JPH0420431B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0420431B2 JPH0420431B2 JP62244420A JP24442087A JPH0420431B2 JP H0420431 B2 JPH0420431 B2 JP H0420431B2 JP 62244420 A JP62244420 A JP 62244420A JP 24442087 A JP24442087 A JP 24442087A JP H0420431 B2 JPH0420431 B2 JP H0420431B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- previtamin
- formula
- group
- adduct
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 previtamin D compound Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N previtamin D3 Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- BUNBVCKYYMRTNS-UHFFFAOYSA-N tachysterol Natural products C=1CCC2(C)C(C(C)CCC(C)C(C)C)CCC2C=1C=CC1=C(C)CCC(O)C1 BUNBVCKYYMRTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 27
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 abstract description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC(=O)C2=C1 YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,4-triazole-3,5-dione Chemical compound O=C1N=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 7
- QUUDUVNKJWQDFG-BXWGOXEHSA-N Vitamin D3 butyrate Chemical compound C1[C@@H](OC(=O)CCC)CCC(=C)\C1=C/C=C\1[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CCC/1 QUUDUVNKJWQDFG-BXWGOXEHSA-N 0.000 description 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 7
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 7
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 4
- XQFJZHAVTPYDIQ-LETJEVNCSA-N (1s)-3-[(e)-2-[(1r,3ar,7ar)-1-[(e,2r,5r)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,6,7-hexahydroinden-4-yl]ethenyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-ol Chemical class C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)\C=C\C1=C(C)CC[C@H](O)C1 XQFJZHAVTPYDIQ-LETJEVNCSA-N 0.000 description 3
- IGGKEILCLJZLKQ-XNUWECMXSA-N (1s,3r)-5-[(z)-2-[(1r,3ar,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,3,3a,6,7-hexahydroinden-4-yl]ethenyl]-4-methylcyclohex-4-ene-1,3-diol Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C/C1=C(C)[C@H](O)C[C@@H](O)C1 IGGKEILCLJZLKQ-XNUWECMXSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- JJFYNCJHSCTBPW-TVQCKQBJSA-N cholesta-5,7-dien-3beta,25-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 JJFYNCJHSCTBPW-TVQCKQBJSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEETXMRNUNEBRH-GOTXBORWSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r,5s)-5,6-dimethylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C NEETXMRNUNEBRH-GOTXBORWSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical group Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFWAYDBNCOWRA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-1-(6-iodo-4-oxo-2-thiophen-2-ylquinazolin-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C(Cl)=C(Cl)C(=O)N1N1C(=O)C2=CC(I)=CC=C2N=C1C1=CC=CS1 WRFWAYDBNCOWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWWZQXBKVZKIP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O LZWWZQXBKVZKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOSUFRDROXZXLN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,4-triazolidine-3,5-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)N1C1=CC=CC=C1 GOSUFRDROXZXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROZQXPNRTXPGL-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3,5-dihydro-1,2,4-triazole Chemical compound C1N=NCN1c1ccccc1 CROZQXPNRTXPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQIOKOQHGSKLN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(Br)(Br)C1=O RIQIOKOQHGSKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-FVUVGDFOSA-N 5,6-trans-vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-FVUVGDFOSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LJNASASDNLCNOS-UHFFFAOYSA-N Isoergosteron Natural products C1=CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 LJNASASDNLCNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJVOBQMTKIIZFL-UHFFFAOYSA-N Isoergosterone Natural products CC(C)C(C)C=CC(C)C1CCC2C1CCC3C4(C)CCC(=O)C=C4C=CC23C RJVOBQMTKIIZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N chlorodimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)Cl YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;tetrabutylazanium Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDMJIVBACTDON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(methyl)silyl]oxy-methylsilane Chemical compound CC(C)(C)[SiH](C)O[SiH](C)C(C)(C)C NEDMJIVBACTDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプレビタミンＤまたはタキステロール
化合物とジエノフイルとの付加物およびこの付加
物の製造方法に関するものである。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば、
1α−ヒドロキシビタミンD3、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3および1α，24，25−トリヒドロ
キシビタミンD3が強い生物学的活性を有し、カ
ルシウム代謝に関する問題が演ずるすべての場合
に用いることができることは広く知られている。
原則として1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化
合物は同じ生物学的用途に用いることができる。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の需要が大
きいことを考えると、かかる化合物の優れた製造
方法は極めて重要である。 オランダ国特許第159093号明細書はコレステロ
ールから出発して約15の反応工程で1α−ヒドロ
キシビタミンD3を製造する方法を開示している。
この方法によれば、紫外線照射前に1α位に水酸
基を導入する。この方法は、紫外線照射で得られ
る1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の収率
が、１位でヒドロキシル化されていない対応する
化合物の紫外線照射工程における収率と較べて低
い、即ち最大で20％であるという欠点を有し、後
者の場合には転化した出発物質に対して計算して
60％の収率を容易に得ることができる（例えば、
「Recueil」79、第369頁（1960）参照）。また、上
述のオランダ国特許明細書に記載されている方法
の他の反応工程も低い収率を与える。 また1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロール
の製造方法は米国特許第3907843号明細書に開示
されているが、この方法では出発物質としてイソ
エルゴステロンを用いる。この方法は上述と同じ
欠点を有する。明らかに、これらの欠点はこの分
野における多数の研究によつて認められており、
このことは1α−水酸基をビタミンＤ化合物自体
に導入するに当つて紫外線照射後にこれを行うこ
とが記載されている数多くの特許から明らかであ
る。これらの特許明細書、例えば殴州特許出願第
10992号および米国特許第4195027号および同第
4202829号明細書では、二酸化セレンまたはセレ
ン酸エステルを用いてアリル位置の酸化を行うこ
とにより1α−水酸基をビタミンＤ化合物に直接
導入している。しかし、かかるアリル位置の直接
酸化の結果はあまり満足できぬものである。この
理由は酸化が小さい選択率で進行するからであ
る。実際に、所望の1α−水酸基のほかに、１個
または２個以上の他の水酸基がビタミンＤ化合物
に容易に導入される。 コレステロールから出発して1α−ヒドロキシ
ビタミンD3を合成する方法の全体は佐藤氏等に
よつて「Chem.Pharm.Bull.〕第26巻、第10号
（1978）、2933−2940頁に披瀝されている。この刊
行物には全収率は約1.5％であることが記載され
ているが、この全収率はこれ以前の刊行物に記載
されている値、すなわち2.2％より僅かであるが
小さい。しかし、このような収率は1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物を商業的規模で製造する場
合には改善する必要がある。 いくつかの1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ
化合物は文献から既知である。上述の佐藤氏等の
刊行物には油状の1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3の単離が記載されている。これと同一の化
合物は英国特許第1463985号から知られている。 本発明の目的は1α−ヒドロキシビタミンＤま
たは1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物を
満足できる収率および純度で製造する方法におい
て好都合に使用することができるプレビタミンＤ
またはタキステロール化合物とジエノフイルとの
新規な付加物を提供することにある。 本発明のこの目的は、次の一般式： （上式において、 Ｒは７〜10個の炭素原子を有し１個または２個
以上の水酸基または弗素原子で置換されているこ
とのある分岐または非分岐で飽和または不飽和の
アルキル基を示し、 R′は水素原子、水酸基、エテスル化された水
酸基またはエーテル化された水酸基を示し、 A′およびB′は同一の基でメトキシ基またはエ
トキシ基を示すか、あるいはA′とB′とは一緒に
なつてフエニルイミノ基またはｏ−フエニレン基
を構成する基を示す）で表わされるプレビタミン
Ｄまたはタキステロール化合物とジエノフイルと
の付加物によつて達成される。 本発明の好適な付加物は次の一般式： （式中のR′、A′およびB′は上述のものと同一
のもの、R2はプレビタミンD3、25−ヒドロキシ
−プレビタミンD3、24，25−ジヒドロキシ−プ
レビタミンD3およびこれらのプレビタミンＤ化
合物の１種と脂肪族または芳香族のカルボン酸と
のエテスル化生成物あるいは適当なエーテル化剤
とのエーテル化生成物からなる選定したプレビタ
ミンＤ化合物から得られる側鎖を示す）で表わさ
れる付加物、即ちプレビタミンＤ化合物とジエノ
フイルである４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオン、ジメチルまたはジエチ
ルアゾジカルボキシレートあるいは１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物である。 「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、第2098〜
2101頁（1976）および「Liebigs Ann.Chem.」
1978、第745〜756頁には、４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを用いて
ビタミンD3中の作用を受け易いトリエン系を保
護することが記載されている。しかし、４−フエ
ニル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジ
オン−１，２−ジイル基の脱離によつてビタミン
D3の立体異性体、即ち５，６−トランス−ビタ
ミンD3が生成する。 しかし、本発明においては、プレビタミンＤ化
合物と適当なジエノフイル、例えば、４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは１，
４−フタラジンジオンとの付加物を、1α−ヒド
ロキシビタミンＤまたは1α−ヒドロキシ−プレ
ビタミンＤ化合物を製造する際の出発物質として
使用できることを確かめた。所望の水酸基入した
後に、上記付加物からジエノフイル基を容易に除
去することができ、この付加物では、上述のビタ
ミンD3付加物とは対照的にヒドロキシ化（プレ）
ビタミンＤ化合物に転位する間に立体配置が維持
されている。 反応の際に妨害作用をする付加物中に水酸基
は、付加物生成の前または後に、ステル化剤また
はエーテル化剤と反応させることにより保護する
ことができる。 適当なエテスル化剤は２〜５個の炭素原子を有
するアルキルクロロカーボネート、または芳香族
カルボン酸、１〜４個の炭水原子を有する飽和脂
肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエステ
ル化反応に適したこれらの酸の誘導体である。エ
ーテル形態の不安定な水酸基を保護するには、か
かる目的に知られているすべてのエーテル化剤、
例えば、トリフエニルメチルハライド、２，３−
ジヒドロピラン、またはトリアルキルシリルハラ
イドまたはトリアルキルシリルエトキシメチルハ
ライドでそのアルキル基が１〜６個の炭素子を有
するものが原則として適当である。この目的に特
に適当なのはトリメチルシリルクロリド、tert−
ブチルジメチルクロリドまたはトリメチルシリル
−エトキシシメチルクロリドである。この理由は
これらのエーテル化剤は保護すべき水酸基と直ち
に反応してエーテル官能基を生成し、この基は一
方では反応雰囲気下に充分安定であり、他方では
容易に脱離してもとの水酸基に戻すことができる
からである。tert−ブチルジメチルシリルクロリ
ドが好ましい。この理由はtert−ブチルジメチル
シリル基が保護基として極めて適当であることが
分つたからである。 「J.Am.Chem.Soc.」94（17）、第6190〜6191
頁（1972）には、tert−ブチルジメチルシル基を
用いて水酸基を保護することが示されている。し
かし、ビタミンＤ化合物またはプレビタミンＤ化
合物中の不安定な水酸基を保護するために上記シ
リル基を用いることは記載されていない。tert−
ブチルジメチルシリルクロリドとの反応は、上述
の「J.Am.Chem.Soc.」94（17）、第6190〜6191
頁（1972）に記載されているように、即ち不活性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、有機
塩基例えばイミタゾールの存在下に、０℃と溶媒
の沸点との間の温度好ましくは室温でtert−ブチ
ル−ジメチルシリルクロリドとアルコールとを互
に反応させることにより実施することができる。 1α−ヒドロキシル化付加物の保護基の除去は
かかる基を除去するそれ自体既知の方法で行うこ
とができる。例えば、保護基であるtert−ブチル
ジメチルシリル基は、「J.Am.Chem.Soc.」94
（17）、第6190〜6191頁（1972）に記載されている
ように、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンのようなエーテルの存在下に、弗素化合物例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応さ
せることにより除去できる。また、酸、所要に応
じて担体例えば二酸化ケイ素に吸着させた酸を用
いて脱離を行うこともできる。保護基であるジエ
ノフイル基は、「Liebigs Ann.Chem.」1978、第
745〜756頁中に４−フエニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオン−１，２−ジイル基の
場合について記載されているようにして、即ち所
要に応じて１種または２種以上の酸化剤の存在下
に、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒またはこ
れらの混合物中で塩基と反応させることにより、
好ましくはアルコール例えばメタノールまたはｎ
−ブタノール中で、０℃と使用アルコールの沸点
との間の温度好ましくはアルコール沸点でアルカ
リ金属水酸化物と反応させることにより簡単に除
去できる。またアルカリ金属水素化物例えば水素
化アルミニウムリチウムにより、不活性非プロト
ン性溶媒中で、アルコール中のナトリウムアルコ
ラートを用いて、あるいはＳ−コリジンを用いて
脱離を行うことができる。 上述のプレビタミンＤまたはタキステロール化
合物と一般式３（式中のA′およびB′は上述のもの
と同一のものを示す）で表わされるジエノフイル
との付加物は、関連する化合物を製造するそれ自
体既知である方法で製造することができる。例え
ば、この付加物はビタミンＤ化合物と４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物を製造するのに既知である方法、例え
ば上述の文献「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、
第2098〜2101頁（1976）及び「Liebigs Ann.
Chem.」1978、第745〜756頁に記載されている方
法で製造できる。このためには、プレビタミンＤ
またはタキステロール化合物とジエノフイルとを
不活性有機溶媒、例えばエテスル例えば酢酸エチ
ル、塩素化脂肪族炭化水素例えばジクロロメタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、エーテル例
えばテトラヒドロフラン、ケトン例えばアセト
ン、またはこれらの溶媒の混合物中で、室温また
はこれより僅かに低い温度、好ましくは約０℃で
反応させる。 プレビタミンＤまたはタキステロール化合物と
してはプレビタミンD3、25−ヒドロキシ−プレ
ビタミンD3、24，25−ジヒドロキシ−プレビタ
ミンD3、タキテスロール、またはこれらの化合
物の１種と脂肪族または芳香族カルボン酸とのエ
テスル化生成物あるいは適当なエーテル化剤との
エーテル化生成物を選定するのが好ましい。 本発明においては、上述のプレビタミンＤ化合
物と一般式３で表わされるジエノフイルとの付加
物物は異なる方法で、即ち適当な有機溶媒中で対
応する７−デヒドロコレステロール化合物に紫外
線を照射し次いで未転化出発物質を回収した後に
照射生成物とジエノフイルとを反応させることに
より製造することができることを見い出した。７
−デヒドロコレステロール化合物としては次の一
般式４： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物、例えば、７−デ
ヒドロコレステロール、25−ヒドロキシ−７−デ
ヒドロコレストロール、24，25−ジヒドロキシ−
７−デヒドロコレストロール、あるいはこれらの
エテスルまたはエーテルを用いるのが好ましい。
紫外線照射は、不活性有機溶媒好ましくはテトラ
ヒドロフランまたはジエチルエーテルのようなエ
ーテル中で、室温またはこれより僅かに低い温度
で行う。照射後に未転化の出発物質を、例えば、
適当な溶媒から晶出させた後に濾過することによ
り回収することができる。次に行われる一般式３
で表わされるジエノフイルとの反応はほぼ同じ温
度で不活性有機溶媒好ましくはジクロロメタンの
ような塩素化脂肪族炭化水素の溶液中で行う。 次に本発明を実施例および参考例について説明
する。 実施例 １ プレビタミンD3−ブチレートと４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物の製造 (a) 約０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン90mlに
17.77ｇのビタミンD3（式５、Ｒ＝１，５−ジメ
チルヘキシル）、4.03ｇの酪酸および0.656ｇの
ジメチルアミノピリジンを溶解した溶液に、０
℃において窒素雰囲気下に9.54ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。０℃で10分
間かきまぜた後に反応混合物を室温に達するま
で静置した。このエテスル化反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行つた（溶離剤：イソオクタ
ン／酢酸エチル95/5）。３〜４時間後に、生成
した懸濁液を濾過し、しかる後に沈澱をジクロ
ロメタンで洗浄した。濾液と洗液とを一緒に
し、0.1N塩酸および飽和NaCl溶液で順次洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。減圧下に濃縮した後に、残留物を少量のア
セトンに溶解し、次いで生成した溶液を０℃〜
−20℃の温度まで冷却した。所望のブチレート
（式６）が晶出した。生成物を濾別した。収量
18.354ｇ、融点60℃。 (b) 23.11ｇのビタミンD3−ブチレート（式６）
を丸底フラスコに入れ、油浴上で融解させた。
生成したほぼ透明な淡黄色の融成物を110〜120
℃の温度に45分間維持した。70℃に冷却後、こ
の融成物に99mlの冷アセトンを加えた。次いで
生成した溶液を８℃までさらに冷却し、数個の
ビタミンD3−ブチレート結晶を種晶として添
加した。この反応混合物を−20℃で12時間静置
した後に結晶質物質を濾別した。この物質は
11.7ｇの未転化ビタミンD3−ブチレートであつ
た。母液を減圧下に最高20℃で蒸発させた。残
留物は淡黄色樹脂状物質で、その重量は10.9ｇ
であつた。この物質はビタミンD3−ブチレー
ト（式６）とプレビタミンD3−ブチレート
（式７）との混合物であつた。確認は薄層クロ
マトグラフイーにより行つた。 (c) 7.25ｇの４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンを90mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液を、窒素雰囲気下に０℃
でかきまぜながら、ビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式
７）との混合物18.8ｇを330mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液に滴下した。この溶液は
反応の終りに淡黄色になつた。この溶液を減圧
下濃縮し、次いで油状残留物を少量のアセトン
に溶解した。所望のプレビタミンD3−ブチレ
ートと４−フエニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオンとの付加物（式８）が−10
℃で晶出し、これを濾別し、次いで冷ヘキサン
で洗浄した。濾液を濃縮することにより第２の
分量の結晶質の付加物が生成した。この結晶質
物質を集め、アセトンで再結晶し、冷ヘキサン
で洗浄した。収量14.87ｇ。物理化学的特性：
UV：λnax＝218nm；Rf（酢酸エチル／イソオク
タン：3/7）＝0.34；融点：153℃。式８に示す
構造はＸ線回折分析により求めた。 実施例 ２ (a) プレビタミンD3と４−フエニル−１，２，
４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物
の製造106.0ｇの７−デヒドロコレストロール
（式４、Ｒ＝１，５−ジメチルヘキシル）を蒸
留精製したテトラヒドロフラン２に溶解した
溶液に対し窒素雰囲気中で10〜15℃の温度で25
分間照射を行つた。この照射は照射すべき液体
がポンプにより循環されていて1500W高圧水銀
灯が設置されている装置で行つた。照射後に得
た溶液を最高20℃の温度で減圧下に蒸発させ
た。固体残留物を窒素雰囲気下に各回300mlの
メタノールと共に２回かきまぜた。不溶性の未
転化７−デヒドロコレステロールを濾別し
（86.5ｇ）、濾液を最高20℃の温度で50mlの容積
まで濃縮した。−20℃まで冷却することにより
未転化の出発物質をさらに1.0ｇ回収した。濾
液を濃縮して泡立つた生成物を得、これを高真
空で乾燥した。重量19.0ｇ。この残留物を300
mlのジクロロロメタンに溶解した溶液に10℃で
8.6ｇの４−フエニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンを100mlのジクロロメタ
ンに溶解した溶液を滴下した。生成した反応混
合物から溶媒を減圧下に留出させ、次いで残留
物を60mlのアセトンに溶解した。この溶液を−
20℃まで冷却することにより所望の生成物（式
９）が6.9ｇの収量で晶出した。融点152〜153
℃。母液を蒸発させた後に300ｇのSiO2（メル
ク社）を用いてクロマトグラフイーを行い、ト
ルエンとアセトンとの混合物で溶離を行つた
（傾斜溶離法）。このようにして所望の付加物を
さらに6.7ｇ得た。全収量13.6ｇ。 (b) 同様な方法で25−ヒドロキシ−プレビタミン
D3と４−フエニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオンとの付加物を７−デヒドロ
−25−ヒドロキシコレストロールから製造し
た。生成物はNMRスペクトルにより確認し
た。 参考例 １ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 13.675ｇの付加物（式８）200mlの乾燥メタ
ノールに溶解した溶液に12ｇの炭酸カルシウム
を懸濁させ、次いで45分間還流させた。生成し
た懸濁液を減圧下濃縮し、次いで残留物を水と
ジエチルエーテルとの混合物に溶解した。エー
テル相を分離し、希硫酸（100mlの水中の14ml
の濃硫酸）、炭酸ナトリウム溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後に、有機相の溶媒を留出させ
た。残留物を少量のアセトンから晶出させ、
10.86ｇの所望のアルコール（式９）を得た。
融点：153〜153.5℃。 (b) アルコール（式９）11.79ｇ、イミタゾール
3.587ｇおよびtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド4.450ｇを200mlのジメチルホルムアミドに
溶解した溶液を窒素雰囲気下に窒温で45分間か
きまぜた。15分後に白色結晶質沈澱が生成し
た。45分後に２個の透明相が生成するまでヘキ
サンを加えた。ジメチルホルムアミド相をヘキ
サンで抽出し、集めたヘキサン相を0.1N塩酸、
水、重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶
液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥した。減圧下に濃縮した後に、油状残留物
を200mlの沸騰アセトニトリルに溶解した。冷
却した際に所望のシリルエーテル（式10）が、
13.47ｇの収量で晶出した。融点137℃。式８の
ブチレートの1H NMRスペクトルと比較した
際の1H NMRスペクトルの変化：δ＝4.93に
おける信号はδ＝3.78に移行した（1H、ｍ、
C3−Ｈ）。 参考例１(b)における本質的に同様にして、プ
レビタミンD3と４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物のト
リメチルシリルエーテルを75％の収率で得た。
融点165〜167℃。UV（CH3OH）：λnax＝
217nm；Rf（ヘキサン／アセトン：8/2）＝0.40。 (c) 592mgのＮ−ブロモサクシンイミドおよびα，
α′−アゾイソブチロニトリルの結晶を、1.50ｇ
のシリルエーテル（式10）を20mlの乾燥四塩化
炭素に溶解した溶液に添加した。生成した溶液
を窒素雰囲気下に５〜10分で110〜120℃まで加
熱した。次いでこの溶液を氷浴中で冷却し、次
いでセリツトで濾過した。溶媒を減圧下に留出
させ、次いで残留物を15mlのアセトンに溶解し
た。0.3mlの水をこの溶液に緩徐に滴下し、次
いでセリツト上の1.3ｇの炭酸銀を少量ずつ加
え、反応混合物を光から遮蔽した。反応後に薄
層クロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン／ア
セトン＝9/1）を行つた。10時間後に反応混合
物をセリツトで濾過し、次いで溶媒を減圧下に
留出させた。残留物をシエチルエーテルに溶解
し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、溶離液とし
てベンゼン／酢酸エチル80/20(v/v)用いてカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した後に、全
部で783mgの生成物を得た。この生成物は式11
および式12のアルコールの混合物502mgと、式
11のアルコール126mgと、式12のアルコール155
mgとからなつていた。全反応生成物中の式11お
よび式12のアコールの重量比は３：７で、
NMR分光分析法によりこれを求めた。式11の
アルコールのRf値：Rf（ベンゼン／酢酸エチル
＝8/2）：0.39；Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝9/
１）：0.38。式12のアルコールのRf値：Rf（ベン
ゼン／酢酸エチル＝8/2）：0.33；Rf（ベンゼ
ン／酢酸エチル＝９／１）：0.30。 (d) 式11および式12のアルコールの混合物931mg
を1.5mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を、
1.015ｇのピリジンジクロメートを2.5mlの乾燥
塩化メチレンに溶解した溶液に加えた。室温で
10時間静置した後に、約10mlのジエチルエーテ
ルを加えた。生成した懸濁液を濾過し、次いで
沈澱をエーテルで洗浄した。エーテル部分を集
め、これから溶媒を減圧下に留出させ、しかる
後に残留物をカラムクロマトグラフイーにより
精製した。この際溶離液として容量比９：１の
イソオクタンと酢酸エチルとの混合物を用い
た。所望のシリルエーテル−エノン（式13）を
720mgの収量で得た。融点97〜98℃。13C NMR
−スペクトルにおいてエノン系の信号が131.1、
149.5および195.0ppmで観察された。 UV：λnax＝222nm；240nmにおいてシヨル
ダー。 (e) また、式13のシリル−エーテルエノンは中間
体として生成した臭素化合物を単離せずに直接
酸化することにより式10のシリルエーテルから
製造することができた。 参考例１(a)に記載したようにして得た式10の
シリルエーテル1.0ｇを16mlの乾燥ヘキサンに
溶解した溶液に、0.196mlのコリジン、触媒量
のビス（４−tert−ブチルシクロヘキシル）パ
ーオキシジカーボネートおよび425mgのジメチ
ルジブロモヒダントインを順次加えた。20分後
にこの懸濁液をセリツトで濾過し、乾燥ヘキサ
ンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、10mlの
乾燥クロロホルムに溶解した。5.8mgのビス
（テトラブチルアンモニウム）ジクロメートを
上述の溶液に加え、この反応混合物を２時間還
流させた。室温まで冷却した後に生成した懸濁
液をシリカゲルで濾過し、250mlのジエチルエ
ーテルで洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし、
これを減圧下に濃縮した。この残留物をカラム
クロマトグラフイーにより精製した。この際溶
離液としてヘキサン／アセトン＝95/5を用い
た。得られた化合物は参考例１(d)に記載したよ
うにして製造した化合物（式13）と同一であつ
た。 同様にして上述の付加物のトリメチルシリル
エーテルを対応するシリル−エーテルエノンに
転化することができた。得られたトリメチルシ
リルエーテル−エノンをテトラヒドロフランに
溶解し、さらに精製せずに希釈した（1.5M）
塩酸溶液で処理することにより所望の式14のア
ルコール−エノン（物理化学的特性については
参考例１(e)参照のこと）に直接転化した。 (f) また、式13のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−エノンは下記のようにして製造するこ
とができた。 参考例１(c)に記載したようにして式10のシリ
ルエーテルの臭素化反応により１−臭素置換化
合物を製造した。臭素化後に10ｇの残留物を60
mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液に10
ｇのピリジンジクロメートを加え、次いでこの
反応混合物を室温で18時間かきまぜた。500ml
のジエチルエーテルで希釈した後に反応混合物
を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、3.5ｇの
化合物を得た。この化合物は参考例１(d)に従つ
て製造した式13の化合物と同一であつた。 (g) テトラブチルアンモニウムフルオリドをテト
ラヒドロフランに溶解した１モル溶液10.2ml
を、700mgの式13のエノンおよび0.47mlの酪酸
を10mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液
に、窒素雰囲気下に−10℃で滴下した。室温で
３時間かきまぜた後に、反応混合物を約10mlの
ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。この残留物をクロマトグラフイー
で精製し、この際溶離液として容量比９：１の
ベンゼンとアセトンとの混合物を用いた。所望
のアルコール−エノン（式14）を528mgの収量
で得た。融点101〜102℃。 (h) 激しくかきまぜながら、308mgの塩化アルミ
ニウムを3.86mlの乾燥テトラヒドロフランに溶
解した溶液を、263mgの水素化アルミニウムリ
チウムを20mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁
させた懸濁液に室温で滴下した。この懸濁液に
３mlの乾燥テトラヒドロフラン中の式14のアル
コールエノン428mgを−70℃で滴下した。−60℃
で１時間かきまぜた後に約２mlのジエチルエー
テルを添加し、次いで５％塩酸を加えた。反応
混合物を室温にした後に、有機相を分離し、次
いで５％塩酸、飽和重炭酸塩溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後に溶液を減圧下に濃縮し、次い
でカラムクロマトグラフイーにより精製し、こ
の際溶離液として容量比８：２のベンゼンとア
セトンとの混合物を用いた。所望のジオール
（式15）を421mgの収量で得た。融点165〜167℃
（ジエチルエーテル）。Rf（ベンゼン／アセトン
＝7/3）：0.25。 (i) カラムクロマトグラフイーによる精製を行わ
なかつた点を除き、参考例１(h)に記載したと同
様な方法により、10mgのアルコール−エノン
（式14）から得た式15のジオールの粗残留物を、
水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した３
％（重量／容量）溶液２mlに溶解し、この溶液
を２時間還流させた。約５mlのジエチルエーテ
ルで希釈した後に、生成した溶液を、酸性反応
を呈するまで５％塩酸で洗浄し、次いで中性に
なるまで飽和NaCl溶液で洗浄し、最後に硫酸
マグネシウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を留
出させた後に、最終生成物をマルチプルー
TLC−クロマトグラフイーにより精製し、こ
の際溶離液として容量比８：２のヘキサンとア
セトンとの混合物を用いた。重量比８：２の式
16および式17のアルコールの混合物３mgを得
た。式16のアルコールは1α−ヒドロキシビタ
ミンD3であつた。 同様な方法で、参考例１(h)に記載した方法に
より製造し、クロマトグラフイーにより精製
し、再結晶した後の式15のジオール100mgから、
式16の純粋な1α−ヒドロキシビタミンD332mg
を得た。物理化学的特性：融点：134℃（ｎ−
ヘキンで再結晶した後）：UV：λnax（CH3OH）
＝265nm；λnio（CH3OH）＝228nm。 (j) また参考例１(i)に記載した反応は下記のよう
にして行うことができた。 参考例１(h)に記載した方法により得た精製し
た式15のジオール150mgを５mlのメタノールに
溶解した。この溶液を沸騰するまで加熱した後
に、２mlの15N水酸化カリウム水溶液を加え、
次いで混合物を24時間還流させた。次いでこの
反応混合物を参考例１(i)におけると同様にして
処理し、純粋な式16の1α−ヒドロキシビタミ
ンD360mgを得た。この生成物は参考例１(i)に
記載した方法により得た上述の純粋な物質と同
一であつた。 参考例 ２ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 式11のアルコールを参考例１(a)〜(c)に記載と
同様にして製造した。 水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した
３％（重量／容量）溶液５mlに式11のアルコー
ル36mgを溶解した溶液を110℃で２時間加熱し
た。次いでこの溶液を約10mlのジエチルエーテ
ルで希釈し、酸性反応を呈するまで５％塩酸で
洗浄した。次いでこの溶液を中性になるまで飽
和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に留出させ、残留物を
ジエチルエーテルに溶解し、次いでこの溶液を
再度蒸発乾固した。 (b) 式18および19のアルコール−シリルエーテル
を含有する残留物を２mlの乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した。この溶液に141mgのテトラブ
チルアンモニウムフルオリドを添加し、次いで
この反応混合物を光から遮蔽しながら室温で20
時間かきまぜた。約４mlのジエチルエーテルで
希釈した後に、溶液を水および飽和NaCl溶液
で順次洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
ベンゼンに溶解し、２時間還流させた。溶媒を
留出させた後に、残留物をカラムクロマトグラ
フイーにより精製し、この際溶離液として容量
比８：２のヘキサンとアセトンとの混合物を用
いた。６mgの1α−ヒドロキシビタミンD3を得
た。この生成物は参考例１(i)に記載した方法に
より得た純粋な物質と同一であつた。 【表】 実施例 ３ プレビタミンD3−ブチレートとジエチルアゾ
ジカルボキシレートとの付加物の製造 3.85ｇ（4.8ml）のジエチルアゾジカルボキシ
レートを、実施例１(a)〜(b)に記載した方法により
得たビタミンD3−ブチレート（式６）とプレビ
タミンD3−ブチレート（式７）との混合物13.7ｇ
を65mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液にかき
まぜながら窒素雰囲気下に室温で滴下した。反応
混合物を24時間かきまぜて反応させた後に薄層ク
ロマトグラフイー（HPLC）により精製し、この
際溶離液として容量比９：１のヘキサンと酢酸エ
チルとの混合物を用いた。次いで溶媒を減圧下に
留出させた。生成した物質をカラムクロマトグラ
フイー（HPLC）で精製し、この際溶離液として
容量比９：１のヘキサンと酢酸エチルとの混合物
を用いた。式20の所望の付加物を10.1ｇの収量で
単離した。 Rf（ヘキサン／アセトン：8/2）＝0.51。構造は
NMR−分光分析法により確定した。 実施例 ４ プレビタミンD3−ブチレートと１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物の製造 5.432ｇの四酢酸鉛を40mlの乾燥ジクロロメタ
ンおよび２mlの酢酸に溶解した溶液を、60mlの乾
燥ジクロロメタンにビタミンD3−ブチレートと
プレビタミンD3−ブチレートとの混合物4.64ｇを
溶解した溶液にさらに4.967ｇの１，４−フタラ
ジンジオンを懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気下
に０℃でかきまぜながら滴下した。室温で４時間
かきまぜた後に懸濁液を濾別し、ジエチルエーテ
ルおよびジクロロメタンで順次洗浄した。有機相
を一緒にし、次いで飽和NaCl溶液、５％塩酸、
和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮した後に得た残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘキサン／酢
酸エチル：85/15）により精製した。次の一般式
27： （式中のＲは上述のものと同一のものを示す）
で表わされる所望の付加物を3.2025ｇの収量で単
離した。UV（CH3OH）：λnax216nm；Rf（ヘキサ
ン／アセトン：8/2）＝0.35。構造はNMR分析に
より確定した。 実施例 ５ タキステロール３，５−ジニトロ−４−メチル
−ベンゾコートと４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の製
造 0.3767ミリモルの４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンを１mlの酢酸エチ
ルに溶解した溶液を、式28（Ｒ＝１，５−ジメチ
ル−ヘキシルル）のタキステロール３，５−ジニ
トロ−４−メチルベンゾエート223mg（0.3767ミ
リモル）を２mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した
溶液に、窒素雰囲気下に０℃で滴下した。室温で
15分間かきまぜた後に溶液を減圧下に濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘ
キサン／アセトン：9/1）により精製し、式29の
所望の付加物247mgをを得た。構造はそのNMR
スペクトルにより確定した。UV（CH3OH）：
λnax＝219nm；油状物；Rf（ヘキサン／アセト
ン：8/2）＝0.19。 参考例 ３ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 実施例３に記載した方法により得た式20の付
加物9.1ｇを100mlの乾燥メタノールに溶解した
溶液に２ｇの炭酸カリウムを懸濁させ、次いで
窒素雰囲気下に室温で約４時間かきまぜた。反
応後薄層クロマトグラフイー（溶離液：ヘキサ
ン／アセトン＝8/2(v/v)を行つた。濾過し、沈
澱をメタノールで洗浄した後に、溶液の溶媒を
減圧下に留出させた。残留物をジエチルエーテ
ルに溶解し、次いで中性になるまで水および飽
和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後に有機相の溶媒を留出させ
た。式21の所望のアルコールを7.4ｇの収量で
得た。 Rf（ヘキサン／アセトン：8/2）＝0.25。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物を実施例４における同
様にして得た付加物から製造した。 UV（CH3OH）：λnax＝216nm；Rf（ヘキサ
ン／アセトン：7/3）＝0.48。 また同様にしてタキステロールと４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの付加物を実施例５に記載した方法により
得た付加物から製造した：UV（CH3OH）：
λnax＝216nm；Rf（ヘキサン／アセトン：8/2）
＝0.16。上述の付加物はいずれもNMRスペク
トルにより確認した。 (b) 式21のアルコール4.0ｇとイミダゾール1.2ｇ
とtert−ブチルジメチルシリルクロリド1.5ｇと
を60mlのジメチルホルムアミドに溶解した溶液
を窒素雰囲気下に室温で約45分間かきまぜた。
反応後に薄相クロマトグラフイー（溶離液：ヘ
キサン／アセトン：8/2(v/v)を行つた。次いで
等容量のヘキサンを加え、次いで同量の飽和
NaCl溶液を加えた。約10分間かきまぜた後に
ヘキサン層を分離し、ジメチルホルムアミド層
を再度等容量のヘキサンで抽出した。ヘキサン
相を集め、水およ飽和NaCl溶液で順次洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過お
よび濃縮後に樹脂状残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（HPLC）により精製し、この際溶融
液として容量比９：１のヘキサンと酢酸エチル
との混合物を用いた。かくして所望のシリルエ
ーテル（式22）を4.0ｇの収量で得た。Rf＝（ヘ
キサン／アセトン：8/2）＝0.54。この生成物は
NMR分光分析法により確認した。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物のtert−ブチルメチル
シリルエーテルを製造した。Rf（ヘキサン／ア
セトン：8/2）＝0.43；UV（CH3OH）：λnax＝
218nm。 また同様にしてタキステロールと４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの付加物のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを製造した。Rf（ヘキサン／アセトン：
８／２）＝0.60；UV（CH3OH）：λnax＝211nm。 (c) 286mgのジメチルピラゾールを、298mgの
CrO3を2.5mlの乾燥塩化メチレンに懸濁させた
懸濁液に−20℃で一度に加えた。−20℃で20分
間かきまぜた後に式22の前記シリルエーテル
100mgを１mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶
液を加えた。生成した懸濁液を−10〜−20℃の
温度で充分な時間かきまぜ、反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行い、この際溶離液として容
量比8/2のヘキサン／アセトンを用いた。反応
終了後に２mlの5N水酸化ナトリウム溶液を添
加し、次いでこの混合物を０℃で１時間かきま
ぜた。有機相を５％塩酸、水および飽和NaCL
溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮した後に、残留物をカラム
クロマトグラフイーで精製し、この際溶離液と
して容量比96：４のヘキサンとアセトンとの混
合物を用いた。式23の所望のシリルエーテル−
エノンを35mgの収量で得た。生成物は油状物
で、UV吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルには次の特徴があつた：UV：λnax
（CH3OH）＝246nm；Rf（ヘキサン／アセト
ン：8/2）＝0.38。NMRスペクトルは所望の構
造と一致した。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物のシリルエーテル−エ
ノンを製造した：Rf（ヘキサン／アセトン：7/
３）＝0.33；UV（CH3OH）：λnax＝217nm、
242nm。 同一のシリルエーテル−エノンを参考例１(e)
に記載したと同様な方法によりタキステロール
と４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−
３，５−ジオンとの付加物のシリルエーテル−
エノンを製造することができた。 (d) テトラブチルアンモニウムフルオリドとテト
ラヒドロフランとの１モル溶液1.75mlを、式23
のエノン120mgおよび0.0853mlの酪酸を２mlの
乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に、、
窒素雰囲気下に室温で滴下した。室温で５時間
かきまぜた後に、反応混合物を約10mlのジエチ
ルエーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液および
飽和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで有機相
を硫残マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフイーによ
り精製し、この際溶離液として容量比９：１の
ヘキサンとアセトンとの混合物を用いた。式24
の所望のアコール−エノン72mgの収量で得た。
生成物は油状物で、IR吸収スペクトルには次
の特徴があつた。UV（CH3OH）：λnax＝
206nm、246nm。 同様にしてプレビタミンD3と、１，４−フ
タラジンジオンとの付加物のアルコール−エノ
ンを製造した。Rf（ヘキサン／アセトン：7/3）
＝0.19；UV（CH3OH）：λnax＝217nm、
242nm。 (e) 40.9mgの塩化アルミニウムを0.452mlの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した溶液を、34.9mg
の水素化アルミニウムリチウムを2.6mlの乾燥
テトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液に室温
で滴下した。激しくかきまぜながら、−70℃で
この懸濁液に、式24のアルコール−エノン70mg
を0.4mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した
溶液を滴下した。−60℃で１時間かきまぜた後
に、２mlのジエチルエーテルを加え、次いで２
mlの５％塩酸を加えた。エーテル層を室温で分
離し、次いで５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後に、溶液を減圧下に
濃縮し、次いで生成した生成物をカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、この際溶離液とし
てヘキサン／アセトン（８/2(v/v)を用いた。
式25および26のアルコールを44mgの収量で得
た。その重量比はそれぞれ65％および35％であ
つた。式25のアルコール：Rf（ヘキサン／アセ
トン＝7/3(v/v)）：0.34；式26のアルコール：
Rf（ヘキサン／アセトン＝7/3(v/v)：0.43。 同様にしてプレビタミD3と１，４−フタラ
ジンジオンとの付加物のジオールの混合物を製
造した。この場合には主としてα−ヒドロキシ
異性体が存在していた：Rf（ヘキサン／アセセ
トン＝6/4）＝0.18。 (f) 式25および式26のアルコール40mgを1.5mlの
メタノールに溶解した溶液を80〜85℃でかきま
ぜた。1.5mlの5N水酸化カリウム水溶液を緩徐
に滴下した。次いでこの反応混合物を光から遮
蔽し、12時間かきまぜた。次いでこの反応混合
物を６倍過剰のジエチルエーテルと飽和NaCl
溶液との混合物中に注入し、しかる後に水層を
ジエチルエーテルでさらに３回抽出した。集め
たエーテル相を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶液を減
圧下に濃縮し、次いで残留物をカラムクロマト
グラフイー（溶離液：ヘキサン／アセトン：8
５／１５(v/v)）により精製した。1α−ヒドロキシ
ビタミンD3（式16）と1β−ヒドロキシビタミン
D3（式17）との混合物6.5mgを得た。この混合物
中には主として1α−異性体が存在していた。
1α−ヒドロキシビタミンD3を51.3％の収量で
得た。この混合物も少量の1α−ヒドロキシ−
プレビタミンD3を9.2％の収率（HPLC）で含
有していた。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物のジオールの混合物を
１−ヒドロキシビタミンD3に転化した。これ
は35％の1α−ヒドロキシビタミンD3および４
％の1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3を含有
していた。 参考例 ４ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 参考例２(a)および(b)に記載した方法により製造
した1α−および1β−ヒドロキシビタミンD3の混
合物は、酸化反応に引続き次のような立体特異的
還元を行うことにより純粋な1α−ヒドロキシビ
タミンD3に容易に転化することができた。 (a) 100mgの分量のヒドロキシ化ビタミンD3の混
合物を、新たに作つたMnO2653mgを乾燥クロ
ロホルムに懸濁させた懸濁液に、アルゴンブラ
ケツト下に加えた。この混合物を40℃でかきま
ぜ、12および24時間後に新鮮なMnO2をさらに
325mgの分量加えた。48時間後に懸濁液をセリ
ツトで濾過し、100mlの乾燥ジクロロメタンで
洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をHPLC
（ヘキサン／アセトン：85/15）により精製し、
18mgの１−ケト化合物を得た。UV
（CH3OH）：λnax＝210nm、245nm。 (b) 参考例１(h)に記載したと同様にしてケト化合
物の立体動異的還元を行つた。HPLC（ベンゼ
ン／アセトン：8/2）により精製した後に、1α
−ヒドロキシビタミンD3を28％の収率で得た。
360MHz 1H−NMRによれぱこの生成物にお
いて1α−ヒドロキシビタミンD3の立体特異性
は95％より大きかつた。 参考例 ５ 1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3の製造 参考例１(h)に記載したようにして得た精製した
式15のジオールを500mgの分量で25mlのメタノー
ルに溶解した。25mlの15N KOH水溶液を添加し
た後に、反応混合物を油浴内で110℃で加熱した。
次いで反応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、
次いでジエテルエーテルで抽出した。有機相を
NaHCO3水溶液およびNaCl溶液で順次洗浄し
た。溶媒を蒸発させた後に312mgの結晶質生成物
を得た。ジエチルエーテルで再結晶して次式30： （式中のＲは１，５−ジメチルヘキシルを示
す）で表わされる1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3を得た。UV（CH3OH）：λnax＝260nm。構
造はそのNMRスペクトルにより確定した。 参考例 ６ 1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD3の製造 実施例２(b)に記載したようにして得た25−ヒド
ロキシ−プレビタミンD3と４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加
物１ｇを、参考例３(b)に記載した本質的に同じ方
法で、tert−ブチルジメチルシリルクロリドによ
りその３−モノシリルエーテルに転化した。収量
1.1ｇ；融点153℃；Rf（ヘキサン／アセトン：8/
２）＝0.28。 このシリルエーテルを参考例３(c)に記載した方
法によりエノン（式14；Ｒ＝１，５−ジメチル−
５−ヒドロキシヘキシル基）に転化した。 UV：λnax＝222nm、242nm；Rf（ヘキサン／ア
セトン：7/3）＝0.39；NMRスペクトルは所望の
構造と一致していた。このシリルエーテル−エノ
ンから参考例３(d)に記載した方法により対応する
ヒドロキシ−エノンを製造した。UV：λnax＝
223nm、244nm；Rf（ヘキサン／アセトン：6/4）
＝0.30。ヒドロキシ−エノンから参考例３(e)に記
載した方法により対応するジヒドロキシ付加物を
製造した。UV：λnax＝216nm；Rf（ヘキサン／ア
セトン：7/3）＝0.16；NMRスペクトルはδ＝
1.22における特別な26，27−CH3信号を除き1α−
ヒドロキシ付加物とと同じであつた。1α−ヒド
ロキシ付加物から参考例３(f)に記載した方法によ
り所望の1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD3を
製造した。この最終生成物の構造はそのNMRス
ペクトルにより確定した。UV：λnax＝264nm：
融点：95〜96℃。
化合物とジエノフイルとの付加物およびこの付加
物の製造方法に関するものである。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば、
1α−ヒドロキシビタミンD3、1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3および1α，24，25−トリヒドロ
キシビタミンD3が強い生物学的活性を有し、カ
ルシウム代謝に関する問題が演ずるすべての場合
に用いることができることは広く知られている。
原則として1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化
合物は同じ生物学的用途に用いることができる。 1α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の需要が大
きいことを考えると、かかる化合物の優れた製造
方法は極めて重要である。 オランダ国特許第159093号明細書はコレステロ
ールから出発して約15の反応工程で1α−ヒドロ
キシビタミンD3を製造する方法を開示している。
この方法によれば、紫外線照射前に1α位に水酸
基を導入する。この方法は、紫外線照射で得られ
る1α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の収率
が、１位でヒドロキシル化されていない対応する
化合物の紫外線照射工程における収率と較べて低
い、即ち最大で20％であるという欠点を有し、後
者の場合には転化した出発物質に対して計算して
60％の収率を容易に得ることができる（例えば、
「Recueil」79、第369頁（1960）参照）。また、上
述のオランダ国特許明細書に記載されている方法
の他の反応工程も低い収率を与える。 また1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロール
の製造方法は米国特許第3907843号明細書に開示
されているが、この方法では出発物質としてイソ
エルゴステロンを用いる。この方法は上述と同じ
欠点を有する。明らかに、これらの欠点はこの分
野における多数の研究によつて認められており、
このことは1α−水酸基をビタミンＤ化合物自体
に導入するに当つて紫外線照射後にこれを行うこ
とが記載されている数多くの特許から明らかであ
る。これらの特許明細書、例えば殴州特許出願第
10992号および米国特許第4195027号および同第
4202829号明細書では、二酸化セレンまたはセレ
ン酸エステルを用いてアリル位置の酸化を行うこ
とにより1α−水酸基をビタミンＤ化合物に直接
導入している。しかし、かかるアリル位置の直接
酸化の結果はあまり満足できぬものである。この
理由は酸化が小さい選択率で進行するからであ
る。実際に、所望の1α−水酸基のほかに、１個
または２個以上の他の水酸基がビタミンＤ化合物
に容易に導入される。 コレステロールから出発して1α−ヒドロキシ
ビタミンD3を合成する方法の全体は佐藤氏等に
よつて「Chem.Pharm.Bull.〕第26巻、第10号
（1978）、2933−2940頁に披瀝されている。この刊
行物には全収率は約1.5％であることが記載され
ているが、この全収率はこれ以前の刊行物に記載
されている値、すなわち2.2％より僅かであるが
小さい。しかし、このような収率は1α−ヒドロ
キシビタミンＤ化合物を商業的規模で製造する場
合には改善する必要がある。 いくつかの1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ
化合物は文献から既知である。上述の佐藤氏等の
刊行物には油状の1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3の単離が記載されている。これと同一の化
合物は英国特許第1463985号から知られている。 本発明の目的は1α−ヒドロキシビタミンＤま
たは1α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物を
満足できる収率および純度で製造する方法におい
て好都合に使用することができるプレビタミンＤ
またはタキステロール化合物とジエノフイルとの
新規な付加物を提供することにある。 本発明のこの目的は、次の一般式： （上式において、 Ｒは７〜10個の炭素原子を有し１個または２個
以上の水酸基または弗素原子で置換されているこ
とのある分岐または非分岐で飽和または不飽和の
アルキル基を示し、 R′は水素原子、水酸基、エテスル化された水
酸基またはエーテル化された水酸基を示し、 A′およびB′は同一の基でメトキシ基またはエ
トキシ基を示すか、あるいはA′とB′とは一緒に
なつてフエニルイミノ基またはｏ−フエニレン基
を構成する基を示す）で表わされるプレビタミン
Ｄまたはタキステロール化合物とジエノフイルと
の付加物によつて達成される。 本発明の好適な付加物は次の一般式： （式中のR′、A′およびB′は上述のものと同一
のもの、R2はプレビタミンD3、25−ヒドロキシ
−プレビタミンD3、24，25−ジヒドロキシ−プ
レビタミンD3およびこれらのプレビタミンＤ化
合物の１種と脂肪族または芳香族のカルボン酸と
のエテスル化生成物あるいは適当なエーテル化剤
とのエーテル化生成物からなる選定したプレビタ
ミンＤ化合物から得られる側鎖を示す）で表わさ
れる付加物、即ちプレビタミンＤ化合物とジエノ
フイルである４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオン、ジメチルまたはジエチ
ルアゾジカルボキシレートあるいは１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物である。 「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、第2098〜
2101頁（1976）および「Liebigs Ann.Chem.」
1978、第745〜756頁には、４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを用いて
ビタミンD3中の作用を受け易いトリエン系を保
護することが記載されている。しかし、４−フエ
ニル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジ
オン−１，２−ジイル基の脱離によつてビタミン
D3の立体異性体、即ち５，６−トランス−ビタ
ミンD3が生成する。 しかし、本発明においては、プレビタミンＤ化
合物と適当なジエノフイル、例えば、４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは１，
４−フタラジンジオンとの付加物を、1α−ヒド
ロキシビタミンＤまたは1α−ヒドロキシ−プレ
ビタミンＤ化合物を製造する際の出発物質として
使用できることを確かめた。所望の水酸基入した
後に、上記付加物からジエノフイル基を容易に除
去することができ、この付加物では、上述のビタ
ミンD3付加物とは対照的にヒドロキシ化（プレ）
ビタミンＤ化合物に転位する間に立体配置が維持
されている。 反応の際に妨害作用をする付加物中に水酸基
は、付加物生成の前または後に、ステル化剤また
はエーテル化剤と反応させることにより保護する
ことができる。 適当なエテスル化剤は２〜５個の炭素原子を有
するアルキルクロロカーボネート、または芳香族
カルボン酸、１〜４個の炭水原子を有する飽和脂
肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはエステ
ル化反応に適したこれらの酸の誘導体である。エ
ーテル形態の不安定な水酸基を保護するには、か
かる目的に知られているすべてのエーテル化剤、
例えば、トリフエニルメチルハライド、２，３−
ジヒドロピラン、またはトリアルキルシリルハラ
イドまたはトリアルキルシリルエトキシメチルハ
ライドでそのアルキル基が１〜６個の炭素子を有
するものが原則として適当である。この目的に特
に適当なのはトリメチルシリルクロリド、tert−
ブチルジメチルクロリドまたはトリメチルシリル
−エトキシシメチルクロリドである。この理由は
これらのエーテル化剤は保護すべき水酸基と直ち
に反応してエーテル官能基を生成し、この基は一
方では反応雰囲気下に充分安定であり、他方では
容易に脱離してもとの水酸基に戻すことができる
からである。tert−ブチルジメチルシリルクロリ
ドが好ましい。この理由はtert−ブチルジメチル
シリル基が保護基として極めて適当であることが
分つたからである。 「J.Am.Chem.Soc.」94（17）、第6190〜6191
頁（1972）には、tert−ブチルジメチルシル基を
用いて水酸基を保護することが示されている。し
かし、ビタミンＤ化合物またはプレビタミンＤ化
合物中の不安定な水酸基を保護するために上記シ
リル基を用いることは記載されていない。tert−
ブチルジメチルシリルクロリドとの反応は、上述
の「J.Am.Chem.Soc.」94（17）、第6190〜6191
頁（1972）に記載されているように、即ち不活性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、有機
塩基例えばイミタゾールの存在下に、０℃と溶媒
の沸点との間の温度好ましくは室温でtert−ブチ
ル−ジメチルシリルクロリドとアルコールとを互
に反応させることにより実施することができる。 1α−ヒドロキシル化付加物の保護基の除去は
かかる基を除去するそれ自体既知の方法で行うこ
とができる。例えば、保護基であるtert−ブチル
ジメチルシリル基は、「J.Am.Chem.Soc.」94
（17）、第6190〜6191頁（1972）に記載されている
ように、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラ
ンのようなエーテルの存在下に、弗素化合物例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応さ
せることにより除去できる。また、酸、所要に応
じて担体例えば二酸化ケイ素に吸着させた酸を用
いて脱離を行うこともできる。保護基であるジエ
ノフイル基は、「Liebigs Ann.Chem.」1978、第
745〜756頁中に４−フエニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオン−１，２−ジイル基の
場合について記載されているようにして、即ち所
要に応じて１種または２種以上の酸化剤の存在下
に、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒またはこ
れらの混合物中で塩基と反応させることにより、
好ましくはアルコール例えばメタノールまたはｎ
−ブタノール中で、０℃と使用アルコールの沸点
との間の温度好ましくはアルコール沸点でアルカ
リ金属水酸化物と反応させることにより簡単に除
去できる。またアルカリ金属水素化物例えば水素
化アルミニウムリチウムにより、不活性非プロト
ン性溶媒中で、アルコール中のナトリウムアルコ
ラートを用いて、あるいはＳ−コリジンを用いて
脱離を行うことができる。 上述のプレビタミンＤまたはタキステロール化
合物と一般式３（式中のA′およびB′は上述のもの
と同一のものを示す）で表わされるジエノフイル
との付加物は、関連する化合物を製造するそれ自
体既知である方法で製造することができる。例え
ば、この付加物はビタミンＤ化合物と４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物を製造するのに既知である方法、例え
ば上述の文献「J.Org.Chem.」第41巻、第12号、
第2098〜2101頁（1976）及び「Liebigs Ann.
Chem.」1978、第745〜756頁に記載されている方
法で製造できる。このためには、プレビタミンＤ
またはタキステロール化合物とジエノフイルとを
不活性有機溶媒、例えばエテスル例えば酢酸エチ
ル、塩素化脂肪族炭化水素例えばジクロロメタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、エーテル例
えばテトラヒドロフラン、ケトン例えばアセト
ン、またはこれらの溶媒の混合物中で、室温また
はこれより僅かに低い温度、好ましくは約０℃で
反応させる。 プレビタミンＤまたはタキステロール化合物と
してはプレビタミンD3、25−ヒドロキシ−プレ
ビタミンD3、24，25−ジヒドロキシ−プレビタ
ミンD3、タキテスロール、またはこれらの化合
物の１種と脂肪族または芳香族カルボン酸とのエ
テスル化生成物あるいは適当なエーテル化剤との
エーテル化生成物を選定するのが好ましい。 本発明においては、上述のプレビタミンＤ化合
物と一般式３で表わされるジエノフイルとの付加
物物は異なる方法で、即ち適当な有機溶媒中で対
応する７−デヒドロコレステロール化合物に紫外
線を照射し次いで未転化出発物質を回収した後に
照射生成物とジエノフイルとを反応させることに
より製造することができることを見い出した。７
−デヒドロコレステロール化合物としては次の一
般式４： （式中のＲおよびR′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされる化合物、例えば、７−デ
ヒドロコレステロール、25−ヒドロキシ−７−デ
ヒドロコレストロール、24，25−ジヒドロキシ−
７−デヒドロコレストロール、あるいはこれらの
エテスルまたはエーテルを用いるのが好ましい。
紫外線照射は、不活性有機溶媒好ましくはテトラ
ヒドロフランまたはジエチルエーテルのようなエ
ーテル中で、室温またはこれより僅かに低い温度
で行う。照射後に未転化の出発物質を、例えば、
適当な溶媒から晶出させた後に濾過することによ
り回収することができる。次に行われる一般式３
で表わされるジエノフイルとの反応はほぼ同じ温
度で不活性有機溶媒好ましくはジクロロメタンの
ような塩素化脂肪族炭化水素の溶液中で行う。 次に本発明を実施例および参考例について説明
する。 実施例 １ プレビタミンD3−ブチレートと４−フエニル
−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
との付加物の製造 (a) 約０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン90mlに
17.77ｇのビタミンD3（式５、Ｒ＝１，５−ジメ
チルヘキシル）、4.03ｇの酪酸および0.656ｇの
ジメチルアミノピリジンを溶解した溶液に、０
℃において窒素雰囲気下に9.54ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを添加した。０℃で10分
間かきまぜた後に反応混合物を室温に達するま
で静置した。このエテスル化反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行つた（溶離剤：イソオクタ
ン／酢酸エチル95/5）。３〜４時間後に、生成
した懸濁液を濾過し、しかる後に沈澱をジクロ
ロメタンで洗浄した。濾液と洗液とを一緒に
し、0.1N塩酸および飽和NaCl溶液で順次洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。減圧下に濃縮した後に、残留物を少量のア
セトンに溶解し、次いで生成した溶液を０℃〜
−20℃の温度まで冷却した。所望のブチレート
（式６）が晶出した。生成物を濾別した。収量
18.354ｇ、融点60℃。 (b) 23.11ｇのビタミンD3−ブチレート（式６）
を丸底フラスコに入れ、油浴上で融解させた。
生成したほぼ透明な淡黄色の融成物を110〜120
℃の温度に45分間維持した。70℃に冷却後、こ
の融成物に99mlの冷アセトンを加えた。次いで
生成した溶液を８℃までさらに冷却し、数個の
ビタミンD3−ブチレート結晶を種晶として添
加した。この反応混合物を−20℃で12時間静置
した後に結晶質物質を濾別した。この物質は
11.7ｇの未転化ビタミンD3−ブチレートであつ
た。母液を減圧下に最高20℃で蒸発させた。残
留物は淡黄色樹脂状物質で、その重量は10.9ｇ
であつた。この物質はビタミンD3−ブチレー
ト（式６）とプレビタミンD3−ブチレート
（式７）との混合物であつた。確認は薄層クロ
マトグラフイーにより行つた。 (c) 7.25ｇの４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンを90mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液を、窒素雰囲気下に０℃
でかきまぜながら、ビタミンD3−ブチレート
（式６）とプレビタミンD3−ブチレート（式
７）との混合物18.8ｇを330mlの乾燥ジクロロ
メタンに溶解した溶液に滴下した。この溶液は
反応の終りに淡黄色になつた。この溶液を減圧
下濃縮し、次いで油状残留物を少量のアセトン
に溶解した。所望のプレビタミンD3−ブチレ
ートと４−フエニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオンとの付加物（式８）が−10
℃で晶出し、これを濾別し、次いで冷ヘキサン
で洗浄した。濾液を濃縮することにより第２の
分量の結晶質の付加物が生成した。この結晶質
物質を集め、アセトンで再結晶し、冷ヘキサン
で洗浄した。収量14.87ｇ。物理化学的特性：
UV：λnax＝218nm；Rf（酢酸エチル／イソオク
タン：3/7）＝0.34；融点：153℃。式８に示す
構造はＸ線回折分析により求めた。 実施例 ２ (a) プレビタミンD3と４−フエニル−１，２，
４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物
の製造106.0ｇの７−デヒドロコレストロール
（式４、Ｒ＝１，５−ジメチルヘキシル）を蒸
留精製したテトラヒドロフラン２に溶解した
溶液に対し窒素雰囲気中で10〜15℃の温度で25
分間照射を行つた。この照射は照射すべき液体
がポンプにより循環されていて1500W高圧水銀
灯が設置されている装置で行つた。照射後に得
た溶液を最高20℃の温度で減圧下に蒸発させ
た。固体残留物を窒素雰囲気下に各回300mlの
メタノールと共に２回かきまぜた。不溶性の未
転化７−デヒドロコレステロールを濾別し
（86.5ｇ）、濾液を最高20℃の温度で50mlの容積
まで濃縮した。−20℃まで冷却することにより
未転化の出発物質をさらに1.0ｇ回収した。濾
液を濃縮して泡立つた生成物を得、これを高真
空で乾燥した。重量19.0ｇ。この残留物を300
mlのジクロロロメタンに溶解した溶液に10℃で
8.6ｇの４−フエニル−１，２，４−トリアゾ
リン−３，５−ジオンを100mlのジクロロメタ
ンに溶解した溶液を滴下した。生成した反応混
合物から溶媒を減圧下に留出させ、次いで残留
物を60mlのアセトンに溶解した。この溶液を−
20℃まで冷却することにより所望の生成物（式
９）が6.9ｇの収量で晶出した。融点152〜153
℃。母液を蒸発させた後に300ｇのSiO2（メル
ク社）を用いてクロマトグラフイーを行い、ト
ルエンとアセトンとの混合物で溶離を行つた
（傾斜溶離法）。このようにして所望の付加物を
さらに6.7ｇ得た。全収量13.6ｇ。 (b) 同様な方法で25−ヒドロキシ−プレビタミン
D3と４−フエニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオンとの付加物を７−デヒドロ
−25−ヒドロキシコレストロールから製造し
た。生成物はNMRスペクトルにより確認し
た。 参考例 １ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 13.675ｇの付加物（式８）200mlの乾燥メタ
ノールに溶解した溶液に12ｇの炭酸カルシウム
を懸濁させ、次いで45分間還流させた。生成し
た懸濁液を減圧下濃縮し、次いで残留物を水と
ジエチルエーテルとの混合物に溶解した。エー
テル相を分離し、希硫酸（100mlの水中の14ml
の濃硫酸）、炭酸ナトリウム溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後に、有機相の溶媒を留出させ
た。残留物を少量のアセトンから晶出させ、
10.86ｇの所望のアルコール（式９）を得た。
融点：153〜153.5℃。 (b) アルコール（式９）11.79ｇ、イミタゾール
3.587ｇおよびtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド4.450ｇを200mlのジメチルホルムアミドに
溶解した溶液を窒素雰囲気下に窒温で45分間か
きまぜた。15分後に白色結晶質沈澱が生成し
た。45分後に２個の透明相が生成するまでヘキ
サンを加えた。ジメチルホルムアミド相をヘキ
サンで抽出し、集めたヘキサン相を0.1N塩酸、
水、重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶
液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥した。減圧下に濃縮した後に、油状残留物
を200mlの沸騰アセトニトリルに溶解した。冷
却した際に所望のシリルエーテル（式10）が、
13.47ｇの収量で晶出した。融点137℃。式８の
ブチレートの1H NMRスペクトルと比較した
際の1H NMRスペクトルの変化：δ＝4.93に
おける信号はδ＝3.78に移行した（1H、ｍ、
C3−Ｈ）。 参考例１(b)における本質的に同様にして、プ
レビタミンD3と４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物のト
リメチルシリルエーテルを75％の収率で得た。
融点165〜167℃。UV（CH3OH）：λnax＝
217nm；Rf（ヘキサン／アセトン：8/2）＝0.40。 (c) 592mgのＮ−ブロモサクシンイミドおよびα，
α′−アゾイソブチロニトリルの結晶を、1.50ｇ
のシリルエーテル（式10）を20mlの乾燥四塩化
炭素に溶解した溶液に添加した。生成した溶液
を窒素雰囲気下に５〜10分で110〜120℃まで加
熱した。次いでこの溶液を氷浴中で冷却し、次
いでセリツトで濾過した。溶媒を減圧下に留出
させ、次いで残留物を15mlのアセトンに溶解し
た。0.3mlの水をこの溶液に緩徐に滴下し、次
いでセリツト上の1.3ｇの炭酸銀を少量ずつ加
え、反応混合物を光から遮蔽した。反応後に薄
層クロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン／ア
セトン＝9/1）を行つた。10時間後に反応混合
物をセリツトで濾過し、次いで溶媒を減圧下に
留出させた。残留物をシエチルエーテルに溶解
し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、溶離液とし
てベンゼン／酢酸エチル80/20(v/v)用いてカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した後に、全
部で783mgの生成物を得た。この生成物は式11
および式12のアルコールの混合物502mgと、式
11のアルコール126mgと、式12のアルコール155
mgとからなつていた。全反応生成物中の式11お
よび式12のアコールの重量比は３：７で、
NMR分光分析法によりこれを求めた。式11の
アルコールのRf値：Rf（ベンゼン／酢酸エチル
＝8/2）：0.39；Rf（ベンゼン／酢酸エチル＝9/
１）：0.38。式12のアルコールのRf値：Rf（ベン
ゼン／酢酸エチル＝8/2）：0.33；Rf（ベンゼ
ン／酢酸エチル＝９／１）：0.30。 (d) 式11および式12のアルコールの混合物931mg
を1.5mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を、
1.015ｇのピリジンジクロメートを2.5mlの乾燥
塩化メチレンに溶解した溶液に加えた。室温で
10時間静置した後に、約10mlのジエチルエーテ
ルを加えた。生成した懸濁液を濾過し、次いで
沈澱をエーテルで洗浄した。エーテル部分を集
め、これから溶媒を減圧下に留出させ、しかる
後に残留物をカラムクロマトグラフイーにより
精製した。この際溶離液として容量比９：１の
イソオクタンと酢酸エチルとの混合物を用い
た。所望のシリルエーテル−エノン（式13）を
720mgの収量で得た。融点97〜98℃。13C NMR
−スペクトルにおいてエノン系の信号が131.1、
149.5および195.0ppmで観察された。 UV：λnax＝222nm；240nmにおいてシヨル
ダー。 (e) また、式13のシリル−エーテルエノンは中間
体として生成した臭素化合物を単離せずに直接
酸化することにより式10のシリルエーテルから
製造することができた。 参考例１(a)に記載したようにして得た式10の
シリルエーテル1.0ｇを16mlの乾燥ヘキサンに
溶解した溶液に、0.196mlのコリジン、触媒量
のビス（４−tert−ブチルシクロヘキシル）パ
ーオキシジカーボネートおよび425mgのジメチ
ルジブロモヒダントインを順次加えた。20分後
にこの懸濁液をセリツトで濾過し、乾燥ヘキサ
ンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、10mlの
乾燥クロロホルムに溶解した。5.8mgのビス
（テトラブチルアンモニウム）ジクロメートを
上述の溶液に加え、この反応混合物を２時間還
流させた。室温まで冷却した後に生成した懸濁
液をシリカゲルで濾過し、250mlのジエチルエ
ーテルで洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし、
これを減圧下に濃縮した。この残留物をカラム
クロマトグラフイーにより精製した。この際溶
離液としてヘキサン／アセトン＝95/5を用い
た。得られた化合物は参考例１(d)に記載したよ
うにして製造した化合物（式13）と同一であつ
た。 同様にして上述の付加物のトリメチルシリル
エーテルを対応するシリル−エーテルエノンに
転化することができた。得られたトリメチルシ
リルエーテル−エノンをテトラヒドロフランに
溶解し、さらに精製せずに希釈した（1.5M）
塩酸溶液で処理することにより所望の式14のア
ルコール−エノン（物理化学的特性については
参考例１(e)参照のこと）に直接転化した。 (f) また、式13のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−エノンは下記のようにして製造するこ
とができた。 参考例１(c)に記載したようにして式10のシリ
ルエーテルの臭素化反応により１−臭素置換化
合物を製造した。臭素化後に10ｇの残留物を60
mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液に10
ｇのピリジンジクロメートを加え、次いでこの
反応混合物を室温で18時間かきまぜた。500ml
のジエチルエーテルで希釈した後に反応混合物
を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、3.5ｇの
化合物を得た。この化合物は参考例１(d)に従つ
て製造した式13の化合物と同一であつた。 (g) テトラブチルアンモニウムフルオリドをテト
ラヒドロフランに溶解した１モル溶液10.2ml
を、700mgの式13のエノンおよび0.47mlの酪酸
を10mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液
に、窒素雰囲気下に−10℃で滴下した。室温で
３時間かきまぜた後に、反応混合物を約10mlの
ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。この残留物をクロマトグラフイー
で精製し、この際溶離液として容量比９：１の
ベンゼンとアセトンとの混合物を用いた。所望
のアルコール−エノン（式14）を528mgの収量
で得た。融点101〜102℃。 (h) 激しくかきまぜながら、308mgの塩化アルミ
ニウムを3.86mlの乾燥テトラヒドロフランに溶
解した溶液を、263mgの水素化アルミニウムリ
チウムを20mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁
させた懸濁液に室温で滴下した。この懸濁液に
３mlの乾燥テトラヒドロフラン中の式14のアル
コールエノン428mgを−70℃で滴下した。−60℃
で１時間かきまぜた後に約２mlのジエチルエー
テルを添加し、次いで５％塩酸を加えた。反応
混合物を室温にした後に、有機相を分離し、次
いで５％塩酸、飽和重炭酸塩溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後に溶液を減圧下に濃縮し、次い
でカラムクロマトグラフイーにより精製し、こ
の際溶離液として容量比８：２のベンゼンとア
セトンとの混合物を用いた。所望のジオール
（式15）を421mgの収量で得た。融点165〜167℃
（ジエチルエーテル）。Rf（ベンゼン／アセトン
＝7/3）：0.25。 (i) カラムクロマトグラフイーによる精製を行わ
なかつた点を除き、参考例１(h)に記載したと同
様な方法により、10mgのアルコール−エノン
（式14）から得た式15のジオールの粗残留物を、
水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した３
％（重量／容量）溶液２mlに溶解し、この溶液
を２時間還流させた。約５mlのジエチルエーテ
ルで希釈した後に、生成した溶液を、酸性反応
を呈するまで５％塩酸で洗浄し、次いで中性に
なるまで飽和NaCl溶液で洗浄し、最後に硫酸
マグネシウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を留
出させた後に、最終生成物をマルチプルー
TLC−クロマトグラフイーにより精製し、こ
の際溶離液として容量比８：２のヘキサンとア
セトンとの混合物を用いた。重量比８：２の式
16および式17のアルコールの混合物３mgを得
た。式16のアルコールは1α−ヒドロキシビタ
ミンD3であつた。 同様な方法で、参考例１(h)に記載した方法に
より製造し、クロマトグラフイーにより精製
し、再結晶した後の式15のジオール100mgから、
式16の純粋な1α−ヒドロキシビタミンD332mg
を得た。物理化学的特性：融点：134℃（ｎ−
ヘキンで再結晶した後）：UV：λnax（CH3OH）
＝265nm；λnio（CH3OH）＝228nm。 (j) また参考例１(i)に記載した反応は下記のよう
にして行うことができた。 参考例１(h)に記載した方法により得た精製し
た式15のジオール150mgを５mlのメタノールに
溶解した。この溶液を沸騰するまで加熱した後
に、２mlの15N水酸化カリウム水溶液を加え、
次いで混合物を24時間還流させた。次いでこの
反応混合物を参考例１(i)におけると同様にして
処理し、純粋な式16の1α−ヒドロキシビタミ
ンD360mgを得た。この生成物は参考例１(i)に
記載した方法により得た上述の純粋な物質と同
一であつた。 参考例 ２ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 式11のアルコールを参考例１(a)〜(c)に記載と
同様にして製造した。 水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した
３％（重量／容量）溶液５mlに式11のアルコー
ル36mgを溶解した溶液を110℃で２時間加熱し
た。次いでこの溶液を約10mlのジエチルエーテ
ルで希釈し、酸性反応を呈するまで５％塩酸で
洗浄した。次いでこの溶液を中性になるまで飽
和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に留出させ、残留物を
ジエチルエーテルに溶解し、次いでこの溶液を
再度蒸発乾固した。 (b) 式18および19のアルコール−シリルエーテル
を含有する残留物を２mlの乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した。この溶液に141mgのテトラブ
チルアンモニウムフルオリドを添加し、次いで
この反応混合物を光から遮蔽しながら室温で20
時間かきまぜた。約４mlのジエチルエーテルで
希釈した後に、溶液を水および飽和NaCl溶液
で順次洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
ベンゼンに溶解し、２時間還流させた。溶媒を
留出させた後に、残留物をカラムクロマトグラ
フイーにより精製し、この際溶離液として容量
比８：２のヘキサンとアセトンとの混合物を用
いた。６mgの1α−ヒドロキシビタミンD3を得
た。この生成物は参考例１(i)に記載した方法に
より得た純粋な物質と同一であつた。 【表】 実施例 ３ プレビタミンD3−ブチレートとジエチルアゾ
ジカルボキシレートとの付加物の製造 3.85ｇ（4.8ml）のジエチルアゾジカルボキシ
レートを、実施例１(a)〜(b)に記載した方法により
得たビタミンD3−ブチレート（式６）とプレビ
タミンD3−ブチレート（式７）との混合物13.7ｇ
を65mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液にかき
まぜながら窒素雰囲気下に室温で滴下した。反応
混合物を24時間かきまぜて反応させた後に薄層ク
ロマトグラフイー（HPLC）により精製し、この
際溶離液として容量比９：１のヘキサンと酢酸エ
チルとの混合物を用いた。次いで溶媒を減圧下に
留出させた。生成した物質をカラムクロマトグラ
フイー（HPLC）で精製し、この際溶離液として
容量比９：１のヘキサンと酢酸エチルとの混合物
を用いた。式20の所望の付加物を10.1ｇの収量で
単離した。 Rf（ヘキサン／アセトン：8/2）＝0.51。構造は
NMR−分光分析法により確定した。 実施例 ４ プレビタミンD3−ブチレートと１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物の製造 5.432ｇの四酢酸鉛を40mlの乾燥ジクロロメタ
ンおよび２mlの酢酸に溶解した溶液を、60mlの乾
燥ジクロロメタンにビタミンD3−ブチレートと
プレビタミンD3−ブチレートとの混合物4.64ｇを
溶解した溶液にさらに4.967ｇの１，４−フタラ
ジンジオンを懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気下
に０℃でかきまぜながら滴下した。室温で４時間
かきまぜた後に懸濁液を濾別し、ジエチルエーテ
ルおよびジクロロメタンで順次洗浄した。有機相
を一緒にし、次いで飽和NaCl溶液、５％塩酸、
和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和
NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に濃縮した後に得た残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘキサン／酢
酸エチル：85/15）により精製した。次の一般式
27： （式中のＲは上述のものと同一のものを示す）
で表わされる所望の付加物を3.2025ｇの収量で単
離した。UV（CH3OH）：λnax216nm；Rf（ヘキサ
ン／アセトン：8/2）＝0.35。構造はNMR分析に
より確定した。 実施例 ５ タキステロール３，５−ジニトロ−４−メチル
−ベンゾコートと４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加物の製
造 0.3767ミリモルの４−フエニル−１，２，４−
トリアゾリン−３，５−ジオンを１mlの酢酸エチ
ルに溶解した溶液を、式28（Ｒ＝１，５−ジメチ
ル−ヘキシルル）のタキステロール３，５−ジニ
トロ−４−メチルベンゾエート223mg（0.3767ミ
リモル）を２mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した
溶液に、窒素雰囲気下に０℃で滴下した。室温で
15分間かきまぜた後に溶液を減圧下に濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘ
キサン／アセトン：9/1）により精製し、式29の
所望の付加物247mgをを得た。構造はそのNMR
スペクトルにより確定した。UV（CH3OH）：
λnax＝219nm；油状物；Rf（ヘキサン／アセト
ン：8/2）＝0.19。 参考例 ３ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 (a) 実施例３に記載した方法により得た式20の付
加物9.1ｇを100mlの乾燥メタノールに溶解した
溶液に２ｇの炭酸カリウムを懸濁させ、次いで
窒素雰囲気下に室温で約４時間かきまぜた。反
応後薄層クロマトグラフイー（溶離液：ヘキサ
ン／アセトン＝8/2(v/v)を行つた。濾過し、沈
澱をメタノールで洗浄した後に、溶液の溶媒を
減圧下に留出させた。残留物をジエチルエーテ
ルに溶解し、次いで中性になるまで水および飽
和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後に有機相の溶媒を留出させ
た。式21の所望のアルコールを7.4ｇの収量で
得た。 Rf（ヘキサン／アセトン：8/2）＝0.25。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物を実施例４における同
様にして得た付加物から製造した。 UV（CH3OH）：λnax＝216nm；Rf（ヘキサ
ン／アセトン：7/3）＝0.48。 また同様にしてタキステロールと４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの付加物を実施例５に記載した方法により
得た付加物から製造した：UV（CH3OH）：
λnax＝216nm；Rf（ヘキサン／アセトン：8/2）
＝0.16。上述の付加物はいずれもNMRスペク
トルにより確認した。 (b) 式21のアルコール4.0ｇとイミダゾール1.2ｇ
とtert−ブチルジメチルシリルクロリド1.5ｇと
を60mlのジメチルホルムアミドに溶解した溶液
を窒素雰囲気下に室温で約45分間かきまぜた。
反応後に薄相クロマトグラフイー（溶離液：ヘ
キサン／アセトン：8/2(v/v)を行つた。次いで
等容量のヘキサンを加え、次いで同量の飽和
NaCl溶液を加えた。約10分間かきまぜた後に
ヘキサン層を分離し、ジメチルホルムアミド層
を再度等容量のヘキサンで抽出した。ヘキサン
相を集め、水およ飽和NaCl溶液で順次洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過お
よび濃縮後に樹脂状残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（HPLC）により精製し、この際溶融
液として容量比９：１のヘキサンと酢酸エチル
との混合物を用いた。かくして所望のシリルエ
ーテル（式22）を4.0ｇの収量で得た。Rf＝（ヘ
キサン／アセトン：8/2）＝0.54。この生成物は
NMR分光分析法により確認した。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物のtert−ブチルメチル
シリルエーテルを製造した。Rf（ヘキサン／ア
セトン：8/2）＝0.43；UV（CH3OH）：λnax＝
218nm。 また同様にしてタキステロールと４−フエニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンとの付加物のtert−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを製造した。Rf（ヘキサン／アセトン：
８／２）＝0.60；UV（CH3OH）：λnax＝211nm。 (c) 286mgのジメチルピラゾールを、298mgの
CrO3を2.5mlの乾燥塩化メチレンに懸濁させた
懸濁液に−20℃で一度に加えた。−20℃で20分
間かきまぜた後に式22の前記シリルエーテル
100mgを１mlの乾燥塩化メチレンに溶解した溶
液を加えた。生成した懸濁液を−10〜−20℃の
温度で充分な時間かきまぜ、反応後に薄層クロ
マトグラフイーを行い、この際溶離液として容
量比8/2のヘキサン／アセトンを用いた。反応
終了後に２mlの5N水酸化ナトリウム溶液を添
加し、次いでこの混合物を０℃で１時間かきま
ぜた。有機相を５％塩酸、水および飽和NaCL
溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下に濃縮した後に、残留物をカラム
クロマトグラフイーで精製し、この際溶離液と
して容量比96：４のヘキサンとアセトンとの混
合物を用いた。式23の所望のシリルエーテル−
エノンを35mgの収量で得た。生成物は油状物
で、UV吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルには次の特徴があつた：UV：λnax
（CH3OH）＝246nm；Rf（ヘキサン／アセト
ン：8/2）＝0.38。NMRスペクトルは所望の構
造と一致した。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物のシリルエーテル−エ
ノンを製造した：Rf（ヘキサン／アセトン：7/
３）＝0.33；UV（CH3OH）：λnax＝217nm、
242nm。 同一のシリルエーテル−エノンを参考例１(e)
に記載したと同様な方法によりタキステロール
と４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−
３，５−ジオンとの付加物のシリルエーテル−
エノンを製造することができた。 (d) テトラブチルアンモニウムフルオリドとテト
ラヒドロフランとの１モル溶液1.75mlを、式23
のエノン120mgおよび0.0853mlの酪酸を２mlの
乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に、、
窒素雰囲気下に室温で滴下した。室温で５時間
かきまぜた後に、反応混合物を約10mlのジエチ
ルエーテルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液および
飽和NaCl溶液で順次洗浄した。次いで有機相
を硫残マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフイーによ
り精製し、この際溶離液として容量比９：１の
ヘキサンとアセトンとの混合物を用いた。式24
の所望のアコール−エノン72mgの収量で得た。
生成物は油状物で、IR吸収スペクトルには次
の特徴があつた。UV（CH3OH）：λnax＝
206nm、246nm。 同様にしてプレビタミンD3と、１，４−フ
タラジンジオンとの付加物のアルコール−エノ
ンを製造した。Rf（ヘキサン／アセトン：7/3）
＝0.19；UV（CH3OH）：λnax＝217nm、
242nm。 (e) 40.9mgの塩化アルミニウムを0.452mlの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した溶液を、34.9mg
の水素化アルミニウムリチウムを2.6mlの乾燥
テトラヒドロフランに懸濁させた懸濁液に室温
で滴下した。激しくかきまぜながら、−70℃で
この懸濁液に、式24のアルコール−エノン70mg
を0.4mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した
溶液を滴下した。−60℃で１時間かきまぜた後
に、２mlのジエチルエーテルを加え、次いで２
mlの５％塩酸を加えた。エーテル層を室温で分
離し、次いで５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後に、溶液を減圧下に
濃縮し、次いで生成した生成物をカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、この際溶離液とし
てヘキサン／アセトン（８/2(v/v)を用いた。
式25および26のアルコールを44mgの収量で得
た。その重量比はそれぞれ65％および35％であ
つた。式25のアルコール：Rf（ヘキサン／アセ
トン＝7/3(v/v)）：0.34；式26のアルコール：
Rf（ヘキサン／アセトン＝7/3(v/v)：0.43。 同様にしてプレビタミD3と１，４−フタラ
ジンジオンとの付加物のジオールの混合物を製
造した。この場合には主としてα−ヒドロキシ
異性体が存在していた：Rf（ヘキサン／アセセ
トン＝6/4）＝0.18。 (f) 式25および式26のアルコール40mgを1.5mlの
メタノールに溶解した溶液を80〜85℃でかきま
ぜた。1.5mlの5N水酸化カリウム水溶液を緩徐
に滴下した。次いでこの反応混合物を光から遮
蔽し、12時間かきまぜた。次いでこの反応混合
物を６倍過剰のジエチルエーテルと飽和NaCl
溶液との混合物中に注入し、しかる後に水層を
ジエチルエーテルでさらに３回抽出した。集め
たエーテル相を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和NaCl溶液で順次洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶液を減
圧下に濃縮し、次いで残留物をカラムクロマト
グラフイー（溶離液：ヘキサン／アセトン：8
５／１５(v/v)）により精製した。1α−ヒドロキシ
ビタミンD3（式16）と1β−ヒドロキシビタミン
D3（式17）との混合物6.5mgを得た。この混合物
中には主として1α−異性体が存在していた。
1α−ヒドロキシビタミンD3を51.3％の収量で
得た。この混合物も少量の1α−ヒドロキシ−
プレビタミンD3を9.2％の収率（HPLC）で含
有していた。 同様にしてプレビタミンD3と１，４−フタ
ラジンジオンとの付加物のジオールの混合物を
１−ヒドロキシビタミンD3に転化した。これ
は35％の1α−ヒドロキシビタミンD3および４
％の1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3を含有
していた。 参考例 ４ 1α−ヒドロキシビタミンD3の製造 参考例２(a)および(b)に記載した方法により製造
した1α−および1β−ヒドロキシビタミンD3の混
合物は、酸化反応に引続き次のような立体特異的
還元を行うことにより純粋な1α−ヒドロキシビ
タミンD3に容易に転化することができた。 (a) 100mgの分量のヒドロキシ化ビタミンD3の混
合物を、新たに作つたMnO2653mgを乾燥クロ
ロホルムに懸濁させた懸濁液に、アルゴンブラ
ケツト下に加えた。この混合物を40℃でかきま
ぜ、12および24時間後に新鮮なMnO2をさらに
325mgの分量加えた。48時間後に懸濁液をセリ
ツトで濾過し、100mlの乾燥ジクロロメタンで
洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をHPLC
（ヘキサン／アセトン：85/15）により精製し、
18mgの１−ケト化合物を得た。UV
（CH3OH）：λnax＝210nm、245nm。 (b) 参考例１(h)に記載したと同様にしてケト化合
物の立体動異的還元を行つた。HPLC（ベンゼ
ン／アセトン：8/2）により精製した後に、1α
−ヒドロキシビタミンD3を28％の収率で得た。
360MHz 1H−NMRによれぱこの生成物にお
いて1α−ヒドロキシビタミンD3の立体特異性
は95％より大きかつた。 参考例 ５ 1α−ヒドロキシ−プレビタミンD3の製造 参考例１(h)に記載したようにして得た精製した
式15のジオールを500mgの分量で25mlのメタノー
ルに溶解した。25mlの15N KOH水溶液を添加し
た後に、反応混合物を油浴内で110℃で加熱した。
次いで反応混合物を氷と水との混合物上に注ぎ、
次いでジエテルエーテルで抽出した。有機相を
NaHCO3水溶液およびNaCl溶液で順次洗浄し
た。溶媒を蒸発させた後に312mgの結晶質生成物
を得た。ジエチルエーテルで再結晶して次式30： （式中のＲは１，５−ジメチルヘキシルを示
す）で表わされる1α−ヒドロキシ−プレビタミ
ンD3を得た。UV（CH3OH）：λnax＝260nm。構
造はそのNMRスペクトルにより確定した。 参考例 ６ 1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD3の製造 実施例２(b)に記載したようにして得た25−ヒド
ロキシ−プレビタミンD3と４−フエニル−１，
２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンとの付加
物１ｇを、参考例３(b)に記載した本質的に同じ方
法で、tert−ブチルジメチルシリルクロリドによ
りその３−モノシリルエーテルに転化した。収量
1.1ｇ；融点153℃；Rf（ヘキサン／アセトン：8/
２）＝0.28。 このシリルエーテルを参考例３(c)に記載した方
法によりエノン（式14；Ｒ＝１，５−ジメチル−
５−ヒドロキシヘキシル基）に転化した。 UV：λnax＝222nm、242nm；Rf（ヘキサン／ア
セトン：7/3）＝0.39；NMRスペクトルは所望の
構造と一致していた。このシリルエーテル−エノ
ンから参考例３(d)に記載した方法により対応する
ヒドロキシ−エノンを製造した。UV：λnax＝
223nm、244nm；Rf（ヘキサン／アセトン：6/4）
＝0.30。ヒドロキシ−エノンから参考例３(e)に記
載した方法により対応するジヒドロキシ付加物を
製造した。UV：λnax＝216nm；Rf（ヘキサン／ア
セトン：7/3）＝0.16；NMRスペクトルはδ＝
1.22における特別な26，27−CH3信号を除き1α−
ヒドロキシ付加物とと同じであつた。1α−ヒド
ロキシ付加物から参考例３(f)に記載した方法によ
り所望の1α，25−ジヒドロキシ−ビタミンD3を
製造した。この最終生成物の構造はそのNMRス
ペクトルにより確定した。UV：λnax＝264nm：
融点：95〜96℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： （上式において、 Ｒは７〜10個の炭素原子を有し１個または２個
以上の水酸基または弗素原子で置換されているこ
とのある分岐または非分岐で飽和または不飽和の
アルキル基を示し、 R′は水素原子、水酸基、エテスル化された水
酸基またはエーテル化された水酸基を示し、 A′およびB′は同一の基でメトキシ基またはエ
トキシ基を示すか、あるいはA′とB′とは一緒に
なつてフエニルイミノ基またはｏ−フエニレン基
を構成する基を示す） で表わされるプレビタミンＤまたはタキステロー
ル化合物とジエノフイルとの付加物。 ２ 次の一般式： （式中のR′、A′およびB′は上述のものと同一
のもの、R2はプレビタミンD3、25−ヒドロキシ
−プレビタミンD3、24，25−ジヒドロキシープ
レビタミンD3およびこれらのプレビタミンＤ化
合物の１種と脂肪族または芳香族のカルボン酸と
のエステル化生成物あるいは適当なエーテル化剤
とのエーテル化生成物からなる群から選定したプ
レビタミンＤ化合物から得られる側鎖を示す）で
表わされる特許請求の範囲第１項記載の付加物。 ３ 次の一般式： （上式において、 Ｒは７〜10個の炭素原子を有し１個または２個
以上の水酸基または弗素原子で置換されているこ
とのある分岐または非分岐で飽和または不飽和の
アルキル基を示し、 R′は水素原子、水酸基、エステル化された水
酸基またはエーテル化された水酸基を示し、 A′およびB′は同一の基でメトキシ基またはエ
トキシ基を示すか、あるいはA′とB′とは一緒に
なつてフエニルイミノ基またはｏ−フエニレン基
を構成する基を示す） で表わされるプレビタミンＤまたはタキステロー
ル化合物とジエノフイルとの付加物を製造するに
当り、 次の一般式： （式中のＲおよびR′は上述のもと同一のもを
示す）で表わされる７−デヒドロコレステロール
化合物に紫外線を照射し、次いで未転化出発物質
を回収した後に照射生成物と、次の一般式： （式中のA′およびB′は上述のものと同一のも
のを示す）で表わされるジエノフイルとを反応さ
せる ことを特徴とするプレビタミンＤまたはタキステ
ロール化合物とジエノフイルの付加物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8103393 | 1981-07-17 | ||
| NL8103393 | 1981-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63107964A JPS63107964A (ja) | 1988-05-12 |
| JPH0420431B2 true JPH0420431B2 (ja) | 1992-04-02 |
Family
ID=19837798
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57123065A Granted JPS5823660A (ja) | 1981-07-17 | 1982-07-16 | １α―ヒドロキシビタミンＤまたは１α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ化合物の製造方法 |
| JP62244419A Granted JPS6399053A (ja) | 1981-07-17 | 1987-09-30 | １α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ↓３ |
| JP62244420A Granted JPS63107964A (ja) | 1981-07-17 | 1987-09-30 | プロビタミンｄまたはタキステロール化合物とジエノフィルとの付加物およびその製造方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57123065A Granted JPS5823660A (ja) | 1981-07-17 | 1982-07-16 | １α―ヒドロキシビタミンＤまたは１α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ化合物の製造方法 |
| JP62244419A Granted JPS6399053A (ja) | 1981-07-17 | 1987-09-30 | １α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ↓３ |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4539153A (ja) |
| EP (1) | EP0070588B1 (ja) |
| JP (3) | JPS5823660A (ja) |
| AT (1) | ATE19623T1 (ja) |
| CA (1) | CA1327977C (ja) |
| DE (1) | DE3270978D1 (ja) |
| DK (1) | DK172151B1 (ja) |
| ES (1) | ES513950A0 (ja) |
| IL (1) | IL66317A (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0402982B1 (en) * | 1989-06-15 | 1994-01-05 | Duphar International Research B.V | Adduct-aldehyde and its use for the preparation of a vitamin-D compound |
| CH681152A5 (de) * | 1991-06-04 | 1993-01-29 | Marigen S.A. | Neue biotenside und antitumorale ester und phosphatide mit vitamin-d- und vitamin-e-verbindungen, ihre herstellung und aufarbeitung zu spontan dispergierbaren konzentraten. |
| US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
| AU4645893A (en) * | 1992-06-22 | 1994-01-24 | Lunar Corporation | Oral 1alpha-hydroxyprevitamin D |
| IN188477B (ja) * | 1998-06-23 | 2002-09-28 | Hoffmann La Roche | |
| WO2003087048A2 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Instytut Farmaceutyczny | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| US7253293B2 (en) * | 2004-01-06 | 2007-08-07 | Andrzej Slominski | Enzymatic method to produce 7-dehydropregnenolone, vitamin D3-like compounds and derivatives thereof |
| TW200714580A (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-16 | Formosa Lab Inc | Process for preparing vitamin D analogs |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
| US3993675A (en) * | 1975-02-24 | 1976-11-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4069321A (en) * | 1975-10-14 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives |
| US4022768A (en) * | 1976-02-12 | 1977-05-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4110446A (en) * | 1977-07-14 | 1978-08-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating milk fever in dairy cattle with 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4202829A (en) * | 1978-01-05 | 1980-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
| US4195027A (en) * | 1978-01-16 | 1980-03-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
| US4206131A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-03 | The Upjohn Company | Compounds and process |
| JPS557215A (en) * | 1978-06-30 | 1980-01-19 | Teijin Ltd | Preparation of active vitamin d3 or its oh-protected derivative and/or its corresponding previtamin d3 or its oh-protected derivative |
| PH16989A (en) * | 1978-11-07 | 1984-05-04 | Res Inst Medicine Chem | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds |
| US4335120A (en) * | 1979-03-21 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials |
-
1982
- 1982-07-05 EP EP82200833A patent/EP0070588B1/en not_active Expired
- 1982-07-05 DE DE8282200833T patent/DE3270978D1/de not_active Expired
- 1982-07-05 AT AT82200833T patent/ATE19623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 ES ES513950A patent/ES513950A0/es active Granted
- 1982-07-14 IL IL66317A patent/IL66317A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 DK DK315782A patent/DK172151B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 CA CA000407425A patent/CA1327977C/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-16 JP JP57123065A patent/JPS5823660A/ja active Granted
-
1984
- 1984-07-31 US US06/636,782 patent/US4539153A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-30 JP JP62244419A patent/JPS6399053A/ja active Granted
- 1987-09-30 JP JP62244420A patent/JPS63107964A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3270978D1 (en) | 1986-06-12 |
| JPS6399053A (ja) | 1988-04-30 |
| IL66317A (en) | 1987-07-31 |
| DK172151B1 (da) | 1997-12-01 |
| CA1327977C (en) | 1994-03-22 |
| ATE19623T1 (de) | 1986-05-15 |
| JPS5823660A (ja) | 1983-02-12 |
| ES8308847A1 (es) | 1983-10-01 |
| JPH037664B2 (ja) | 1991-02-04 |
| JPH0339058B2 (ja) | 1991-06-12 |
| DK315782A (da) | 1983-01-18 |
| EP0070588A1 (en) | 1983-01-26 |
| IL66317A0 (en) | 1982-11-30 |
| JPS63107964A (ja) | 1988-05-12 |
| US4539153A (en) | 1985-09-03 |
| ES513950A0 (es) | 1983-10-01 |
| EP0070588B1 (en) | 1986-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2142922A (en) | Steroid intermediates in the synthesis of-hydroxyvitamin d2 | |
| KR900008120B1 (ko) | 비타민 d₃유도체의 제조방법 | |
| US20220267266A1 (en) | Improved, cost effective process for synthesis of vitamin d3 and its analogue calcifediol from ergosterol | |
| JP2505669B2 (ja) | コレカルシフェロ―ル誘導体の製造に用いる新規化合物およびその製法 | |
| JPH0339058B2 (ja) | ||
| JPH0755960B2 (ja) | ステロイド誘導体およびその製造方法 | |
| JP2804606B2 (ja) | 付加物―アルデヒドおよびビタミン―ｄ化合物の調製のためのその使用 | |
| EP0084199B1 (en) | Method of preparing delta 5,7-steroids | |
| JP2793428B2 (ja) | １α−ヒドロキシ−セコステロール化合物の調製方法 | |
| EP0250755B1 (en) | Fluorine derivatives of vitamin d3 and process for producing the same | |
| US5030626A (en) | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same | |
| JP3588367B2 (ja) | １β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 | |
| JPH09143154A (ja) | ビタミンｄ３ 誘導体の製造方法 | |
| JP2953665B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| JP3105973B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体の製造法 | |
| Kurek-Tyrlik et al. | Towards synthesis of calysterols, marine sterols with cyclopropene moiety in the side chain: Synthesis of 26, 27-dinor-23H-isocalysterol | |
| JP2714392B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| JP2975704B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| JP2975705B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| JPH0714912B2 (ja) | １α−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼の製造方法 | |
| JPH04300865A (ja) | 活性型ビタミンｄ３誘導体の製造法 | |
| HK1002729A1 (en) | 22-oxacholecalciferol derivative and production thereof |