JPH05202061A

JPH05202061A - 新規セフェム化合物

Info

Publication number: JPH05202061A
Application number: JP4178656A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Terasawa; 武志寺澤; Ayako Nakamura; 綾子中村; Kazuo Sakane; 和夫坂根
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-07-12
Filing date: 1992-07-06
Publication date: 1993-08-10
Also published as: GB9115159D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】高い抗菌活性を有するセフェム化合物製造中
間体を提供する。【構成】下記式：［式中、Ｒ¹はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ²は
水素または有機基、Ｒ³はカルボキシまたは保護された
カルボキシ、Ｒ⁴は適当な置換基を有していてもよいカ
ルバモイル、ＺはＮまたはＣＨをそれぞれ示す］で示さ
れるセフェム化合物および医薬として許容されるその
塩、対応する６−アミノ−セフェム化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり、医療の分
野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】目的化合物であるセフェム化合物は新規
であり、下記の一般式（Ｉ）で表わされる。

【化３】［式中、Ｒ¹はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ²は
水素または有機基、Ｒ³はカルボキシまたは保護された
カルボキシ、Ｒ⁴は適当な置換基を有していてもよいカ
ルバモイル、ＺはＮまたはＣＨをそれぞれ示す］目的化
合物であるセフェム化合物（Ｉ）は下記の諸方法によっ
て製造することができる。

【０００５】製造法（１）

【化４】

【０００６】製造法（２）

【化５】

【０００７】製造法（３）

【化６】［上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｚはそれぞれ
前記定義の通りであり、Ｒ² _aはヒドロキシ保護基、Ｒ³ _a
は保護されたカルボキシを示す］原料化合物（ＩＩａ）
は新規であり、下記の諸方法によって製造することがで
きる。

【０００８】製造法（Ａ）

【化７】

【０００９】製造法（Ｂ）

【化８】

【００１０】製造法（Ｃ）

【化９】

【００１１】製造法（Ｄ）

【化１０】

【００１２】製造法（Ｅ）

【化１１】［上記各式中、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ前記定義の通りで
あり、Ｒ⁵は保護されたヒドロキシ、Ｒ⁶はアミノまた
は保護されたアミノ、Ｒ⁶ _aは保護されたアミノ、Ｒ⁷は
アリール、Ｒ⁸は低級アルキルまたはアリール、Ｘ¹は
酸残基、Ｘ²は脱離基をそれぞれ示す］。尚、化合物
（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）および（ＩＩＩ）について
は、シン異性体、アンチ異性体ならびにそれらの混合物
がそれぞれ含まれる。

【００１３】目的化合物（Ｉ）を例にとると、シン異性
体とは以下の式

【化１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚはそれぞれ前記定義の通りであ
る）で表わされる部分構造をもつ幾可異性体を意味し、
アンチ異性体とは以下の式

【化１３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚはそれぞれ前記定義の通りであ
る）で表わされる部分構造をもつ幾可異性体を意味し、
このような幾可異性体ならびにそれらの混合物もまたす
べて本発明の範囲に包含される。

【００１４】本明細書および特許請求の範囲中、これら
の幾可異性体およびそれらの混合物の部分構造は便宜
上、下記の式

【化１４】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚはそれぞれ前記定義の通りであ
る）で表わす。

【００１５】目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容
される塩は慣用の無毒性の塩であって、無機塩基との
塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカル
シウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有
機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩な
ど）など；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスル
ホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などの
ごとき塩基との塩または酸付加塩を包含しうる。

【００１６】本明細書の以上および以下の記載におい
て、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例お
よび実例を以下に詳細に説明する。

【００１７】「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１
ないし６個、好ましくは１ないし４個をもつ基を意味す
る。好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖または分枝アルキルを挙げ
ることができ、なかでもより好ましいのはＣ₁−Ｃ₄ ア
ルキルである。好適な「アリール」としては、フェニ
ル、ナフチルなどを挙げることができ、なかでもより好
ましいのはフェニルである。好適な「保護されたアミ
ノ」としては、アシルアミノまたは適当な置換基を有し
ていてもよいアル（低級）アルキル（たとえばベンジ
ル、トリチルなど）などの慣用の保護基で置換されたア
ミノ基などを挙げることができる。

【００１８】「アシルアミノ」における好適な「アシル
部分」としては、カルバモイル、脂肪族アシル基および
芳香環または複素環を有するアシル基を挙げることがで
きる。前記アシルの好適な例としては、低級アルカノイ
ル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサ
リル、スクシニル、ピバロイルなど）；低級アルコキシ
カルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピル
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；低
級アルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニルなど）；アリールスルホニル（たとえ
ばフェニルスルホニル、トシルなど）；アロイル（たと
えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイ
ル、フタロイル、インダンカルボニルなど）；アル（低
級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニルなど）；アル（低級）アルコキシカルボ
ニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニルなど）などを挙げることができる。

【００１９】好適な「有機基」としては、低級アルキル
（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロ
メチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、ブロモメチル、クロロエチ
ル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、フルオロエチ
ル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなど）、低
級アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリ
ル、１−メチルアリル、１または２または３−ブテニ
ル、１または２または３または４−ペンテニル、１また
は２または３または４または５−ヘキセニルなど）、低
級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プ
ロパルギル、１−メチルプロパルギル、１または２また
は３−ブチニル、１または２または３または４−ペンチ
ニル、１または２または３または４または５−ヘキシニ
ルなど）、

【００２０】アリール（たとえばフェニル、ナフチルな
ど）、前記アシルの如きヒドロキシ保護基、フェニル
（低級）アルキルなどのアル（低級）アルキル（たとえ
ばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）、低
級アルキル部分が先に述べた如きものであるカルボキシ
（低級）アルキル、低級アルキル部分が先に述べた如き
ものであり、保護されたカルボキシ部分が以下に述べる
如きものである保護されたカルボキシ（低級）アルキル
などを挙げることができる。

【００２１】好適な「保護されたカルボキシ」として
は、エステル化されたカルボキシなどを挙げることがで
きる。前記エステル部分の好適な例としては、低級アル
キルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル、１−シクロプロピルエチルエステルなど）；低
級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリ
ルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえば
エチニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級ア
ルコキシアルキルエステル（たとえばメトキシメチルエ
ステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチ
ルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキ
シエチルエステルなど）；低級アルキルチオアルキルエ
ステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチ
オメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプ
ロピルチオメチルエステルなど）；モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−
ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチル
エステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アル
キルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオ
ニルオキシエチルエステルなど）；

【００２２】低級アルキルスルホニル（低級）アルキル
エステル（たとえばメシルメチルエステル、２−メシル
エチルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステ
ル、たとえば１またはそれ以上の適当な置換基を有して
いてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（たとえ
ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メト
キシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブ
チルベンジルエステルなど）；１またはそれ以上の適当
な置換基を有していてもよいアリールエステル、たとえ
ば置換または非置換フェニルエステル（たとえばフェニ
ルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエス
テル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニル
エステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシ
フェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリル
エステル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチル
チオエステル、エチルチオエステルなど）などを挙げる
ことができる。

【００２３】好適な「脱離基」としては酸残基などを挙
げることができ、その「酸残基」の好適な例としてはハ
ロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホニ
ルオキシ［たとえば低級アルキルスルホニルオキシ（た
とえばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキ
シなど）、アリールスルホニルオキシ（たとえばフェニ
ルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシなど）な
ど］などを挙げることができる。好適な「酸残基」とし
ては前記のものと同じものを挙げることができる。好適
な「保護されたヒドロキシ」としては、アシルオキシな
どを挙げることができる。「アシルオキシ」における好
適な「アシル部分」としては前記のものと同じものを挙
げることができる。

【００２４】「適当な置換基を有していてもよいカルバ
モイル」における好適な「置換基」としては、低級アル
キル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルケ
ニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、１−
メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１また
は２または３または４−ペンテニル、１または２または
３または４または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニ
ル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギ
ル、１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブ
チリル、１または２または３または４−ペンチニル、１
または２または３または４または５−ヘキシニルな
ど）、アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、
アル（低級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アル
キル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ルなど）、カルボキシ、前記の保護されたカルボキシな
どを挙げることができる。好適な「ヒドロキシ保護基」
としては、前記のアシルなどを挙げることができる。本
発明の目的化合物および原料化合物の製造法を次に詳細
に説明する。

【００２５】製造法（１）化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合
物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘
導体またはその塩と反応させることによって製造するこ
とができる。化合物（ＩＩａ）のアミノ基における反応
性誘導体の好適な例としては、化合物（ＩＩａ）とアル
デヒドやケトンなどのカルボニル化合物との反応によっ
て得られるシッフ塩基型のイミノ化合物またはその互変
異性エナミン型の異性体、化合物（ＩＩａ）とビス（ト
リメチルシリル）アセタミド、モノ（トリメチルシリ
ル）アセタミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）ア
セタミド］、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリ
ル化合物との反応によって得られるシリル誘導体、化合
物（ＩＩａ）と三塩化燐やホスゲンとの反応によって得
られる誘導体、その他を挙げることができる。

【００２６】化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における
反応性誘導体の好適な例としては、酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができ
る。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸ア
ジド；置換燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐
酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸
など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸など）、脂肪族
カルボン酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（た
とえば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称
酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、１−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミ
ド；または活性エステル（たとえばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）また
はＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾールなど］とのエステルなどを挙げることができる。
これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩＩ）の
種類に応じて適宜選択すればよい。

【００２７】本反応は、通常、水、アルコール（たとえ
ばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒は、水との混合物とし
て使用することもできる。

【００２８】本反応において、化合物（ＩＩＩ）を遊離
酸の形またはその塩の形で用いる場合、反応は、慣用の
縮合剤、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，
Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；
１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホ
スファイト；ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、
オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオ
ニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル（たとえ
ばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど）；
トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシ
ベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリ
クロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製され
るいわゆるビルスマイヤー試薬などの存在下で行うこと
が好ましい。本反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミンなどの無機または有機塩基の存在下で行うことも
できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で反応は行われる。

【００２９】製造法（２）化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。本反応は、加水分解、還元な
どの慣用の方法に従って行われる。本加水分解は、塩基
またはルイス酸を含む酸の存在下で有利に行われる。好
適な塩基としては、アルカリ金属（たとえばナトリウ
ム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグ
ネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または
炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン（たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−
５、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７
などの無機および有機の塩基を挙げることができる。

【００３０】好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）および無機酸
（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水
素、塩化アンモニウムなど）を挙げることができる。ト
リハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸など）などのルイス酸を用いる脱離は、カチオン補捉
剤（たとえばアニソール、フェノールなど）の存在下で
有利に行われる。反応は、通常、水、アルコール（たと
えばメタノール、エタノールなど）、塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン、それらの混合物、その他反応に悪影
響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。液状の塩
基または酸は、溶媒として使用することもできる。反応
温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応
は行われる。

【００３１】本脱離反応に適用される還元方法としては
化学還元および接触還元を挙げることができる。化学還
元に用いる好適な還元剤としては、金属（たとえば錫、
亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロ
ム、酢酸クロムなど）と有機または無機の酸（たとえば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）の組合せを
挙げることができる。接触還元に用いる好適な触媒とし
ては、白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コ
ロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒
（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッ
ケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（還元鉄、ラネー鉄
など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅）などを挙げることができる。還元は、通常、反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、それらの混合物などの溶媒中で行われる。ま
た、化学還元に用いる前記酸が液状の場合、これらは溶
媒として使用することもできる。触媒還元に用いる好適
な溶媒としては、前記溶媒、その他の慣用の溶媒、たと
えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどあるいはそれらの混合物を挙げることができる。
本還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で反応は行われる。

【００３２】製造法（３）化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。本反応は、前記製造法（２）
と同様にして行われるので、使用される試薬および反応
条件（たとえば溶媒、反応温度など）としては、製造法
（２）で説明したものをそのまま挙げることができる。

【００３３】製造法（Ａ）化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を酸化反応に付し、次いで得られた化合物を化合
物（Ｖ）と反応させることによって製造することができ
る。本反応は、製造例１で示す方法またはこれと同様の
方法で行うことができる。

【００３４】製造法（Ｂ）化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）また
はその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによ
って製造することができる。本反応は、製造例２で示す
方法またはこれと同様の方法で行うことができる。

【００３５】製造法（Ｃ）化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させる
ことによって製造することができる。本反応は、通常、
慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他反応に悪影響を及ぼ
さない有機溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒
のうち、親水性溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温
下で反応は行われる。

【００３６】製造法（Ｄ）化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）または
その塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。本反応は、通常、水、ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの慣用の溶媒、その他反応に悪
影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で行われる。こ
れらの溶媒のうち、親水性溶媒は水との混合物として使
用してもよい。反応温度は特に限定されず、通常、冷却
ないし加温下で反応は行われる。反応は、通常、ハロゲ
ン化パラジウムビス（アセトニトリル）（たとえば塩化
パラジウムビス（アセトニトリル）など）などのパラジ
ウム触媒およびハロゲン化アルカリ金属（たとえば臭化
リチウムなど）の存在下で行われる。

【００３７】製造法（Ｅ）化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＩｂ）ま
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。本反応は、前記製造法（２）
と同様にして行われるので、用いる試薬および反応条件
（たとえば溶媒、反応温度など）としては、製造法
（２）で説明したものをそのまま挙げることができる。

【００３８】製造法（１）−（３）および（Ａ）−
（Ｅ）における目的化合物および原料化合物およびそれ
らの反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
説明したものと同じものを挙げることができる。目的化
合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩は新規で
あり、かつ高い坑菌活性を有し、グラム陽性ならびにグ
ラム陰性菌を含む広範囲の病原菌の生育を阻止し、坑菌
剤として有用である。いま、目的化合物（Ｉ）の有用性
を示すために、化合物（Ｉ）に属する代表的な化合物の
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験データを以下に示す。

【００３９】試験法試験管内坑菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一
夜培養してその１白金耳（生菌数１０⁸個／ｍｌ）を、
各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートインフュー
ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
μｇ／ｍｌで表わした。

【００４０】試験化合物７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−２−
カルバモイルエテニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）

【００４１】試験結果

【表１】本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ
れる塩を治療目的に使用する場合、当該化合物を活性成
分として、経口投与、非経口投与ないしは外用に適した
有機または無機の固形または液状の賦形剤などの医薬と
して許容される担体と配合した通常の製剤として投与す
る。これらの製剤は錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤
などの固形の投与形態であってもよく、あるいは溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液状の投与
形態であってもよい。必要に応じ、上記の製剤には各種
助剤、安定剤、湿潤剤、その他一般に使用される添加
剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、白陶土、蔗糖、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオバター、エチレングリコールなどを
添加することができる。化合物（Ｉ）の投与量は、年令
その他の患者の条件、疾病の種類、使用化合物の種類な
どによって異なるが、一般に各患者について１日当り約
１ｍｇから約４，０００ｍｇ、あるいはそれ以上を投与
することができる。病原菌による感染症の治療には目的
化合物（Ｉ）を平均一回当り投与量として約５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇあ
るいは２０００ｍｇを投与することができる。以下の製
造例および実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明
する。

【００４２】製造例１（１）２，３−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルブ
タンジアミド（３．５２ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液にメ
タ過ヨウ素酸ナトリウム（８．５６ｇ）の水（１００ｍ
ｌ）溶液を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌する。反
応混合物にエチレングリコール（１．５ｍｌ）を加え、
過剰のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを消尽させる。混合物
を室温で１時間撹拌後、真空下蒸発操作に付す。残留物
をクロロホルム−メタノール（１０：１）で洗浄後、濾
過する。濾液を真空下蒸発操作に付して、粗製の２，２
−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５．３１
ｇ）を黄色油状物として得る。 IR（ヌジョール）: 3300 (br), 1650, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, + D₂O,δ) : 2.59 (3H,d,J=5Hz), 7.84
(1H,br s) 製造例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。（２）２，２−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド IR（ヌジョール）: 3300, 1655 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, + D₂O,δ) : 2.85 (3H,s), 3.02 (3H,
s), 5.28 (1H,s)

【００４３】製造例２２，２−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（２５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）−
水（２５ｍｌ）溶液にＡＭＢＥＲＬＹＳＴ１５（商標、
ローム＆ハース社）（１０ｇ）を加え、混合物を６０℃
で６時間撹拌する。冷却後、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ１５を
濾去する。濾液を真空下蒸発操作に付し、残留物をシリ
カゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付して、２，
２−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８
４８ｍｇ）を白色結晶として得る。 IR（ヌジョール）: 3400-3200 (br), 1655 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, + D₂O,δ) : 2.85 (3H,s), 3.02 (3H,
s), 5.28 (1H,s)

【００４４】製造例３ベンズヒドリル７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシラートヨウ化物（６０．８ｇ）のアセトニ
トリル（４００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）溶液に２，２−
ジヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１４．７ｇ）
を加え、ｐＨを９に維持しながら混合物を室温で７時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）−水
（３００ｍｌ）に注ぐ。有機層を分離し、水および食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸発操
作に付す。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
して、ベンズヒドリル７β−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）
エテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（１
３．８６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1765, 1705, 1680, 1625, 15
00 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42 (9H,s), 2.60 (1H,d,J=5Hz),
3.62 & 3.78 (2H,ABq,J=18Hz), 5.10 (1H,d,J=5Hz),
5.55 (1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 5.87 (1H,d,J=12Hz), 6.62
(1H,d,J=12Hz), 6.81 (2H,s), 7.2-7.6 (10H,m), 8.0-
8.2 (2H,m)

【００４５】製造例４ベンズヒドリル７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシラートヨウ化物（６９．５ｇ）の塩化メチ
レン（３００ｍｌ）−水（１５０ｍｌ）溶液を５０％炭
酸カリウム溶液でｐＨ８．０−８．５に調整後、室温で
１．５時間撹拌する。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。この溶液に２，２−ジヒドロキシ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９．１ｇ）を加え、混合
物を室温で１時間撹拌後、３日間静置する。反応混合物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。目的化合物を
含む画分に酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）を加
え、不溶物を濾取して、ベンズヒドリル７β−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）エテニル］−３−セフェム−４
−カルボキシラート（化合物Ａ）（２．５６ｇ）を白色
粉末として得る。濾液を真空下蒸発操作に付し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ベンズヒド
リル７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
［（Ｚ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エテ
ニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（化合物
Ｂ）（１．４４ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）化合物Ａ : 3200, 1770, 1705, 1630, 1585, 1530 cm^-1 化合物Ｂ : 3300, 1770, 1705, 1620, 1505 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) 化合物Ａ : 1.41 (9H,s), 2.89 (3H,s), 3.08 (3H,s),
3.66 & 4.09 (2H,ABq,J=18Hz), 5.20 (1H,d,J=5Hz), 5.
62 (1H,dd,J=5Hz, 9Hz), 6.90 (1H,d,J=15Hz), 6.94 (1
H,s), 7.2-7.6 (10H,m), 7.56 (1H,d,J=15Hz), 8.10(1
H,d,J=9Hz) 化合物Ｂ : 1.41 (9H,s), 2.81 (3H,s), 2.88 (3H,s),
3.56 (2H,s),5.14 (1H,d,J=5Hz), 5.55 (1H,dd,J=5Hz,
9Hz), 6.21 (1H,d,J=12Hz),6.57 (1H,d,J=12Hz), 6.88
(1H,s), 7.2-7.5 (10H,m), 8.07 (1H,d,J=9Hz)

【００４６】製造例５ベンズヒドリル７β−ホルムアミド−３−メチルスルホ
ニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシラート
（４．２８８ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３０
ｍｌ）溶液に（Ｅ）−２−カルバモイルエテニル−トリ
ブチル錫（３．１６１ｇ）と臭化リチウム（１．５２８
ｇ）を加える。混合物をアルゴンで５分間脱気する。こ
の混合物に塩化パラジウムビス（アセトニトリル）（１
１４ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分間、ついで３
５℃で１．１時間撹拌する。冷却後、混合物を酢酸エチ
ルと水の混合物に注ぎ、有機層を分離し、水および食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸発操
作に付す。残留物に酢酸エチルを加え、結晶性化合物を
濾取して、ベンズヒドリル７β−ホルムアミド−３−
（（Ｅ）−２−カルバモイルエテニル）−３−セフェム
−４−カルボキシラート（９５０ｍｇ）を得る。濾液か
らさらに同じ結晶性化合物（７３２ｍｇ）を得た。 IR（ヌジョール）: 3580, 3460, 3200, 1785, 1670, 16
00, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.75 & 3.85 (2H,ABq,J=17.6Hz),
5.26 (1H,d,J=5.1Hz),5.92 (1H,dd,J=8.9Hz & 5.1Hz),
6.36 (1H,d,J=15.6Hz), 6.96 (1H,s),7.18 (1H,br s),
7.2-7.6 (12H,m), 8.16 (1H,s), 9.16 (1H,d,J=8.9Hz)

【００４７】製造例６ベンズヒドリル７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
エテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（２．５ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液にｐ−
トルエンスルホン酸１水和物（１．６９ｇ）を加え、混
合物を４０℃で５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチ
ルと水の混合物に注ぎ、混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７．０に調整する。有機層を分離し、水
および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下蒸発操作に付す。残留物に酢酸エチルを加え、不溶
物を濾取して、ベンズヒドリル７β−アミノ−３−
［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エテ
ニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（９７０
ｍｇ）を白色粉末として得る。 IR（ヌジョール）: 1700, 1720, 1630, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.40 (2H,br s), 2.89 (3H,s), 3.
08 (3H,s), 3.62 &4.07 (2H.ABq,J=18Hz), 4.90 (1H,br
s), 5.12 (1H,d,J=5Hz), 6.86 (1H,d,J=15Hz), 6.93
(1H,s), 7.2-7.5 (10H,m), 7.52 (1H,d,J=15Hz)

【００４８】製造例７ベンズヒドリル７β−ホルムアミド−３−［（Ｅ）−カ
ルバモイルエテニル］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（４６４ｍｇ）のメタノール中懸濁液に濃塩酸
（８３４μｌ）を加え、混合物を室温で３．３時間撹拌
する。混合物を酢酸エチルと水の混合物に注ぎ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整する。有
機層を分離し、水および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下蒸発操作に付す。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して、ベンズヒドリル７
β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−カルバモイルエテニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（３４０ｍ
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1760, 1715, 1650, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.3-2.5 (2H,br s), 3.64 & 3.77
(2H,ABq,J=17.4Hz),4.90 (1H,br s), 5.11 (1H,d,J=5.2
Hz), 6.32 (1H,d,J=15.6Hz), 6.93(1H,s), 7.15 (1H,br
s), 7.2-7.6 (12H,m)

【００４９】実施例１ベンズヒドリル７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−［（Ｚ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エテニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（１．１６
ｇ）のアセトニトリル（１４ｍｌ）溶液にｐ−トルエン
スルホン酸１水和物（８０３ｍｇ）を加え、混合物を４
０℃で３．５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合物に注ぎ、混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整す
る。水層を有機層から分離する。水層にテトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）を加え、混合物を５℃に冷却する。こ
れに２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）
（２７０ｍｇ）を少量づつ加える。ｐＨを７に維持しな
がら反応混合物を５℃で５時間撹拌する。反応混合物に
酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水層を分離し、有機
溶媒を減圧留去する。水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０
（商標：三菱化成工業（株））を用いるクロマトグラフ
ィーに付し、８−１０％イソプロピルアルコール水溶液
で溶出する。溶出液を凍結乾燥して、７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルカル
バモイル）］エテニル］−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）（化合物Ｃ）（１９５ｍｇ）を得る。
前記有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、真空下蒸発操作に付して、ベンズヒドリル
７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（化合物Ｄ）（３０４ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）化合物Ｃ : 1765, 1640-1520 cm^-1 化合物Ｄ : 3300, 1760, 1715, 1650, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) 化合物Ｃ : 2.66 (3H,d,J=5Hz), 3.66 (2H,s), 3.85 (3
H,s), 5.21 (1H,d,J=5Hz), 5.80 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),
6.21 (1H,d,J=16Hz), 6.74 (1H,s), 7.25 (2H,br s),
7.55 (1H,d,J=16Hz), 8.05 (1H,q-様), 9.85 (1H,d,J=8
Hz) 化合物Ｄ : 2.32 (2H,br s), 2.60 (3H,d,J=5Hz), 3.68
(2H,s), 4.85(1H,q-様), 5.02 (1H,d,J=5Hz), 5.83 (1
H,d,J=12Hz), 6.58 (1H,d,J=12Hz), 6.93 (1H,s), 7.2-
7.6 (10H,m), 8.09 (1H,q-様)

【００５０】実施例２ベンズヒドリル７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−［（Ｚ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
エテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（３．６８ｇ）のアセトニトリル（４５ｍｌ）溶液にｐ
−トルエンスルホン酸１水和物（２．４８ｇ）を加え、
混合物を４０℃で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル（７０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）の混合物に注ぎ、混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調
整する。水層を有機層から分離する。水層にテトラヒド
ロフラン（７０ｍｌ）を加え、混合物を５℃に冷却す
る。混合物に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−アセトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シ
ン異性体）（８００ｍｇ）を少量づつ加える。ｐＨを７
に維持しながら反応混合物を５℃で４．５時間撹拌す
る。反応混合物にメタノール（１０ｍｌ）と塩化アンモ
ニウム（５７８ｍｇ）を加え、ｐＨを８．３に維持しな
がら反応混合物を室温で１．５時間撹拌後、ｐＨを３に
調整し、有機溶媒を減圧留去する。水溶液をダイヤイオ
ンＨＰ−２０を用いるクロマトグラフィーに付し、８−
１２％イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。溶出
液を凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（化合物Ｅ）（３７６ｍｇ）を得る。前記有機
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空下蒸発操作に付して、ベンズヒドリル７β−ア
ミノ−３−［（Ｚ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（化合物Ｆ）（１．５９ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）化合物Ｅ : 1760, 1715, 1615 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) 化合物Ｅ : 2.35 (2H,br s), 2.81 & 2.87 (3H それぞ
れ,いずれも s),3.47 & 3.63 (2H,ABq,J=18Hz), 4.86
(1H,d-様), 5.05 (1H,d,J=5Hz),6.15 (1H,d,J=12Hz),
6.50 (1H,d,J=12Hz), 7.2-7.6 (10H,m) 化合物Ｆ : 2.35 (2H,br s), 2.81 & 2.87 (3H それぞ
れ,いずれも s),3.47 & 3.63 (2H,ABq,J=18Hz), 4.86
(1H,d,J=5Hz), 5.05 (1H,d,J=5Hz),6.15 (1H,d,J=12H
z), 6.50 (1H,d,J=12Hz), 6.88 (1H,s), 7.2-7.6(10H,
m)

【００５１】実施例３（１）ベンズヒドリル７β−アミノ−３−［（Ｅ）−
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エテニル］−３
−セフェム−４−カルボキシラート（１．６３ｇ）の塩
化メチレン（２０ｍｌ）溶液にビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（２．６１ｍｌ）を加える。混合物を
室温で１０分間撹拌後、５℃に冷却する。反応混合物に
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）
（１．０８ｇ）を加え、混合物を５℃で２時間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に注ぎ、混合
物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６．０に調整す
る。有機層を分離し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下蒸発操作に付す。残留物に酢酸エチ
ルを加え、不溶物を濾取して、ベンズヒドリル７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）エテニル］−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）（８９５ｍｇ）を
黄色粉末として得る。 IR（ヌジョール）: 1770, 1710, 1665, 1625, 1580, 15
20 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.89, (3H,s), 3.08 (3H,s), 3.69
& 4.12 (2H,ABq,J=18Hz), 3.85 (3H,s), 5.31 (1H,d,J
=5Hz), 5.93 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),6.78 (1H,s), 6.90
(1H,d,J=15Hz), 6.95 (1H,s), 7.2-7.5 (12H,m),7.56
(1H,d,J=15Hz), 9.70 (1H,d,J=8Hz) 実施例３−（１）と同様にして下記の化合物を得る。

【００５２】（２）ベンズヒドリル７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−カルバモイルエ
テニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン
異性体） IR（ヌジョール）: 1770, 1670, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.19 (3H,s), 3.74 & 3.86 (2H,AB
q,J=17.7Hz), 5.34(1H,d,J=5.0Hz), 5.98 (1H,dd,J=8.1
& 5.0Hz), 6.37 (1H,d,J=15.6Hz), 6.96 (1H,s), 7.11
(1H,s), 7.2-7.6 (13H,m), 9.98 (1H,d,J=8.1Hz) （３）ベンズヒドリル７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−カルバモイルエテニル］−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1780, 1670, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.7-3.9 (2H,m), 3.85 (3H,s), 5.
29 (1H,d,J=5.0Hz),5.94 (1H,dd,J=8.2 & 5.0Hz), 6.35
(1H,d,J=15.6Hz), 6.75 (1H,s),6.96 (1H,s), 7.2-7.6
(13H,m), 9.69 (1H,d,J=8.2Hz)

【００５３】実施例４（１）ベンズヒドリル７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）エテニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（８８０ｍｇ）と塩化メチレン（４．４
ｍｌ）の混合物にアニソール（０．８８ｍｌ）を加え、
混合物を５℃に冷却する。これにトリフルオロ酢酸
（１．８ｍｌ）を加え、混合物を５℃で４５分間撹拌す
る。反応混合物をイソプロピルエーテルに滴下し、不溶
物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後、真空下に
乾燥する。粉末をｐＨ４で水（５０ｍｌ）に溶解する。
溶液をダイヤイオンＨＰ−２０（２０ｍｌ）を用いるク
ロマトグラフィーに付し、４％イソプロピルアルコール
水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥して、７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）エテニル］−３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体）（３００ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3600-3100 (br), 1760, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.88, (3H,s), 3.08 (3H,s), 3.56
& 3.87 (2H,ABq,J=17Hz), 3.84 (3H,s), 5.17 (1H,d,J
=17Hz), 5.73 (1H,dd,J=5Hz,8Hz), 6.61 (1H,d,J=15H
z), 6.76 (1H,s), 7.24 (2H,br s), 7.60 (1H,d,J=15H
z), 9.64 (1H,d,J=8Hz) 実施例４−（１）と同様にして下記の化合物を得る。（２）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−カルバモイルエテニル］−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3150, 1760, 1650, 1520 cm^-1 NMR (D₂O + NaHCO₃,δ) : 3.68 (2H,s), 3.99 (3H,s),
5.29 (1H,d,J=4.8Hz),5.84 (1H,d,J=4.8Hz), 6.19 (1H,
d,J=15.8Hz), 7.01 (1H,s), 7.49 (1H,d,J=15.8Hz)

【００５４】実施例５ベンズヒドリル７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−アセトキシイミノアセトアミド］−３
−［（Ｅ）−２−カルバモイルエテニル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）（１．８６
ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）−アニソール（２ｍ
ｌ）中懸濁液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を５℃で加
え、混合物を同温で１．８時間撹拌する。混合物をイソ
プロピルエーテル（３００ｍｌ）に滴下し、得られた析
出物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後、真空下
に乾燥する。残留物を水（６０ｍｌ）とメタノール（６
ｍｌ）の混合物に溶解し、この溶液に塩化アンモニウム
（４６２ｍｇ）を加える。混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ８．０に調整後、室温で１．５時間撹
拌する。反応混合物をｐＨ６．０に調整し、メタノール
を減圧留去する。水溶液をｐＨ４．２に調整後、ダイヤ
イオンＨＰ−２０（４０ｍｌ）を用いるクロマトグラフ
ィーに付し、５％イソプロピルアルコール水溶液で溶出
する。溶出液を凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−２−カルバモイルエテニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（２１５ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1760, 1640, 1540 cm^-1 NMR (D₂O + NaHCO₃,δ) : 3.68 (2H,s), 5.30 (1H,d,J=
4.8Hz), 5.87 (1H,d,J=4.8Hz), 6.19 (1H,d,J=15.8Hz),
7.01 (1H,s), 7.49 (1H,d,J=15.8Hz)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ²は
水素または有機基、Ｒ³はカルボキシまたは保護された
カルボキシ、Ｒ⁴は適当な置換基を有していてもよいカ
ルバモイル、ＺはＮまたはＣＨをそれぞれ示す］で表わ
される新規セフェム化合物およびその医薬として許容さ
れる塩。
【請求項２】一般式：【化２】［式中、Ｒ³はカルボキシまたは保護されたカルボキ
シ、Ｒ⁴は適当な置換基を有していてもよいカルバモイ
ルをそれぞれ示す］で表わされる化合物およびその塩。