JPH04300865A - 活性型ビタミンｄ３誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強力な分化誘導作用を有
する活性型ビタミンＤ３誘導体、すなわち２４，２４−
ジホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の製造
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
は高い生物活性を有する活性型ビタミンＤ３であること
が知られている。さらに、最近になってビタミンＤ本来
の生理作用の他に、分化誘導作用をも有することが解明
された。しかしながら、従来の活性型ビタミンＤ３を分
化誘導作用に基づいて制ガン剤として使用する場合、そ
のビタミンＤ活性が副作用をもたらし却って望ましくな
いものとなる。そこで、これらのビタミンＤ本来の生理
作用の除去を目的として、ビタミンＤ活性を示さない活
性型ビタミンＤ誘導体およびその合成法の研究が行われ
ている。

【０００３】例えば、ＤｅＬｕｃａらは２４，２４−ジ
ホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３を合成
し、この化合物がビタミンＤ作用がなく強い分化誘導能
を有することを見い出した〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，　２９，１９０〜１９６（１９９０年）参照〕。しか
しながら、上記合成法において中間体として使用される
次式

【０００４】

【化３】 で示される化合物は一般に不安定で合成中間体として利
用するには適さない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）

【化４
】 で示される２４，２４−ジホモ−コレスタ−５，７−ジ
エン−１α，３β，２５−トリオールを光照射に付し、
次いで熱異性化することを特徴とする、式（ＩＩ）

【０
００６】

【化５】 で示される２４，２４−ジホモ−１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ３の新規な製造法を見い出した。

【０００７】本発明においては、光源として例えば高圧
水銀灯が使用される。

【０００８】本発明において出発物質として使用される
２４，２４−ジホモ−コレスタ−５，７−ジエン−１α
，３β，２５−トリオール（Ｉ）はコレイン酸より容易
に誘導される式（ＩＩＩ）

【化６】 の２４−ヨード誘導体〔Ｎ．　ｋｏｉｚｕｍｉ，　Ｊ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ
　Ｉ，　１９８３，１４０１を参照〕と式（ＩＶ）

【０００９】

【化７】 のスルホン化合物〔Ｙ．　Ｔａｃｈｉｂａｎａ，　Ｂｕ
ｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊｐｎ．，　６２，２
５９９（１９８９年）を参照〕を塩基性条件下で縮合し
て式（Ｖ）

【００１０】

【化８】 の化合物とし、次いでこの化合物（Ｖ）のスルホン基を
還元的に脱離し、３−位および２５−位のテトラヒドロ
ピラニル基を除去（脱保護）して式（ＶＩＩ）

【００１
１】

【化９】 のジオール誘導体をＤＤＱで酸化して式（ＶＩＩＩ）

【
００１２】

【化１０】 のトリエノン誘導体とし、次いでこの化合物（ＶＩＩＩ
）の２５−位の水酸基に適当な保護基を導入し、そして
イソプロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化
反応に付して式（Ｘ）

【００１３】

【化１１】 （式中、Ｘは保護基である） の１，３，５，７−テトラエン誘導体とし、次いでこの
化合物（Ｘ）のエノールアセトキシ基を還元し、そして
４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジ
オン（ＰＴＡＤ）とディールスアルダー型付加反応させ
て式（ＸＩＩ）

【００１４】

【化１２】 （式中、Ｘは保護基である） の化合物とし、次いでこの化合物（ＸＩＩ）の３−位の
水酸基にかさ高い保護基例えばｔ−ブチルジメチルシリ
ル基を導入し、そしてエポキシ化剤例えばｍ−クロロ過
安息香酸で処理して選択的に式（ＸＩＶ）

【００１５】

【化１３】 （式中、ＸおよびＹはともに保護基である）のα−エポ
キシ化合物とし、次いでこの化合物（ＸＩＶ）の３−位
の保護基を除去し、そしてＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４な
どで還元することにより得られる。

【００１６】上記の製造過程において得られる化合物（
Ｖ）〜（ＸＶ）および出発物質（Ｉ）は文献未載の新規
化合物である。

【００１７】式（ＶＩＩＩ）の化合物の２５−位の水酸
基に導入される保護基としては、その後の反応処理にお
ける酸性条件下で安定であるような基例えばアセチル基
、ベンゾイル基、ベンジル基などを用いることができる
。反応性および脱離性の容易さを考慮するとアセチル基
が好ましい。このアセチル化は慣用の無水酢酸−ピリジ
ンを用いて容易に行うことができる。

【００１８】式（ＩＸ）の化合物から式（Ｘ）の化合物
への変換におけるエノールアセチル化反応は酸性条件下
で行われる。酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸などを用いることができる。ここで使用さ
れる酸の量は式（ＩＸ）の化合物に対して０．１〜２．
０当量であり、そしてイソプロペニルアセテートの量は
１〜５０当量である。また、この反応は一般に有機溶媒
中、還流下で行うことができ、しかも、その溶媒として
反応体であるイソプロペニルアセテートそれ自体を使用
することもできる。

【００１９】式（Ｘ）の化合物の還元反応は３−位の水
酸基の保護基を分解しないような還元剤例えばＣａ（Ｂ
Ｈ４）２、Ｚｎ（ＢＨ４）２などを用いて行われる。

【００２０】式（ＸＩＶ）の化合物の３−位の保護基の
除去は慣用の方法により行うことができ、例えばｔ−ブ
チルジメチルシリル基の場合、Ｂｕ４ＮＦ／ＴＨＦ溶液
で処理することにより除去される。

【００２１】本発明の方法および出発物質（Ｉ）を得る
までの合成経路を以下のスキームＩに例示する。

【００２２】

【化１４】

【００２３】

【化１５】

【００２４】

【化１６】

【００２５】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、これらに限定されない。

【００２６】参考例　　１ ２４，２４−ジホモ−コレスタ−５−エン−３β，２５
−ジオール（ＶＩＩ） スルホン化合物（ＩＶ）２．７ｇを２０ｍｌのテトラヒ
ドロフランに溶解し、−２０℃に冷却した。さらにＢｕ
Ｌｉ−ヘキサン溶液６ｍｌ（１．６Ｍ溶液）を加え、−
２０℃で４５分撹拌した。ＨＭＰＡ（１ｍｌ）を加えた
後、化合物ＩＩＩ（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶
液（４０ｍｌ）を−２０℃で滴下した。同温度で１時間
撹拌した後、室温で一夜放置した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を
加えた後、酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄した
後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝２／１）で精製し
、スルホン誘導体（Ｖ）４．０ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ
）：６３７（Ｍ＋−ＴＨＰ−Ｈ２Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ　７．６０、７．９１（５Ｈ，ｍ，芳
香族）、５．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６）、４．７１（２
Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３．８６（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ２（ＴＨＰ））、３．４９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３、Ｃ
Ｈ２（ＴＨＰ）、ＣＨ（ＳＯ２Ｐｈ））。

【００２７】化合物Ｖ（４．０ｇ）をメタノール（４０
ｍｌ）に溶解し、５％Ｎａ−Ｈｇ（４０ｇ）を加え、室
温で一夜撹拌した。メタノール溶液を濃縮し、酢酸エチ
ルで抽出した。ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した
。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／
ヘキサン＝１／１）で精製し、ビステトラヒドロピラニ
ルエーテル誘導体（ＶＩ）を２．５ｇ得た。ＭＳ（ｍ／
ｅ）：３９４（Ｍ＋−２ＴＨＰ−２Ｈ２Ｏ）；１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　５．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６
）、４．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３．４９
、３．９１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２（ＴＨＰ），Ｈ−３）。

【００２８】この化合物ＶＩ（２．５ｇ）にエタノール
（５０ｍｌ）、ＰＰＴＳ（２００ｍｇ）を加え、６０℃
で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗
浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９５／５）で
精製しジオール（ＶＩＩ）を１．５ｇ得た（３９％）。 融点１６６〜１６７℃（アセトン）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：
４３０（Ｍ＋）、４１２（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）；１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：δ　５．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６）
、３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）。

【００２９】参考例　　２ ２５−アセトキシ−２４，２４−ジホモ−コレスタ−１
，４，６−トリエン−３−オン（ＩＸ） 化合物ＶＩＩ（５．０ｇ）をジオキサン（２００ｍｌ）
に溶解し、ＤＤＱ（１５．０ｇ）を加え、１８時間加熱
還流した。生成したハイドロキノンを濾過し、そして濾
液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％Ｎａ
ＯＨ、ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エ
チル＝９５／５）に付して、化合物ＶＩＩＩを４．０ｇ
得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６（Ｍ＋）、４０８（Ｍ＋
−Ｈ２Ｏ）。

【００３０】この化合物４．０ｇをピリジン（２０ｍｌ
）に溶解し、無水酢酸（４．０ｍｌ）を加え、９５℃〜
１００℃に５時間保った。酢酸エチルで抽出し、そして
１０％塩酸、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム／ヘキサン＝１／１）で精製して化合物
（ＩＸ）を３．８ｇ得た（７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：
４６６（Ｍ＋）、４０６（Ｍ＋−ＣＨ３ＣＯＯＨ）；１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　５．９７〜７．０６（
５Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−７）
、１．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。

【００３１】参考例　　３ ２５−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−
１，２，４−トリアゾリジノ）−２４，２４−ジホモ−
コレスタ−１，６−ジエン（ＸＩＩＩ） 化合物（ＩＸ）３．８ｇにパラトルエンスルホン酸（４
．０ｇ）、イソプロペニルアセテート（４０ｍｌ）、酢
酸ブチル（１００ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。 ＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄した後、乾燥し、溶媒
を留去した。化合物（Ｘ）を４．０ｇ得た。

【００３２】塩化カルシウム（４．０ｇ）をメタノール
（４００ｍｌ）に溶解し、−５〜０℃でＮａＢＨ４（２
０ｇ）のエタノール溶液（４００ｍｌ）を滴下し、同温
度で２時間保った。化合物Ｘ（４．０ｇ）のエーテル溶
液（１００ｍｌ）を−１０〜−１５℃で滴下し、同温度
で２時間撹拌した後、室温に一夜保った。過剰の試薬を
５０％酢酸で分解した後、酢酸エチルで抽出した。Ｎａ
ＨＣＯ３水、ブラインで洗浄した後、ＰＴＡＤを溶液の
色が赤くなる迄加え、そして溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチ
ル＝９／１）で精製し化合物（ＸＩＩ）を２．４ｇ得た
。

【００３３】化合物ＸＩＩ（２．４ｇ）をジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド（１．２ｇ）、イミダゾール（１．２ｇ
）を加え、４５℃に１時間保った。エーテルで抽出し、
ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣にメタノ
ールを加えると結晶が析出した。化合物（ＸＩＩＩ）を
１．８ｇ得た（２９％）。融点１４４〜１４５℃；ＭＳ
（ｍ／ｅ）：５８２（Ｍ＋−１７５）、５２２（５８２
−ＣＨ３ＣＯＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
　７．３７（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２４、６．４
３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ−７）
、５．６３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２）、４．９４（
１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、１．９７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３
）。

【００３４】参考例　　４ ２５−アセトキシ−１α，２α−エポキシ−３β−ヒド
ロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニ
ル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２４，２４−ジホ
モ−コレスタ−６−エン（ＸＶ） 化合物ＸＩＩＩ（１．８ｇ）をクロロホルム（１００ｍ
ｌ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（２．０ｇ）を加え、一夜
室温で撹拌した。反応液を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、ブ
ラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒
を留去して、化合物（ＸＩＶ）を１．８ｇ得た。

【００３５】化合物ＸＩＶ（１．８ｇ）をテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド１Ｍ溶液（６ｍｌ）を加え、室温で２時
間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した
後、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９／１）で精製し、
化合物（ＸＶ）を１．２ｇ得た（７６％）。ＭＳ（ｍ／
ｅ）：４８４（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）；δ　７．３４（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．１
６、６．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６
，Ｈ−７）、４．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．２０
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２）、１．９６（３Ｈ，ｓ，
ＣＯＣＨ３）。

【００３６】参考例　　５ ２４，２４−ジホモ−コレスタ−５，７−ジエン−１α
，３β，２５−トリオール（Ｉ） 化合物（ＸＶ）（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（２０ｍｌ）をＬｉＡｌＨ４（２．０ｇ）を含むテトラ
ヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に滴下し、さらに２時間
加熱還流した。過剰のＬｉＡｌＨ４を水で分解し、そし
て濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、ブラインで
洗浄した後、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、
そして結晶化させ、化合物（Ｉ）を６００ｍｇ得た（７
４％）。 融点１８０〜１８２℃；λｍａｘ　２８２ｎｍ（ε＝１
１，３００，メタノール）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）：δ　５．３７、５．７１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−
７）、４．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．７６（１Ｈ
，ｓ，Ｈ−１）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４（Ｍ＋）、４
２６（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）。

【００３７】実施例　　１ ２４，２４−ジホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタ
ミンＤ３（ＩＩ） 化合物Ｉ（５０ｍｇ）をエーテル／テトラヒドロフラン
（１／４；５００ｍｌ）に溶解し、４５０ワットの高圧
水銀灯（フィルター：１．２％ＫＮＯ３）を用いて照射
した。反応液を濃縮し、残渣にエタノール（５ｍｌ）を
加え、１時間加熱還流した。エタノールを留去し、残渣
をＨＰＬＣ（クロロホルム／酢酸エチル＝９／１）で精
製し、化合物（ＩＩ）を１２ｍｇ得た（２４％）。λｍ
ａｘ２６５ｎｍ（ε＝１７，２００，メタノール）；Ｍ
Ｓ（ｍ／ｅ）：４４４（Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ　６．４０、６．０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１２．０Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．３４（１Ｈ，ｓ
，１９Ｅ−Ｈ）、５．００（１Ｈ，ｓ，１９Ｚ−Ｈ）、
４．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．２１（１Ｈ，ｍ，
Ｈ−３）。

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、比較的安定な化合物で
ある２４，２４−ジホモ−コレスタ−５，７−ジエン−
１α，３β，２５−トリオール（Ｉ）を出発物質として
、この化合物を光照射に付し、次いで熱異性化すること
によりビタミンＤ本来の生理活性を示さずに強力な分化
誘導作用を有する２４，２４−ジホモ−１α，２５−ジ
ヒドロキシ−ビタミンＤ３（ＩＩ）を容易に製造するこ
とができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 で示される２４，２４−ジホモ−コレスタ−５，７−ジ
   エン−１α，３β，２５−トリオールを光照射に付し、
   次いで熱異性化することを特徴とする、式（ＩＩ）【化
   ２】 で示される２４，２４−ジホモ−１α，２５−ジヒドロ
   キシビタミンＤ３の製造法。