JPH04290895A - 有機化合物の新用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、英国特許出願第２２
２６０２７Ａ号、およびヨーロッパ特許出願第３７８５
１８号および同第２６９５７４号に記載された２’−Ｏ
−アルキル−アデノシン誘導体、そのような化合物を含
有する医薬組成物、およびそれらの医学的用途に関する
ものである。さらにこの発明は６−シクロヘキシル−２
’−Ｏ−メチル−アデノシンの水和物に関する。

【０００２】

【従来の技術】上記の英国特許から、これらの化合物は
血圧降下剤および冠拡張剤として使用できることが判る
。

【０００３】レニン分泌および神経終末からのノルアド
レナリン放出の抑制、および直接的な血管拡張作用は、
血圧降下活性に寄与すると言われている。

【０００４】さらにこれらの化合物は、血小板凝集およ
び白血球活性化をともに抑制することによって血管内皮
を保護することが報告されている。これらはまた、血液
脂質濃度を低下させる。

【０００５】また上記の２’−Ｏ−アルキル−アデノシ
ン誘導体のうちのあるものは、うっ血性心不全、心筋梗
塞または心臓突然死のような高血圧に起因する疾患、お
よび腎不全に対して予防効果を有する（ヨーロッパ特許
出願第３７８５１８号および同第２６９５７４号参照）
。

【０００６】予想外のことであるが、上記の英国特許出
願第２２２６０２７号、およびヨーロッパ特許出願第３
７８５１８号および同第２６９５７４号の化合物につい
て、これらが間欠性跛行およびレイノー病のような末梢
血管疾患の処置に使用し得る可能性が判明した。

【０００７】またこれらの化合物は不整脈の処置に有効
である。アデノシンＡ１受容体アゴニストとして、これ
らの化合物は上室性頻拍において洞調律を回復し、β−
アドレナリン作動性刺激によって誘発された心室性頻拍
を正常調律へ戻す。

【０００８】アデノシンＡ１受容体アゴニストとして、
これらの化合物は短時間虚血によって、後続する虚血に
よる梗塞に対して心臓を抵抗させる「前条件付け」手技
の効果によく似た効果を示す。したがってこれらの化合
物は梗塞から心臓を守るのに使用することができる。

【０００９】またこれらの化合物は神経保護活性を有す
ることが報告されている。したがってこれらの化合物は
、神経変性障害、糖尿病性神経病変のようなある種の末
梢神経病変の処置、およびニューロン変性に伴う末梢血
管障害の予防に有用である。

【００１０】これらの化合物はブドウ糖耐糖能に影響を
与えることなく、血漿インスリンを低下させる。これら
はブドウ糖の脂肪組織への取り込みに対するインスリン
効果を増強する。これらの化合物は血漿遊離脂肪酸を低
下させる。インスリン節約効果および／または遊離脂肪
酸低下作用により、これらはＩ型およびＩＩ型糖尿病の
処置に有用である。

【００１１】これらの化合物は血漿トリグリセリドおよ
び遊離脂肪酸を低下させるので、トリグリセリドおよび
遊離脂肪酸が増加する疾患に有用である。

【００１２】最後にこれらの化合物は良好な代謝安定性
を示す。

【００１３】

【発明の構成】したがってこの発明は、式（Ｉ）

【化７
】 ［式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−４）アルキル、アリル、
メタリル（ｍｅｔｈａｌｌｙｌ）、直鎖式または分枝鎖
式　（Ｃ３−７）アルキニル、（Ｃ３−８）シクロアル
キル、または互いに独立して、原子番号が９ないし３５
であるハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）
アルコキシ、またはＣＦ３によって単置換またはジ置換
されたフェニル、またはフェニル（Ｃ１−４）アルキル
（ここで、フェニル環は、所望により互いに独立して、
原子番号が９ないし３５であるハロゲン、（Ｃ１−４）
アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、またはＣＦ３によ
って単置換またはジ置換されていてもよい）、少なくと
も１個のヒドロキシ基、または少なくとも２個のフェニ
ル基を有する（Ｃ１−４）アルキル、ビシクロアルキル
基、ナフチル（Ｃ１−４）アルキル基、アセナフチレニ
ル（Ｃ１−４）アルキル基、または式（ＩＩ）

【化８】 または式（ＩＩＩ）

【化９】 （式中、Ｚは水素、ヒドロキシ基、または（Ｃ１−４）
アルコキシ基、Ｑは水素、またはヒドロキシ、Ａは−Ｃ
Ｈ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合、Ｙは−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、または直接結合、ｎは１〜３であって、式
（ＩＩ）の破線は所望によってあってもよい結合を表す
）、で示される基、Ｒ２は水素、（Ｃ１−４）アルキル
、アミノ、（Ｃ３−５）シクロアルキル、または原子番
号が９ないし３５であるハロゲン、Ｒ３は（Ｃ１−４）
アルキルである］で示される化合物の有効な非毒性量を
、そのような処置を必要とするヒトへ投与することを含
む、神経変性障害、糖尿病性神経病変のようなある種の
末梢神経病変、および末梢血管疾患に伴う障害および／
またはニューロン変性に伴う障害、高トリグリセリド血
症、遊離脂肪酸の上昇、および／またはＩ型およびＩＩ
型糖尿病、および不整脈の処置方法、および心筋梗塞の
予防方法を提供する。

【００１４】式（Ｉ）の化合物は、そのまま、または水
和物またはエタノールのようなその他の溶媒との付加生
成物として使用することができ、式（Ｉ）の化合物のう
ちのあるものは、それらの塩の形で使用することができ
る。

【００１５】この発明の別の１態様として、神経変性障
害、糖尿病性神経病変のようなある種の末梢神経病変、
および末梢血管疾患に伴う障害および／またはニューロ
ン変性に伴う障害、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸
の上昇、および／またはＩ型およびＩＩ型糖尿病、およ
び不整脈の処置、および心筋梗塞の予防のための医薬品
を製造する式（Ｉ）の化合物、またはその水和物または
その他の溶媒との付加生成物、またはそれらの塩の用途
を提供する。

【００１６】この発明はまた、式（Ｉ）の化合物、また
はその水和物またはその他の溶媒との付加生成物、また
はそれらの塩、および製薬上許容し得る担体を含有して
なる医薬組成物を提供する。

【００１７】この発明は、特に式（Ｉ）［ここで、Ｒ１
は（Ｃ３−８）シクロアルキル、特にシクロヘキシル、
Ｒ２は水素、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキル、特にメチル
である］の化合物、またはその水和物の神経変性障害、
糖尿病性神経病変のようなある種の末梢神経病変、およ
び末梢血管疾患に伴う障害および／またはニューロン変
性に伴う障害、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸の上
昇、および／またはＩ型およびＩＩ型糖尿病、および不
整脈の処置、および心筋梗塞の予防のための医薬品を製
造する用途を提供する。

【００１８】また、式（Ｉａ）

【化１０】 ［式中、Ｒ１ａは水素、所望により少なくとも１個のヒ
ドロキシ基、または少なくとも２個のフェニル基を有す
る（Ｃ１−４）アルキル、ビシクロアルキル、ナフチル
（Ｃ１−４）アルキル、アセナフチレニル（Ｃ１−４）
アルキル、または式（ＩＩ）

【化１１】 または式（ＩＩＩ）

【化１２】 （式中、Ｚ、Ｑ、Ａ、Ｙ、およびｎは前記と同意義であ
る）、で示される基、Ｒ２ａは水素、アミノ、（Ｃ１−
４）アルキル、または原子番号が９ないし３５であるハ
ロゲン、Ｒ３ａは（Ｃ１−４）アルキル基である］で示
される化合物は血液脂質濃度を低下させるのに極めて有
効である。

【００１９】したがって式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ
ａ）の化合物の有効な非毒性量を、そのような処置を必
要とするヒトへ投与することを含む高い血液脂質濃度に
伴う疾患の処置に有用である。

【００２０】式（Ｉａ）の化合物は、高い血液脂質濃度
の処置のための医薬品を製造するのに使用できる。

【００２１】下記の式（Ｉ）の化合物１〜１３（ここで
、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は下表の通りである）は英国
特許出願第２２２６０２７Ａ号に報告したものである。 下記の式（Ｉ）の化合物１４〜４１（ここで、Ｒ１、Ｒ
２、およびＲ３は下表の通りである）はヨーロッパ特許
出願第３７８５１８号に、下記の式（Ｉ）の化合物４２
〜５４（ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は下表の通り
である）はヨーロッパ特許出願第２６９５７４号に報告
したものである。これらの化合物は、この発明の用途に
特に有用なものである。

【００２２】

【表１】 ─────────────────────────
───────────　化合物 　　番号　　　　Ｒ１　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｒ２　　　　Ｒ３─────────────
───────────────────────　　
　１　　　　　　シクロペンチル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　
　　　　ＣＨ３　　　２　　　　　　ｐ−メトキシフェ
ニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　３　　　　　　シク
ロペンチル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　Ｃ２Ｈ５　　
　４　　　　　　シクロペンチル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ
３　　ＣＨ３　　　５　　　　　　シクロペンチル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｂｒ　　　ＣＨ３　　　６　　　　　　シ
クロプロピル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　
７　　　　　　シクロヘキシル　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　
　　　ＣＨ３　　　８　　　　　　シクロヘプチル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　９　　　　　　
ｐ−フルオロフェニル　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　１
０　　　　　ｐ−クロロフェニル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　
ＣＨ３　　　１１　　　　　（Ｒ）フェニル−ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　
　　　ＣＨ３　　　１２　　　　　アリル　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　１３　
　　　　プロパ−２−イニル　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ
３　　　１４　　　　　２，３−ジヒドロキシプロピル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　
ＣＨ３　　　１５　　　　　ベンジル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　１６　　　　　
２，２−ジフェニルエチル　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　１７　
　　　　エクソ−ジシクロ［２．２．１］ヘプチル　　
　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　１８　　
　　　エンド−ジシクロ［２．２．１］ヘプチル　　　
　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　１９　　　
　　（１−ナフチル）メチル　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　
２０　　　　　（１−アセナフチレニル）メチル　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　
　２１　　　　　（１，２−ジヒドロ−１−アセナフチ
レニル）　　　　　　　　　　メチル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　２２　　　
　　（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　２３　　　　　（２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）　Ｈ　　　　　
ＣＨ３　　　２４　　　　　（２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−１−イル）　　　　　　　　　　メチル　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　
　　２５　　　　　（３Ｈ−インデン−１−イル）メチ
ル　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　
　２６　　　　　（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−　　　　　　　　　　インデン−１−イル）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　２７　　　　　（１−テトラ
ヒドロナフチル）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　２８　　　　　（２−テ
トラヒドロナフチル）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　２９　　　　　（３
，４−ジヒドロ−１−ナフチル）メチル　　　　　　　
Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　３０　　　　　（５−ヒドロ
キシ−１−テトラヒドロナフチル）　　　Ｈ　　　　　
ＣＨ３　　　３１　　　　　（１−ヒドロキシ−１−テ
トラヒドロナフチル）　　　　　　　　　　メチル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　
３２　　　　　（５−メトキシ−１−テトラヒドロナフ
チル）　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　３３　　　
　　（６−メトキシ−１−テトラヒドロナフチル）　　
　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　３４　　　　　（７−
メトキシ−１−テトラヒドロナフチル）　　　　　Ｈ　
　　　　ＣＨ３　　　３５　　　　　（４−クロマニル
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　３６　　　　　（
４−チオクロマニル）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　３７　
　　　　（９−フルオレニル）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３
　　　３８　　　　　（９−フルオレニル）メチル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　
ＣＨ３　　　３９　　　　　（９−ヒドロキシ−９−フ
ルオレニル）メチル　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　
　４０　　　　　（９−キサンテニル）メチル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ
３　　　４１　　　　　シクロヘキシル　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＣＨ３　　ＣＨ３　　　４２　　　　　Ｈ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　
　　４３　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｈ　　　　　Ｃ２Ｈ５　　　４４　　　　　
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　
　　Ｃ４Ｈ９　　　４５　　　　　Ｈ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＣＨ３　　ＣＨ３　　　４６
　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｃ３Ｈ７　ＣＨ３　　　４７　　　　　Ｈ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ３　　Ｃ４Ｈ９　
　　４８　　　　　ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｈ　　　　　ＣＨ３　　　４９　　　　　Ｃ４
Ｈ９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　Ｃ
Ｈ３　　　５０　　　　　ＣＨ３　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ＣＨ３　　ＣＨ３　　　５１　　　　　
ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ３　　
Ｃ２Ｈ５　　　５２　　　　　Ｃ４Ｈ９　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＣＨ３　　ＣＨ３　　　５３　　　
　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｌ
　　　ＣＨ３　　　５４　　　　　Ｈ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｆ　　　　　ＣＨ３────
─────────────────────────
───────

【００２３】この発明の用途に最も重要
な化合物は、化合物Ｎｏ．７であり、好ましくはその水
和物の形で使用される。Ｎｏ．７の化合物のこの水和物
の形は新規であり、この発明の一部を構成する。水和物
は、化合物Ｎｏ．７の既知のモノエーテル化物を水性溶
媒で処理することにより作成する。特に好ましいのは、
１．５水和物の形である。

【００２４】６−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチル−
アデノシン・１．５水和物と呼ばれる化合物Ｎｏ．７の
化合物の１．５水和物は、下記の方法によって製造する
ことができる。６−クロロ−９−プリニル−２’−Ｏ−
メチル−Ｄ−リボース０．７ｇをシクロヘキシルアミン
３０ｍｌ中で８０℃で２時間加熱する。続いて混合物を
減圧下に蒸発乾固する。得られた残留物を、塩化メチレ
ン／エタノール（９５：５）混合物を溶出液として使用
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。精製し
た生成物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから結晶化
させる。生成物は高真空でも除去できないジエチルエー
テルを含有しており、これをエタノール／水から結晶化
させる。このようにして得られた６−シクロヘキシル−
２’−Ｏ−メチル−アデノシン１．５水和物は、８８〜
９１℃の融点を有し、［α］Ｄ２０＝−５７．２°（ｃ
＝１；ジメチルホルムアミド溶媒）である。

【００２５】［元素分析］： 計算分析値：Ｃ：５２．３％ Ｈ：　７．２％ Ｎ：１７．９％ Ｏ：２２．５％、 実測値：Ｃ：５２．５％ Ｈ：　７．２％ Ｎ：１８．０％ Ｏ：２２．４％。

【００２６】この１．５水和物のＩＲスペクトル、ＤＳ
Ｃ熱分析の結果、およびＮＭＲ分析の結果を第１、２、
３図として添付した。元素分析の結果と併せて、これら
の測定の結果から、上記の方法によって６−シクロヘキ
シル−２’−Ｏ−メチル−アデノシン１．５水和物を作
成したことが判明した。

【００２７】式（Ｉ）の化合物は、好ましくは製薬上許
容し得る形、または水和物またはエタノールのようなそ
の他の溶媒との付加生成物、または塩として提供される
。製薬上許容し得る形とは、とりわけ希釈剤および担体
のような通常の製薬上許容し得る添加物を含有し、通常
の用量水準で毒性があると考えられる物質を除去した製
薬上許容し得る純度水準のものをいう。

【００２８】塩類はナトリウム塩またはカリウム塩のよ
うなアルカリ金属との塩または塩酸塩のような酸付加塩
であり得る。

【００２９】式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な経路に
より、処置を必要とする障害に応じて好ましい経路によ
り好ましくは単位用量形態で、即ちヒト患者が自分自身
で単一投与により投与し得る形で投与されるよう製剤化
し得る。組成物は、都合よくは経口、直腸、局所、非経
口、静脈内、または筋肉内投与に好適なものである。

【００３０】製剤は有効成分の徐放が得られるように設
計し得る。

【００３１】この発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、
サシエ（袋）剤、バイアル、粉末、顆粒剤、トローチ剤
、坐薬、用時調製する乾燥粉末液剤、経口用または滅菌
非経口用溶液または懸濁液のような液体製剤の形であり
得る。好適な場合は局所用製剤を考慮する。

【００３２】投与を一定にするため、この発明の組成物
は単位用量形態にすることが好ましい。

【００３３】経口投与用の単位用量形態は錠剤またはカ
プセル剤であって、それらは、例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカントゴム、ま
たはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば乳糖
、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビット、またはグリシンのような増量剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような打錠用滑沢剤、例えばデ
ンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸デンプン
ナトリウム、または微結晶セルロースのような崩壊剤、
またはラウリル硫酸ナトリウムのような製薬上許容し得
る湿潤剤のような通常の賦形剤を含有し得る。

【００３４】経口固体組成物は、混合、充填、打錠等、
通常の方法によって調製し得る。大量の増量剤を使用す
る組成物では、有効成分を完全に分配するために反復混
合操作を使用し得る。

【００３５】言うまでもなく、そのような操作は技術上
通常のものである。錠剤は通常の製薬技術で既知の方法
により、特に腸溶性コーティングでコーティングできる
。

【００３６】経口液体製剤は、例えば乳剤、シロップ剤
、またはエリキシル剤の形であり、あるいは使用前、水
またはその他の好適な媒質で再溶解するドライ製品とし
て提供し得る。そのような液体製剤は、例えばソルビッ
ト、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲル、食用水素添加油のような
懸濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エ
ステル、またはアラビアゴムのような乳化剤、例えばア
ーモンド油、精製ヤシ油、グリセリンエステルのような
油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルア
ルコールのような非水媒質（食用油を含み得る）、例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、また
はソルビン酸のような防腐剤、および所望により通常の
香味料または着色剤のような通常の添加物を含有し得る
。

【００３７】非経口投与のため液体単位用量形態を調製
するには、化合物および滅菌媒質を使用し、使用濃度に
応じて媒質に懸濁し、または溶解することができる。溶
液を調製するには、化合物をポリエチレングリコールま
たはエタノールに溶解し、注射用精製水で希釈し、好適
なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、
密封する。局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤のような補助剤
を都合よく媒質に溶解することができる。非経口懸濁液
は実質上これと同一の態様で調製するが、化合物を溶解
する代わりに媒質に懸濁し、滅菌は濾過によっては達成
できない。滅菌媒質に懸濁する前に、化合物を酸化エチ
レンで処理することによって滅菌することができる。化
合物の均一な分配を容易にするため、界面活性剤または
湿潤剤を都合よく組成物に含有させる。

【００３８】組成物は、投与方法に応じて有効物質を０
．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％含有し
得る。

【００３９】また式（Ｉ）の化合物、またはその水和物
またはその他の溶媒との付加生成物またはその塩は、通
常の局所用賦形剤と組み合わせて、局所用製剤として投
与し得る。

【００４０】局所用製剤は、例えば軟膏、クリーム、ま
たはローション、含浸包帯、ゲル、棒状ゲル、スプレー
またはエアロゾルとして提供され、防腐剤、薬物の浸透
を助ける溶媒、軟膏およびクリーム用の皮膚軟化剤のよ
うな好適な通常の添加物を含有し得る。製剤は軟膏基剤
クリーム、ローション用のエタノールまたはオレイルア
ルコールのような適合性のある通常の担体を含有し得る
。

【００４１】式（Ｉ）の化合物、またはその水和物また
はその他の溶媒との付加生成物またはその塩に使用し得
る好適なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟
膏、スプレーまたはエアロゾル製剤は、当業界既知の通
常の製剤であって、例えばハリーズ・コスメティコロジ
ー（Ｈａｒｒｙ’ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ）、
［レオナード・ヒル・ブックス（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈｉ
ｌｌｓ　Ｂｏｏｋｓ）　社出版］、レミントンズ・ファ
ーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ）、英国薬局方、および米国薬局方のような医薬品
および化粧品の標準的な教科書に記載されているもので
ある。

【００４２】式（Ｉ）の化合物、またはその水和物また
はその他の溶媒との付加生成物またはその塩は、製剤の
約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０％、例え
ば２〜５％で好適に含有される。

【００４３】この発明の処置に使用する化合物の投与量
は、障害の重篤度、患者の体重、化合物の相対効果によ
って通常の態様で変化し得る。ただし一般的な指針とし
て、好適な単位用量は、０．５〜２００、０．５〜１０
０、または０．５〜１０ｍｇのように０．１〜１０００
ｍｇ（例えば０．５、１、２、３、４、または５ｍｇ）
であって、そのような単位用量を１日１回以上、例えば
１日２、３、４、５または６回に投与し得、ただし好ま
しくは１日１または２回に投与し、体重７０ｋｇの成人
の場合、１日の投与量合計を約０．１〜１０００ｍｇの
範囲、即ち、約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
で（０．００７〜３、０．００７〜１．４、０．００７
〜０．１４、または０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の
ように）、例えば１日０．０１、０．０２、０．０４、
０．０５、０．０６、０．０８、０．１または０．２ｍ
ｇ／ｋｇとなるように投与し、そのような治療を数週間
ないし数カ月間継続し得る。

【００４４】本明細書で「製薬上許容し得る」の語を用
いる場合、これらはヒトおよび獣医用の両方の用途にと
もに好適な物質を包含する。

【００４５】式（Ｉ）の化合物について、上記の投与量
の範囲では何ら毒性効果は確認されなかった。

【００４６】下記の薬理学的試験を実施して、化合物の
活性を確認した。 （ａ）アデノシン受容体に対する親和性ブランズ（Ｈ．
　Ｂｒｕｎｓ）らの報告［モレキュラー・ファーマコロ
ジー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）
、２９巻、（１９８６年）、３３１〜３４４頁］により
、ブタ横紋筋膜を作成した。３Ｈ−ＮＥＣＡ（非選択的
なアデノシン受容体アゴニスト）を使用して、Ａ１およ
びＡ２受容体を両方とも標識した。ラングミュアーの式
に当てはめて重み付けした非線形最小二乗法曲線による
置換え曲線から、ＩＣ５０値を誘導し、ｐＫＤ値を計算
した。

【００４７】その結果を下記の表に示す。これらは文献
値とよく一致し、ＣＰＡはＡ１受容体へ結合する強力で
極めて選択的な置換え体であり、ＣＶ１８０８は比較的
弱いが選択的なＡ２受容体リガンドであり、ＣＧＳ２１
６８０はＡ２受容体に対して強い結合性および選択性を
示すことが判明した。化合物Ｎｏ．７は、その１．５水
和物の形でＡ１受容体に対して良好な親和性および高い
選択性を示した。

【００４８】

【表２】 　Ａ１およびＡ２受容体に対するアデノシン受容体リガ
ンドの親和性───────────────────
─────────────────　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ａ１　　　　　　　　　　
　　　　Ａ２　　　　　　　　　　　　Ａ１：Ａ２　　
　　　　　　　　　　　　　　　　（ＫＤ；ｎＭ）　　
　　　　（ＫＤ；ｎＭ）　　　　　　　　選択性　　　
　　　ｎ─────────────────────
───────────────　ＣＰＡａ　　　　　
　　　　　０．７４±０．０１　　　　　　　　　３３
±１１０　　　　　　　　　　　１２６０　　　　　　
　６　ＣＶ　１８０８ａ　　　　　　　２４６０±７５
７　　　　　　　　　２６９±７０　　　　　　　　　
　　　０．１　　　　　　　　５　ＣＧＳ　２１６８０
ａ　　　　４３６０±１０８０　　　　　　　　　１０
±４　　　　　　　　　　　　　０．００４　　　　　
　４　化合物Ｎｏ．７　　　　　　２３±２　　　　　
　　　　２４５００±５１６０　　　　　　　　　　１
０９０　　　　　　　５　（１．５Ｈ２Ｏ） ─────────────────────────
───────────　ＣＰＡａ　　　　　　＝シク
ロペンチルアデノシン　ＣＶ　１８０８ａ　　　＝２−
フェニルアミノアデノシン［カーボハイドレーツ（Ｃａ
ｒｂｏ−　　　　　　　　　　　　　　　　ｈｙｄｒａ
ｔｅｓ）、８１巻、（１９７４年）、９１８９８Ｋ参照
］　ＣＧＳ　２１６８０ａ＝２−［ｐ−（２−カルボキ
シエチル）フェネチルアミノ］−　　　　　　　　　　
　　　　　　５’−Ｎ−エチルカルボキシアミド−アデ
ノシン［ＦＡＳＥＢ　　　　　　　　　　　　　　　　
ジャーナル（ＦＡＳＥＢ　Ｊ．）、（１９８９年）、３
巻（４）、４７７　　　　　　　　　　　　　　　　０
および４７７３参照］

【００４９】（ｂ）不整脈 アデノシン受容体を活性化すると、上室性頻拍およびそ
の他の不整脈の発生頻度が減少する。試験方法はクラー
ク（Ｃ．　Ｃｌａｒｋｅ）らによって報告されている（
ザ・ファーマシューティカル・ジャーナル（Ｔｈｅ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ）、２４
４巻、５９５〜５９７頁（１９９０年）］。化合物Ｎｏ
．７を１．５水和物の形でこの試験に使用する。

【００５０】（ｃ）麻酔ラットにおける平均動脈圧、徐
脈、および末梢血管拡張 実験は、シュレーダー（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ）らの方法
［メジャーメント・オブ・ザ・カージオダイナミックス
・ヘモダイナミックス・アンド・ジ・ＥＣＧ・イン・ジ
・アネステタイズド・ラット、エフェクツ・オブ・カテ
コールアミンズ（ドーパミン・アンド・イソプロテレノ
ール）（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃａ
ｒｄｉｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ
ｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ＥＣＧ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｎｅｓ
ｔｈｅｔｉｚｅｄ　ｒａｔ，ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃ
ａｔｅｃｈｏｌ−ａｍｉｎｅｓ　（ｄｏｐａｍｉｎｅ　
ａｎｄ　ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ））、バッデン（
Ｂｕｄｄｅｎ）ら編、「ザ・ラット・エレクトロカージ
オグラム・イン・ファーマコロジー・アンド・トキシコ
ロジー（Ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏ
ｇｒａｍ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　
Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）」、オックスフォード・パーガ
モンプレス（Ｏｘｆｏｒｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ）　社出版（１９８１年）、１５５〜９頁］にした
がい、体重３００〜３５０ｇ（３２３±３ｇ）の雄性ウ
イスターラットでイナクチン（Ｉｎａｃｔｉｎ）（１５
０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下に実施した。カテー
テルを右頚静脈、右大腿静脈、左心室（右頚動脈から挿
入）、左大腿動脈および大動脈（右大腿動脈から挿入）
に設置した。下記の変数を測定または計算した。収縮期
圧、拡張期圧、平均動脈圧（ｍｍ　Ｈｇ、左大腿動脈、
スターザム圧トランスジューサー（Ｓｔａｔｈａｍ　ｐ
ｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）　Ｐ２３Ｇｂ
）、脈圧（ｍｍ　Ｈｇ）、心拍数（拍動数／分、血圧曲
線から誘発）、左室圧の上昇速度（ｄＰ／ｄｔｍａｘ、
ｍｍ　Ｈｇ／秒、スターザム圧トランスジューサーＰ２
３Ｇｂ）、心拍出量（体重１００ｇ当たりｍｌ／分、サ
ーモダイリューション法、左頚静脈および大動脈）、全
末梢抵抗（ダイン、ｓ　ｃｍ−５／１００ｇ（体重））
、およびＥＣＧ第ＩＩＩ誘導。動脈圧、左室圧（ｄＰ／
ｄｔｍａｘ）、心拍数、および心電図はシュワルツァー
　（Ｓｃｈｗａｒｚｅｒ）　ポリグラフで連続的に記録
した。パラメーターは、物質の投与前３０分、２０分、
１０分、および２分、および左大腿静脈へ薬物注射後１
分、１０分、３０分、および６０分に測定した。化合物
Ｎｏ．７はその１．５水和物の形で０．００３、０．０
１、０．０３ｍｇ／ｋｇの投与量で試験し、各用量毎に
動物５匹ずつを使用した。

【００５１】（ｄ）虚血性骨格筋における血流量雄性正
常血圧ラット（約３００ｇ）をエビパンナトリウム（Ｅ
ｖｉｐａｎＮａ）（１６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で
麻酔し、右大腿動脈を潅流した。３週間潅流後、ラット
をペントタール（チオペンタール−Ｎａ（Ｔｈｉｏｐｅ
ｎｔａｌ−Ｎａ）、４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻
酔し、ホスホクレアチン（ＰＣｒ）、無機リン（Ｐｉ）
、ＡＴＰの３個のリン酸、およびホスホモノエステル、
および糖リン酸エステル（ＰＭ）の共鳴測定のため、１
５ｃｍの開放孔の４．７Ｔ水平磁石を備えたブラッカー
・バイオスペック（Ｂｒｕｃｋｅｒ　Ｂｉｏｓｐｅｃ）
４７／１５分光光度計を使用した特別の固定台に固定し
た。ついで右後肢上部周囲に巻いた圧迫帯によって、Ｐ
Ｃｒ値がもとの値の約１／３に低下するまで、右後肢へ
の血液の供給を一時的に約３０〜４０分間閉塞した。そ
のあと閉塞を除き、ＰＣｒの回復率（τ１）を追跡した
。３０分後、実験中の薬物（例えば化合物Ｎｏ．７の１
．５水和物の形）を静注投与し、または投与せずに、こ
れと同一処理を反復し、回復率、即ちＰＣｒ値（τ２）
を再び追跡した。２つの回復時間の比（τ２／τ１）を
末梢循環に対する薬物効果の指標として用いた。 若干の動物では、大腿動脈潅流時に交感神経毒である６
−ヒドロキシドーパミンで試験し、誘発された末梢血管
不全に対する化合物Ｎｏ．７の１．５水和物の形の効果
を測定した。

【００５２】（ｅ）ラット脂肪細胞におけるブドウ糖輸
送 正常固形飼料で飼育したラット精巣上体の脂肪塊から、
コラーゲナーゼ消化により脂肪細胞を単離した。細胞（
最終濃度２％、ｖ／ｖ）をアデノシンデアミナーゼ（１
Ｕ／ｍｌ）、試験化合物（例えば化合物Ｎｏ．７の１．
５水和物の形、および前記のその他の化合物）を３７℃
で３０分間前温置した。ついで［３−３Ｈ］グルコース
（最終濃度５０μＭ、０．５μＣｉ／ｍｌ）を添加し、
さらに６０分間インキュベーションを続けた。細胞浮遊
液（０．５ｍｌ）をトルエン・ベース・シンチラント５
ｍｌで抽出し、液体シンチレーションカウントにより、
［３−３Ｈ］グルコースから細胞脂質への放射能の取り
込み（ブドウ糖輸送値）を検討した。水溶性代謝物およ
び残留［３−３Ｈ］グルコースは水層に残留し、検出さ
れなかった。

【００５３】（Ｆ）血清トリグリセリドの上昇を特徴と
する異常脂血症 数種の研究により、血清トリグリセリド値と冠状動脈性
心疾患（ＣＨＤ）リスクとの間にプラスの相関が認めら
れた［グランディー（Ｇｒｕｎｄｙ）、コレステロール
・アンド・アテロスクレローシス（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒ
ｏｌ　ａｎｄ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ダ
イアグノシス・アンド・トリートメント（Ｄｉａｇｎｏ
ｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、リピンコット
（Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ）社、フィラデルフィア（Ｐｈｉ
ｌａｄｅｌｐｈｉａ）、１９９０年］。ヘルシンキ・ハ
ート・スタディー（Ｈｅｌｓｉｎｋｉ　Ｈｅａｒｔ　Ｓ
ｔｕｄｙ）から、ＣＨＤのリスクを低下させる研究方法
として、上昇したトリグリセリド値を低下させる有用性
が重視され、ジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚ
ｉｌ）　処置により、ＬＤＬコレステロールおよび全血
清トリグリセリドがともに上昇しているＩＩＢ型高脂血
症患者で、重篤な冠状動脈性発作の最大の低下が起こっ
た。化合物Ｎｏ．７はその１．５水和物の形で、アカゲ
ザルで血清遊離脂肪酸およびトリグリセリドの長く持続
する実質的な低下をもたらした。

【００５４】（ｇ）前条件付けによる心筋梗塞の予防前
条件付け（５分間虚血後、１０分間で回復）によって心
臓は後続する虚血による梗塞に対して極めて抵抗性とな
る。この試験方法はリュウ（Ｇ．Ｓ．　Ｌｉｕ）らの論
文［サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、
８４巻（１）、３５０〜３５６頁（１９９１年）］に報
告された。この試験に、化合物Ｎｏ．７をその１．５水
和物の形で使用した。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　化合物Ｎｏ．７のＩＲスペクトルである。

【図２】　　化合物Ｎｏ．７のＤＳＣ熱分析グラフであ
る。

【図３】　　化合物Ｎｏ．７のＮＭＲ分析スペクトルで
ある。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−４）アルキル、アリル、
   メタリル、直鎖式または分枝鎖式（Ｃ３−７）アルキニ
   ル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、または互いに独立し
   て、原子番号が９ないし３５であるハロゲン、（Ｃ１−
   ４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、またはＣＦ３
   によって単置換またはジ置換されたフェニル、またはフ
   ェニル　（Ｃ１−４）アルキル（ここで、フェニル環は
   、所望により互いに独立して、原子番号が９ないし３５
   であるハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）
   アルコキシ、またはＣＦ３によって単置換またはジ置換
   されていてもよい）、少なくとも１個のヒドロキシ基、
   または少なくとも２個のフェニル基を有する（Ｃ１−４
   ）アルキル、ビシクロアルキル基、ナフチル（Ｃ１−４
   ）アルキル基、アセナフチレニル（Ｃ１−４）アルキル
   基、または式（ＩＩ） 【化２】 または式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｚは水素、ヒドロキシ基、または（Ｃ１−４）
   アルコキシ基、Ｑは水素、またはヒドロキシ、Ａは−Ｃ
   Ｈ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または直接結合、Ｙは−（Ｃ
   Ｈ２）ｎ−、または直接結合、ｎは１〜３であって、式
   （ＩＩ）の破線は所望によってあってもよい結合を表す
   ）、で示される基、Ｒ２は水素、（Ｃ１−４）アルキル
   、アミノ、（Ｃ３−５）シクロアルキル、または原子番
   号が９ないし３５であるハロゲン、Ｒ３は（Ｃ１−４）
   アルキルである］で示される化合物、またはその水和物
   またはその他の溶媒との付加生成物、またはそれらの塩
   の神経変性障害、糖尿病性神経病変のようなある種の末
   梢神経病変、および末梢血管疾患を伴う障害および／ま
   たはニューロン変性を伴う障害、高トリグリセリド血症
   、遊離脂肪酸の上昇、および／またはＩ型およびＩＩ型
   糖尿病、不整脈の処置、および心筋梗塞の予防に好適な
   医薬品を製造する用途。
2. 【請求項２】　　式（Ｉ）［ここで、Ｒ１は　（Ｃ３−
   ８）シクロアルキル、Ｒ２は水素、Ｒ３は（Ｃ１−４）
   アルキルである］で示される化合物の請求項１に記載の
   用途。
3. 【請求項３】　　式（Ｉ）（ここで、Ｒ１はシクロヘキ
   シル、Ｒ２は水素、Ｒ３はメチルである）で示される化
   合物の請求項２に記載の用途。
4. 【請求項４】　　式（Ｉａ） 【化４】 ［式中、Ｒ１ａは水素、所望により少なくとも１個のヒ
   ドロキシ基、または少なくとも２個のフェニル基を有し
   得る（Ｃ１−４）アルキル、ビシクロアルキル、ナフチ
   ル　（Ｃ１−４）アルキル、アセナフチレニル（Ｃ１−
   ４）アルキル、または式（ＩＩ） 【化５】 または式（ＩＩＩ） 【化６】 （式中、Ｚ、Ｑ、Ａ、Ｙ、およびｎは請求項１の記載と
   同意義である）、で示される基、Ｒ２ａは水素、アミノ
   、（Ｃ１−４）アルキル、または原子番号が９ないし３
   ５であるハロゲン、Ｒ３ａは（Ｃ１−４）アルキル基で
   ある］で示される化合物、またはその水和物またはその
   他の溶媒との付加生成物、またはそれらの塩の高い血液
   脂質濃度の処置に好適な医薬品を製造する用途。
5. 【請求項５】　　神経変性障害、糖尿病性神経病変のよ
   うなある種の末梢神経病変、および末梢血管疾患を伴う
   障害および／またはニューロン変性を伴う障害、高トリ
   グリセリド血症、遊離脂肪酸の上昇、および／またはＩ
   型およびＩＩ型糖尿病、不整脈の処置、および心筋梗塞
   の予防に好適な請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治
   療的有効量、および製薬上許容し得る担体を含有してな
   る医薬組成物。
6. 【請求項６】　　請求項４に記載の式（Ｉａ）の化合物
   の治療的有効量、および製薬上許容し得る担体を含有し
   てなる高い血液脂質濃度の処置に好適な医薬組成物。
7. 【請求項７】　　６−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチ
   ル−アデノシン・水和物。
8. 【請求項８】　　水和物が１．５水和物である請求項７
   に記載の６−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチル−アデ
   ノシン・水和物。
9. 【請求項９】　　６−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチ
   ル−アデノシン・モノエーテル化物を水性溶媒から結晶
   化させることからなる請求項７に記載の６−シクロヘキ
   シル−２’−Ｏ−メチル−アデノシン・水和物の製造方
   法。
10. 【請求項１０】　　６−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メ
    チル−アデノシン・モノエーテル化物をエチルアルコー
    ルおよび水の混合物から結晶化させる請求項８に記載の
    ６−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチル−アデノシンの
    １．５水和物の製造方法。
11. 【請求項１１】　　高血圧の処置、冠拡張剤として、血
    小板凝集ならびに白血球活性化の両者の抑制、血液脂質
    濃度の低下、うっ血性心不全、心筋梗塞、心臓突然死お
    よび腎不全に対して、およびさらに神経変性障害、糖尿
    病性神経病変のようなある種の末梢神経病変、および末
    梢血管疾患を伴う障害、および／またはニューロン変性
    を伴う障害、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸の上昇
    および／またはＩ型およびＩＩ型糖尿病、不整脈の処置
    、および心筋梗塞の予防に好適な医薬品を製造する６−
    シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチル−アデノシン・水和
    物の用途。
12. 【請求項１２】　　高血圧の処置、冠拡張剤として、血
    小板凝集ならびに白血球活性化の両者の抑制、血液脂質
    濃度の低下、うっ血性心不全、心筋梗塞、心臓突然死お
    よび腎不全に対して、およびさらに神経変性障害、糖尿
    病性神経病変のようなある種の末梢神経病変、および末
    梢血管疾患を伴う障害および／またはニューロン変性を
    伴う障害、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸の上昇、
    および／またはＩ型およびＩＩ型糖尿病、不整脈の処置
    、および心筋梗塞の予防に好適な６−シクロヘキシル−
    ２’−Ｏ−メチル−アデノシン・水和物の治療的有効量
    および製薬上許容し得る担体を含有してなる医薬組成物
    。