化ジメチル（０．５ｍｌ）の存在下で反応
させる。その樹脂をエーテルで洗う。粗ペプチドを酢酸
の２０％水溶液で抽出する。凍結乾燥の後、引き続いて
の段階で直ちに用いられる６６０ｍｇの環化していない
粗ペプチドを得る。

【００３４】段階Ｃ：環化及び精製 上で得られた５００ｍｇの粗ペプチドを２５０ｍｌの水
に溶かし、その溶液を激しく攪拌し、ジイソプロピルエ
チルアミンをｐＨが８になるまで加える（混合物の液滴
を毎時採集し、酸化反応を監視するために、ジチオビス
（２−ニトロ安息香酸）を含むＫ２　ＨＰＯ４　の１モ
ル緩衝溶液（ｐＨ８）の液滴に加える）。全反応の間、
ｐＨは、ジイソプロピルエチルアミンの添加により８に
維持する。反応の後、高性能液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）にかける。

【００３５】２８時間後、黄色の存在しないことが、ジ
チオビス（２−ニトロ安息香酸）を用いる試験において
観察される。

【００３６】得られた生成物は、Ｍ２０ＯＤＳ３Ｗｈａ
ｔｍａｎカラム上での高性能液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）により精製し、０．１％トリフルオロ酢酸を
含む水−アセトニトリル混合物で溶出する。

【００３７】得られた画分は凍結乾燥し、３０ｍｇの所
望の生成物を最終的に採集する。アミノ酸組成は、以下
に、表Ｉに公開する。

【００３８】実施例２−１５ 別のアミノ酸を用いる他は実施例１と同じ方法で操作し
て、以下に公開する１４種の他の微小蛋白質を製造した
。しかしながら、実施例２−１５の生成物について、環
化及び精製の段階Ｃにおいて、ペプチド５００ｍｇ当り
水５００ｍｌを用いた。

【００３９】実施例２：（Ｇｌｙ−７）−ＥＴ１誘導体
：

【化２１】 実施例３：（Ｎｌｅ−７）−Ｄ−ナフチルアラニン−２
１−ＥＴ１誘導体 実施例４：（Ｎｌｅ−７）−アミドトリプトファン−２
１−ＥＴ１誘導体 実施例５：（ベータアラニン−７）−ＥＴ１誘導体実施
例６：（Ｖａｌ−７）−ＥＴ１誘導体実施例７：式Ｉｃ
（Ｘ７　＝Ｎｌｅ、Ｘ１　＝Ｌｅｕ、Ｘ２　＝Ｉｌｅ、
Ｘ３　＝Ｔｒｐ、システイン１及び９の間にジスルフィ
ド橋を有する）の誘導体 実施例８：式Ｉｃ（Ｘ７　＝Ｎｌｅ、Ｘ１　＝Ｌｅｕ、
Ｘ２　＝Ｉｌｅ、Ｘ３　＝Ｔｒｐ、システイン１及び９
の間にジスルフィド橋を有しない）の誘導体 実施例９：式Ｉｄ（１及び９位のＸ８　＝Ｃｙｓ、Ｘ１
　＝Ｌｅｕ、Ｘ２　＝Ｉｌｅ、Ｘ３　＝Ｔｒｐ、システ
イン１及び９の間にジスルフィド橋を有する）の誘導体
実施例１０：式Ｉｄ（１及び９位のＸ８　＝Ｃｙｓ、Ｘ
１　＝Ｌｅｕ、Ｘ２　＝Ｉｌｅ、Ｘ３　＝Ｔｒｐ、シス
テイン１及び９の間にジスルフィド橋を有しない）の誘
導体実施例１１：式Ｉｂ（１２位のＸ６　＝Ｖａｌ、Ｘ
１　＝Ｌｅｕ、Ｘ２　＝Ｉｌｅ、Ｘ３　＝Ｔｒｐ、シス
テイン１−１５間及び３−１１間にジスルフィド橋を有
する）の誘導体 実施例１２：式Ｉａ（７位のＸ４　＝Ｎｌｅ、Ｘ１　＝
Ｇｌｎ、Ｘ２　＝Ｉｌｅ、Ｘ３＝Ｔｒｐ、Ｘ５　＝Ｖａ
ｌ、システイン１−１５間及び３−１１間にジスルフィ
ド橋を有する）の誘導体 実施例１３：式Ｉａ（７位のＸ４　＝Ｍｅｔ、１２位の
Ｘ５＝Ｌｅｕ、Ｘ１　＝Ｇｌｎ、Ｘ２　＝Ｉｌｅ、Ｘ３
　＝Ｔｒｐ、システイン１−１５間及び３−１１間にジ
スルフィド橋を有する）の誘導体 実施例１４：式Ｉｄ（１及び９位のＸ８　＝Ａｌａ、Ｘ
１　＝Ｌｅｕ、Ｘ２　＝Ｉｌｅ、Ｘ３　＝Ｔｒｐ）実施
例１５：式Ｉｂ（Ｘ６　＝Ｌｅｕ、Ｘ１　＝Ａｒｇ、Ｘ
２　＝Ｉｌｅ、Ｘ３　＝Ｔｒｐ） アミノ酸組成を、以下に、表Ｉに示す。

【表１】

【００４０】実施例１６ 注射溶液は、下記の処方に対応して調製した：実施例１
の生成物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
１ｍｇ 無菌水性賦形剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・２ｍｌ

【００４１】実施例１７ 錠剤は、下記の処方に対応して調製した。 実施例１の生成物・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・２ｍｇ 錠剤に十分な量の賦形剤・・・・・・・・・・・・・・
・・１５０ｍｇ （賦形剤の組成：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム）。

【００４２】エンドセリンレセプター上での活性の研究
膜標品は、ラットの後部皮質及び脳（ｐｏｓｔｅｒｉｏ
ｒ　ｃｏｒｔｅｘ　ａｎｄ　ｂｒａｉｎ）から作成する
。組織を５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ＝７．４中で、ＰＯ
ＬＹＴＲＯＮを用いてすり砕く。

【００４３】２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分経過後、ホモ
ジェネートを３００００ｇで１５分間遠心分離する（ト
リス緩衝液ｐＨ７．４中での中間物を伴う２回の遠心分
離）。

【００４４】沈積物をインキュベーション緩衝液中で懸
濁化する（トリス２５ｍＭ、ペプスタチンＡ５μｇ／ｍ
ｌ、アプロチニン３μｇ／ｍｌ、ＰＭＳＦ０．１ｍＭ、
ＥＤＴＡ３ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、ｐＨ７．４）。

【００４５】２ｍｌのアリコートを溶血チューブに分配
し、　１２５Ｉエンドセリン（約５００００ｄｐｍ／チ
ューブ）及び調べるべき生成物を加える。（生成物を、
初め、３×１０−５Ｍで３重に試験する）。試験した生
成物が、レセプターに特異的に結合した放射能の５０％
より多くを置換する場合、レセプターに特異的に結合し
た放射能を５０％まで阻害する濃度を決定するために７
種の濃度の範囲により再試験した。この方法において、
５０％阻害濃度を決定する。

【００４６】非特異的結合は、１０−６Ｍでエンドセリ
ンを添加することにより測定する（３重）。沈積物を２
５℃で６０分間インキュベートし、０℃の水浴に５分間
漬け、減圧下に濾過し、トリス緩衝液ｐＨ７．４ですす
ぎ、そして、放射能をシンチレーション用トリトンの存
在下で計数する。

【００４７】結果は、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）、即
ち、調べたレセプター上に固定された特異的放射能の５
０％を置換するのに必要な調べた生成物のｎＭで表され
た濃度として直接的に表現されている。

【００４８】結果 実施例１〜１５の生成物について見出されたＩＣ５０を
、ナノグラムで、下記に、表ＩＩに与える。

【表２】

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　　　下記の一般式（Ｉ）に対応する新
   規なペプチド誘導体： 【化１】 ［式中、Ｘ１　はロイシン、アルギニン又はグルタミン
   残基を表し、Ｘ２　はイソロイシン又はバリン残基を表
   し、Ｘ３　はトリプトファン、アミドトリプトファン又
   はＤ−ナフチルアラニン残基を表し、そしてＲ１は、下
   記式（Ｉａ）の残りの１５個のアミノ酸： 【化２】 （式中、７位のＸ４　は、グリシン、ノルロイシン、バ
   リン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルア
   ラニン、ベータアラニン又はメチオニン残基を表し、１
   ２位のＸ５　は、バリン、ロイシン又はグルタミン酸残
   基を表し、そして、破線は、適宜、２個のシステイン残
   基間のジスルフィド橋を表すが、Ｘ５　がバリン残基を
   表す場合は、Ｘ４　はメチオニン残基を表すことは出来
   ないということは理解される）を表すか、或は、Ｒ１は
   、下記式（Ｉｂ）の残りの１５個のアミノ酸： 【化３】 （式中、Ｘ６　はロイシン又はバリン残基を表し、そし
   て、破線は、適宜、２個のシステイン残基間のジスルフ
   ィド橋を表すが、Ｘ１　がグルタミン残基を表す場合は
   、Ｘ６　はロイシン残基を表すことは出来ないというこ
   とは理解される）を表すか、或は、Ｒ１は、下記式（Ｉ
   ｃ）の残りの９個のアミノ酸： 【化４】 （式中、５位のＸ７　は、ノルロイシン残基を表し、そ
   して、破線は、適宜、２個のシステイン残基間のジスル
   フィド橋を表す）を表すか、或は、Ｒ１は、下記式（Ｉ
   ｄ）の残りの９個のアミノ酸残基を表す：【化５】 （式中、Ｘ８　は、システイン、アラニン又はセリン残
   基を表し、そして、破線は、適宜、２個のシステイン残
   基間のジスルフィド橋を表す）］。
2. 【請求項２】　　Ｘ１　がロイシン、アルギニン又はグ
   ルタミン残基を表し、Ｘ２　がイソロイシン残基を表し
   、Ｘ３　がトリプトファン、アミドトリプトファン又は
   Ｄ−ナフチルアラニンを表し、そして、Ｒ１が既に示し
   た意味を有する、請求項１に記載のペプチド誘導体。
3. 【請求項３】　　Ｒ１が、式（Ｉａ）｛式中、７位のＸ
   ４　はグリシン、バリン又はベータアラニン残基を表し
   、１２位のＸ５　はバリン又はロイシン残基を表し、そ
   して、破線は、適宜、２個のシステイン残基間のジスル
   フィド橋を表す｝の残りのアミノ酸を表すか、或は、Ｒ
   １が式（Ｉｂ）｛式中、Ｘ６　はロイシン又はバリン残
   基を表し、そして、破線は、適宜、２個のシステイン残
   基間の市スルフィド橋を表す｝の残りの１５個のアミノ
   酸を表す、請求項１又は２に記載のペプチド誘導体。
4. 【請求項４】　　下記のペプチド誘導体の１つにより構
   成される、請求項３に記載のペプチド誘導体：【化６】 【化７】 【化８】
5. 【請求項５】　　Ｒ１が、式（Ｉｃ）｛式中、５位のＸ
   ７　はノルロイシン残基を表し、そして、破線は、適宜
   、２個のシステイン残基間のジスルフィド橋を表す｝の
   残りの９個のアミノ酸を表すか、或は、Ｒ１が式（Ｉｄ
   ）｛式中、Ｘ８　はシステイン残基を表し、そして、破
   線は、適宜、２個のシステイン残基間のジスルフィド橋
   を表す｝の残りの９個のアミノ酸を表す、請求項１又は
   ２に記載のペプチド誘導体。
6. 【請求項６】　　固相合成を架橋したポリスチレン型の
   支持体上でカップリング剤を用いて適当に保護されたア
   ミノ酸を引き続いて導入することにより行ない、そのア
   ミノ酸を脱保護し、そして、こうして形成されたペプチ
   ド鎖を樹脂から遊離させ、次いで、適宜、ジスルフィド
   橋をこうして求めるペプチド誘導体を得るために環化す
   る、請求項１に定義した新規なペプチド誘導体の製造方
   法。
7. 【請求項７】　　架橋したポリスチレン型の支持体は、
   “Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＣＭ”型の樹脂（式中、Ｂｏｃはｔ
   ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、Ｔｒｐはト
   リプトフィル基であり、ＣＭは架橋したポリスチレン支
   持体を示す）であり、カップリング剤は（ベンゾトリア
   ゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホ
   スホニウムヘキサフルオロホスフェート又はＢｏｐであ
   り、ペプチド鎖支持体の遊離並びにアミノ酸の脱保護を
   、低温（好ましくは０℃）で操作して、フッ化水素酸に
   より行なう、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】　　請求項１に記載の一般式（Ｉ）により
   定義される新規なペプチド誘導体により構成される医薬
   。
9. 【請求項９】　　請求項２、３、４又は５のいずれか１
   つに定義された新規なペプチド誘導体により構成される
   医薬。
10. 【請求項１０】　　請求項８及び９のいずれか１つに定
    義された医薬の少なくとも１つを活性成分として含む製
    薬組成物。