JPH04295432A - 血液凝固ｉｘ因子を含有する複合体 - Google Patents

血液凝固ｉｘ因子を含有する複合体

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JPH04295432A
JPH04295432A JP4010797A JP1079792A JPH04295432A JP H04295432 A JPH04295432 A JP H04295432A JP 4010797 A JP4010797 A JP 4010797A JP 1079792 A JP1079792 A JP 1079792A JP H04295432 A JPH04295432 A JP H04295432A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は血液凝固ＩＸ因子を含有する複合
体及びＩＸ因子を含有する医薬調製物の製造方法に関す
る。 血液凝固ＩＸ因子は血友病Ｂの患者の置換療法に有用で
ある。この血友病の原因はＩＸ因子欠乏である。
【０００２】置換療法は、血液凝固ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸ
及びＸ因子（プロトロンビン複合体）をさらに含有する
ＩＸ因子濃縮物によって行われる。このような濃縮物に
含有される血液凝固因子はビタミンＫ依存性の因子であ
り、それぞれが類似する構造を有しているために相互に
関連し合っている。しかし、ＩＸ因子以外の凝固因子が
供給されることは、血友病Ｂに罹患した出血性素因者に
負荷をかけることになる。そのため、上記の組合わせ調
製物の代替製剤として、ＩＸ因子が高度に豊富である濃
縮物を治療に使用しようとの求めがある。
【０００３】ＩＸ因子調製物を製造するための出発物質
はヒト血漿であるが、それはＩＸ因子をごく僅かしか含
んでいない（４μｇ／ｍｌ）。従って、ＩＸ因子を回収
するには、大量の血漿を加工しなければならず、さらに
そればかりか、付随する妨害性のタンパク質を可能な限
り除去することも必要となる。このような付随タンパク
質は物理化学的に性質が類似しているため、その除去は
かなり困難である。
【０００４】さらなる困難性として、出発物質は例えば
肝炎ウイルス又はＨＩＶを含有しかねないので、検査中
に最終産物から感染性物質を除去しなければならないこ
とが挙げられる。これを行うには、ＩＸ因子の生物活性
を可能な限り最も高い程度に保持させる点に配慮しつつ
、各加工工程毎に各ウイルスの不活化操作を行わなばな
らない。これらの要件を最適に満足している方法を究明
すべく、数年来努力が払われている。
【０００５】クロマトグラフ法により、他の因子を減少
せしめＩＸ因子を豊富にすることは当然に、固定相と血
液凝固ＩＸ因子との相互作用の特異性が高ければ高いほ
ど、成功を収め易い。
【０００６】ＩＩ因子、ＶＩＩ因子、ＩＸ因子およびＸ
因子を含有する水性混合物からＩＸ因子含有画分を製造
するためのイオン交換及びアフィニティークロマトグラ
フ法は、既に知られている。ＤＥ−Ｃ−３９　１４　８
６９に記載されている方法によれば、ＩＸ因子をまずα
−ヒドロキシルアミノ基を有する吸着剤に吸着させるこ
とにより、ＩＸ因子含有画分を得る。吸着されたＩＸ因
子の溶出は、アミン又は塩濃度を増加させることにより
行うが、これはＩＸ因子と吸着剤との間にイオン結合力
が存在することを示している。この第１の豊富化工程の
後、硫酸化炭水化物を担うマトリックスのクロマトグラ
フィーにより精製を行う。
【０００７】アフィニティークロマトグラフ法は高い特
異性をその特徴としている。抗体又は、ＩＸ因子に対す
る高い親和性を有する他の基、例えばヘパリンを介して
担体物質にＩＸ因子を吸着させ、洗浄し、溶出する。例
えば、ＥＰ−Ａ−３１７　３７６の方法によれば、ＩＸ
因子を固定化ヘパリンに吸着させる。ＩＸ因子の溶出は
、緩衝液中の塩濃度を増大させて行う。そのＩＸ因子は
、アフィニティー担体としてのＩＸ因子に対する抗体に
保持されている。
【０００８】ＥＰ−Ａ　２２９　０２６では、ＩＸ因子
を疎水性抗体に吸着させ、塩グラジエントで溶出してい
る。 内在する１つの問題は、適用する溶出条件では、ＩＸ因
子が解離するばかりでなく、ヘパリン及び抗体をも解離
し、従ってそれらが最終産物に夾雑物として含有される
ことである。
【０００９】さらに、ＩＩ因子、ＶＩＩ因子、ＩＸ因子
およびＸ因子を含有する凝固因子濃縮物では、疎水性マ
トリックスのクロマトグラフィーにより該濃縮物から該
ウイルス抗原を除去できることが知られているが、それ
は、凝固因子群がマトリックスを通過しつつ該抗原が疎
水結合によりマトリックスに結合し、そして生物活性が
保存されることに基づく［Ｊ．Ｖｉｒ．Ｍｅｔｈ．，３
，２１３−２２８（１９８１）］。
【００１０】本発明は、他のタンパク質、特に血漿チモ
ーゲン（前駆物質）（ｐｌａｓｍａ　ｚｙｍｏｇｅｎｓ
）又はビタミンＫ依存タンパク質を同様に含有する水性
混合物からＩＸ因子を効率的に豊富にすることに基づく
、上記の不都合な点を有していないクロマトグラフ法を
提供することを目的とする。
【００１１】本発明は、ＩＸ因子の他に少なくとも１つ
の血漿チモーゲンを含有する水性混合物由来のＩＸ因子
が選択的に結合する疎水性基を有しているポリマー、を
基礎とする担体を含有する血液凝固ＩＸ因子複合体を提
供するものである。さらに、ＩＸ因子に加えて少なくと
も１つのビタミンＫ依存タンパク質、例えばプロテイン
Ｃ、プロテインＳ又はＩＩ因子、ＶＩＩ因子及びＸ因子
を含有する水性混合物、又はプロトロンビン複合体を含
有する水性混合物から得られるＩＸ因子は、選択的に結
合する本発明の複合体中に存在することができる。
【００１２】本発明は、高い伝導率を示す水溶液由来の
血液凝固ＩＸ因子が、即ち血漿チモーゲン又はビタミン
Ｋ依存タンパク質の存在下に、疎水性側鎖を含有するマ
トリックスに選択的に吸着されるという発見を基礎とし
ている。これは、上記のタンパク質が同様の物理化学的
性質を有していることから、驚くべき事項である。ＩＸ
因子の選択的吸着は、ＩＸ因子の豊富化に適用すること
ができる。
【００１３】本発明複合体の好ましい態様では、ＩＸ因
子が、他に存在するビタミンＫ依存タンパク質よりも少
なくとも５倍高い活性を含有していることが特徴である
。 好ましくは、本発明の複合体を、存在し得る感染物質を
不活化するための処置にかける。
【００１４】本発明の複合体を調製するには、少なくと
も３０ｍＳ、好ましくは６０から１２０ｍＳの間の伝導
率を有する、ＩＸ因子を含有する上記水性混合物の１つ
を、ＩＸ因子を複合化するための疎水性基を含有するポ
リマーと接触させ、要すればそこに形成される複合体を
洗浄し、また要すれば、存在し得る感染物質を不活化さ
せればよい。本発明では、疎水性クロマトグラフ技法に
より、ＩＸ因子を豊富にする。複合体の形成を洗浄剤の
存在下に行えば、都合良い。
【００１５】本発明はまた、ＩＸ因子を本発明の複合体
から溶出させ、ＩＸ因子含有溶出液を医薬調製物に加工
することを特徴とする、血液凝固ＩＸ因子を含有する医
薬調製物の製造方法をも提供するものである。疎水性ク
ロマトグラフィーを用いて普通に実施しているように、
溶出は、吸着の場合よりも低い伝導率で行う。溶出はせ
いぜい２０％程低い伝導率で実施するのが適当である。
【００１６】本発明の方法の好ましい態様は以下の工程
を包含する： −血漿又はＩＸ因子含有血漿の画分を、ＩＸ因子を結合
する陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ、−結合し
たＩＸ因子を溶出し、 −溶出されたＩＸ因子を洗浄剤の存在下にＩＸ因子を結
合する陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ、−結合
したＩＸ因子を溶出し、 −ＩＸ因子含有溶出液に対し、存在し得る感染物質の不
活化処理を施し、 −疎水性クロマトグラフィーによりＩＸ因子を分離し、
それを加工して医薬調製物とする。
【００１７】本発明の複合体はさらに、ＩＸ因子に特異
的なモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を得る
ために使用することができる。以下に実施例を記載し、
本発明をより詳細に説明する。
【００１８】実施例１ Ｂｒｕｍｍｅｌｈｕｉｓ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｐ
ｌａｓｍａ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉ
ｏｎ，ＪＭ　Ｃｕｒｌｉｎｇ編，１１７頁，Ａｃａｄ．
Ｐｒｅｓｓ．　１９８０）の方法に従い、ＤＥＡＥ−セ
ファデックスへの吸着によって、ヒト血漿１０リットル
からプロトロンビン複合体（ＩＩ因子、ＶＩＩ因子、Ｉ
Ｘ因子及びＸ因子）を入手した。緩衝液Ａ（１０００ｍ
Ｍ　ＮａＣｌ、１５ｍＭ　クエン酸ナトリウム，ｐＨ７
）の組成物を得るため、プロトロンビン複合体（血液凝
固ＩＩ因子３６６９　Ｉ．Ｕ．、ＩＸ因子２８５８　Ｉ
．Ｕ．、及びＸ因子２７３４　Ｉ．Ｕ．）５０ｍｌを透
析濾過（ｄｉａｆｉｌｔｅｒｅｄ）した。
【００１９】ブチル基を含有する親水性ビニルポリマー
［フラクトゲル（Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ）　ＴＳＫ−ブチ
ル（メルク、ダームスタット）］３０ｍｌ　を含有する
カラムを緩衝液Ａ１００ｍｌにより平衡化し、プロトロ
ンビン複合体を流速３６０ｍｌ／時で適用した。緩衝液
Ａ　３５０ｍｌ　によって充填ゲルを洗浄した後、ＩＸ
因子含有画分を緩衝液Ｂ（４００ｍＭ　ＮａＣｌ）１８
０ｍｌ　により溶出した。
【００２０】ＩＸ因子の収率は初期活性の７６％であっ
た。ＩＸ因子の比活性は１９．７　Ｉ．Ｕ．第ＩＸ因子
／ｍｇタンパク質であった。ＩＩ因子及びＸ因子は初期
活性の２０％よりも低い値でしか検出できなかった。
【００２１】実施例２ 実施例１と同様の方法により、プロトロンビン複合体５
０ｍｌ　をクロマトグラフィーにかけた。しかし、カラ
ム材としては、１．４Ｍ　硫酸アンモニウムにより平衡
化したフェニル基含有メタクリレートポリマー［トヨピ
アール・フェニル（Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ　Ｐｈｅｎｙｌ
）６５０Ｍ（ＴＯＳＯＨＡＡＳ，スチュットガルト）］
４５ｍｌ　を使用した。ＩＸ因子の溶出は０．２Ｍ　硫
酸アンモニウムにより行った。ＩＸ因子の収率は初期活
性の４８％であり、比活性は２７．２　Ｉ．Ｕ．第ＩＸ
因子／ｍｇタンパク質であった。
【００２２】実施例３ プロトロンビン複合体１５０ｍｌ　をデキストラン硫酸
によって前精製した［ＭｉｌｅｔｉｃｈらのＡｎａｌｙ
ｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１０５，３０
４（１９８０）］。溶出液（ＩＸ因子９１２Ｉ．Ｕ．、
Ｘ因子１６０Ｉ．Ｕ．）２０ｍｌ　を実施例１と同様に
して、オクチル基を含有するアガロースポリマー［オク
チル−セファロース−ＣＬ−４Ｂ（ファルマシア、スウ
ェーデン）］２０ｍｌ　のカラムに充填した。その前に
、カラムを緩衝液Ａ　８０ｍｌで平衡化しておいた。充
填したゲルを緩衝液Ａ１２０ｍｌ　で洗浄した後、２５
０ｍＭ　ＮａＣｌ溶液８０ｍｌ　でＩＸ因子を含有する
画分を溶出させた。ＩＸ因子の収率は初期活性の５４％
であった。比活性は１８６　Ｉ．Ｕ．第ＩＸ因子／ｍｇ
タンパク質であった。Ｘ因子は痕跡量しか存在していな
かった。
【００２３】実施例４ 実施例１に記載のようにしてプロトロンビン複合体５０
ｍｌ　を疎水性クロマトグラフィーにより分離した。ブ
チル基を含有する親水性ビニルポリマー［Ｆｒａｃｔｏ
ｇｅｌ　ＴＳＫ−ブチル］３５ｍｌ　に適用する直前に
、ＵＳ−Ａ−４，８２０，８０５に記載の方法に従い、
プロトロンビン複合体をさらに２％ポリオキシエチレン
−２０−ソルビタン−モノオレエート　Ｔｗｅｅｎ　８
０及び０．０１％トリ−（ｎ−ブチル）−ホスフェート
で処理した。ＩＸ因子の収率は初期活性の８３％であり
、比活性は２４．１　Ｉ．Ｕ．第ＩＸ因子／ｍｇタンパ
ク質であった。
【００２４】実施例５ 水蒸気分圧を上昇させることに基づくＥＰ−Ａ−０　１
５９　３１１に記載の方法に従い、存在し得る病原体を
不活化するため、凍結乾燥プロトロンビン複合体２ｇを
６０℃で１０時間加熱した。次いで、オクチル基を含有
するアガロースゲル（オクチル−セファロース−ＣＬ−
４Ｂ）２０ｍｌ　の疎水性クロマトグラフィーを行った
。ＩＸ因子の収率は初期活性の６３％であった。比活性
は３２　Ｉ．Ｕ．第ＩＸ因子／ｍｇタンパク質であった
。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　血液凝固ＩＸ因子の他に少なくとも１
    つの血漿チモーゲンを含有する水性混合物由来の該ＩＸ
    因子と選択的に結合している疎水性の基を含有するポリ
    マーを基礎とする担体からなる血液凝固ＩＸ因子複合体
    。
  2. 【請求項２】　　血液凝固ＩＸ因子の他に少なくとも１
    つのビタミンＫ依存タンパク質を含有する水性混合物由
    来の該ＩＸ因子と選択的に結合している疎水性の基を含
    有するポリマーを基礎とする担体からなる血液凝固ＩＸ
    因子複合体。
  3. 【請求項３】　　該少なくとも１つのビタミンＫ依存タ
    ンパク質がプロテインＣ、プロテインＳ、ＩＩ因子、Ｖ
    ＩＩ因子及びＸ因子の中から選ばれる請求項２に記載の
    血液凝固ＩＸ因子複合体。
  4. 【請求項４】　　プロトロンビン複合体を含有する水性
    混合物由来のＩＸ因子が結合している請求項２に記載の
    複合体。
  5. 【請求項５】　　ＩＸ因子が、該水性混合物中に存在す
    る別のビタミンＫ依存タンパク質よりも少なくとも５倍
    高い活性を有している請求項２に記載の複合体。
  6. 【請求項６】　　存在し得る感染物質を不活化するため
    に処理された請求項１に記載の複合体。
  7. 【請求項７】　　血液凝固ＩＸ因子の他に少なくとも１
    つの血漿チモーゲンを含有する水性混合物由来のＩＸ因
    子が選択的に結合している疎水性の基を含有するポリマ
    ーを基礎とする担体を包含する血液凝固ＩＸ因子複合体
    の調製方法であって、少なくとも３０ｍＳの伝導率を有
    する該水性混合物を調製し、該水性混合物を疎水性の基
    を含有するポリマーを基礎とする担体と接触させてＩＸ
    因子と複合化することを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】　　該複合化ＩＸ因子を洗浄する工程をさ
    らに包含する請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】　　該複合化ＩＸ因子に対し、存在し得る
    感染物質の不活化処理を施す工程をさらに包含する請求
    項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】　　該水性混合物の伝導率が６０から１
    ２０ｍＳの範囲である請求項７に記載の方法。
  11. 【請求項１１】　　該ＩＸ因子の複合化を洗浄剤の存在
    下に行う請求項７に記載の方法。
  12. 【請求項１２】　　血液凝固ＩＸ因子の他に少なくとも
    １つの血漿チモーゲンを含有する水性混合物由来の該Ｉ
    Ｘ因子と選択的に結合している疎水性の基を含有するポ
    リマーを基礎とする担体を含有する血液凝固ＩＸ因子複
    合体を得る工程、該ＩＸ因子複合体からＩＸ因子を溶出
    してＩＸ因子を含有する溶出液を入手する工程、及び該
    ＩＸ因子含有溶出液を医薬調製物に加工する工程からな
    ることを特徴とする、血液凝固ＩＸ因子を含有する医薬
    調製物の製造方法。
  13. 【請求項１３】　　該ＩＸ因子を含有する水性混合物の
    伝導率より最大で２０％低い伝導率において溶出を行う
    請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】　　血漿又はＩＸ因子を含有する血漿画
    分を得る工程、 該血漿又は血漿画分を陰イオン交換クロマトグラフィー
    にかけ、ＩＸ因子を結合する工程 該結合ＩＸ因子を溶出して溶出ＩＸ因子を入手する工程
    該溶出ＩＸ因子を洗浄剤の存在下に陰イオン交換クロマ
    トグラフィーにかけ、ＩＸ因子を結合する工程、該結合
    ＩＸ因子を溶出してＩＸ因子含有溶出液を入手する工程
    、 該ＩＸ因子含有溶出液に対して存在し得る感染物質の不
    活化処理を施す工程、及び 疎水性クロマトグラフィーにより該ＩＸ因子含有溶出液
    からＩＸ因子を分離し、得られた分離ＩＸ因子を医薬調
    製物に加工する工程 からなることを特徴とする、血液凝固ＩＸ因子を含有す
    る医薬調製物の製造方法。
  15. 【請求項１５】　　請求項１、２、３、４、５又は６に
    記載の血液凝固ＩＸ因子複合体を使用し、ＩＸ因子に対
    するモノクローナル抗体を得るための方法。
  16. 【請求項１６】　　請求項１、２、３、４、５又は６に
    記載の血液凝固ＩＸ因子複合体を使用し、ＩＸ因子に対
    するポリクローナル抗体を得るための方法。
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