JPH0430377B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は酢酸セルロース型を用いた分離剤に
関し、種々の異性体、特に従来分離が非常に困難
であつた光学異性体の分離に優れた分離能力を有
する新規な分離剤を提供するものである。医薬、
農薬、食品等の生理活性化合物には光学異性体が
多く、特に近年薬害防止の必要性や単位使用量当
りの効力の向上を図る必要から従来ラセミ体のま
まで使用されていた化合物でも光学分割が必要と
なる場合が多くなつてきた。本発明の分離剤を用
いた光学分割により光学活性な生理活性物質及び
その原料、中間体や不斉合成するための触媒等が
容易に提供され得る。 従来光学分割用の分離剤で実用的なものは少な
く、合成高分子化合物としては、光学活性ポリメ
タクリル酸トリフエニルメチル（特開昭57−
150432号公報参照）、光学活性ポリメタクリルア
ミド（特開昭51−81891号公報参照）が知られて
いるに過ぎない。一方天然物に由来するものとし
ては、澱粉（西ドイツ特許第1013655号、第
1013657号、第1016713号参照）、セルロース、羊
毛等を用いて分割した例があるが、天然物に由来
するものはいずれも極めてわずかの効率しか有し
ないか、あるいは限定された或る種の光学異性体
にしか適用され得ないという欠点を有している。 また、変性天然物である酢酸セルロースについ
ては、ほとんど光学分割能を示さないことが知ら
れていたが（A.Lu¨ttringhaus，V.Hess，H.J.
Rosenbaum：Z.Naturforsch.，B22，1296（1967）
参照）、近年G.Hesseらは、微結晶セルロースを
ベンゼン中で懸濁させて不均一系で酸化して得ら
れる微結晶酢酸セルロースは優れた光学分割能を
示すことを見いだした（G.Hesse，R.Hagel：
Chromatographia，６，277（1973）；G.Hesse，
R.Hagel：ibid.，９62（1976）；G.Hesse，R.
Hagel：Liebigs Ann.Chem.，1976，996参照）。
この酢酸セルロースは、その中に元のセルロース
の結晶構造を残しており、酢酸セルロース型と
いわれるものである。 しかしながら、上記の微結晶酢酸セルロースを
合成する反応は不均一反応であるため、ロツト間
のばらつきが大きく、同程度の分離能力を持つ分
離用吸着剤を得ることは困難であつた。 本発明者らは、この微結晶酢酸セルロースの欠
点に鑑み、鋭意研究の結果、主たる結晶部分が三
酢酸セルロース型の結晶形からなり、結晶化度
が25％未満の酢酸セルロースが、優れた光学分割
能を持つ分離剤になることを見いだしたのであ
る。 即ち、本発明は主たる結晶部分が三酢酸セルロ
ース型の結晶形からなり、結晶化度が25％未満
の酢酸セルロースを有効成分とする分離剤であ
る。 本発明の分離剤は、主成分である型三酢酸セ
ルロースが、セルロースを酢化して三酢酸セルロ
ースとする工程中に於て、少なくとも一度は均一
系の状態を経由して得られるものを含むものであ
る。 従来公知の酢酸セルロース系の分離剤はいわゆ
る微結晶セルロースを不均一系でアセチル化して
得られるものであり、本質的には酢酸セルロース
型であり、分離の溶出時間がかかりすぎるなど
の問題があり必ずしも分離剤として望ましいもの
ではない。これに対して、本発明の分離剤は、酢
酸セルロース型のものであり、これらの問題点
を解決するものである。このことは均一系で大量
に生産されている三酢酸セルロースをも出発原料
として用いることを可能にすると共に、分離剤と
して使用する場合に球状微粉末や繊維状、膜状、
多孔体等、使い方に応じて適当な形に加工するこ
とを可能にする点で極めて大きい長所である。し
かも、既知の分離剤が、その製法から見て三酢酸
セルロース型の結晶構造を持つと考えられるの
に対し、一旦溶解状態を経て結晶化させた三酢酸
セルロースは溶解前に型であると型であると
にかかわらず一般に型の結晶構造を持つか、あ
るいはＸ線回折において明瞭な回折ピークを示さ
ない場合でも熱処理によつて型に特徴的な回折
ピークを与える場合が多く、本発明による分離剤
はその結晶構造の違いにより、既知の分離剤とは
異つた分離特性を持つものである。 本発明に用いる低結晶化度の型三酢酸セルロ
ースは、型のセルロースを均一法もしくは不均
一法でアセチル化するか、あるいは型セルロー
スを均一法でアセチル化するか、不均一法でアセ
チル化した後溶媒を用いて溶解する等の方法によ
つて得られる。 本発明でいう型又は型のセルロース又は三
酢酸セルロースの定義については、例えば右田、
米沢、近藤編になる「木材化学」「共立出版株式
会社発行）の上巻188〜189頁に述べられている。 本発明の低結晶化度三酢酸セルロース型と
は、CuK〓₁線によるＸ線結晶回折において、回折
角2θが8.4°、10.4°、13.2°付近に三つのピークを持
つが、結晶化度が25％未満乃至は「結晶化度が低
い」か、あるいは特徴ある回折ピークを示さない
場合であつても、熱処理等によつてそれらのピー
クを示すようになることを特徴としている。その
ような物質は主に、すべてのセルロース誘導体の
原料物質である天然セルロース（型セルロー
ス）から最終製品に至るまでの工程の中に、溶液
の状態を含む場合に得られる三酢酸セルロースで
ある。また該酢酸セルロースに該当しない三酢酸
セルロースのうちいわゆる型に属するものは、
結晶化度が低いものであつても大抵一部の結晶領
域にもとづく型三酢酸セルロースの回折ピーク
（例えば2θ＝15°以下に2θ＝7.5°の単一の回折ピー
クを示す）を僅かながら示すので、容易に本発明
の物質と区別されるが、もしそれが明瞭でない場
合にも熱処理によつてその特徴を示す場合には
型に属する低結晶性物質であると結論できる。 本発明に用いる酢酸セルロース型は、結晶化
度が25％未満で、低結晶性のものである。該三酢
酸セルロースの重合度は２〜3000のものであれば
いかなるものでも良いが、好ましくは５〜300で
ある。結晶性三酢酸セルロースの遊離水酸基含量
は3.2％以下、好ましくは2.0％以下、さらに好ま
しくは1.2％以下である。 本発明の三酢酸セルロース型を分離剤とする
には、低結晶性三酢酸セルロース型をそのまま
用いる方法と、支持体に被覆するか、又は製膜し
て用いる方法がある。該酢酸セルロースをそのま
ま使用するには粒径が0.01μｍ〜１cmのものが使
用できるが、好ましくは0.1μｍ〜100μｍである。
0.01μｍ以下であると機械的強度が弱くなり、１
cm以上であると分離の効率が低下する。該三酢酸
セルロースを粉砕、分級する場合には、乳鉢、ボ
ールミル等によつて機械的に粉砕しても良く、又
不溶性の溶媒に分散させた後、超音波処理をする
ことによつても粉砕できる。分級は網又は溶媒中
での沈降速度の差によつて行なえる。該三酢酸セ
ルロースとしては多孔性のものが好ましい。 支持体に低結晶性三酢酸セルロース型を被覆
する方法としては、物理的に被覆する方法、或は
化学的に結合させる方法などがある。被覆方法と
しては、例えば酢酸セルロースを溶媒に溶解さ
せ、これを支持体に加えて溶媒を留去乾燥させる
方法がある。 尚、支持体としては適当な空隙をもつものが好
ましく、例えば多孔質有機担体又は多孔質無機担
体があり、好ましくは多孔質無機担体である。多
孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレ
ン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等か
ら成る高分子物質が上げられる。多孔質無機担体
として適当なものはシリカ、アルミナ、マグネシ
ア、酸化チタン、ガラス、ケイ酸塩、カオリンの
如き合成若しくは天然の物質があげられ、酢酸セ
ルロースとの親和性を良くするために表面処理を
行つても良い。表面処理の方法としては、有機シ
ラン化合物を用いたシラン化処理やプラズマ重合
による表面処理法等がある。支持体に被覆する量
としては一般に0.01〜100重量％であり、好まし
くは10〜50重量％である。 分離剤の使用方法としては、通常のクロマトグ
ラフ法やバツチ式分離法が適用できる。クロマト
グラフ法ではカラムクロマト（液体又は気体）の
カラムの充填剤として本発明の分離剤を使用でき
るし、薄層クロマトとして本発明の分離剤を被覆
することもできる。バツチ式分離法とは、分離す
べき溶液中に本発明の分離剤を入れ、一方を吸着
させた後に溶液と分離剤を機械的に分ける方法で
ある。いずれの場合にも、分離能が優れるように
溶媒を選択することが必要である。 本発明の分離剤の対象となるものは、２種又は
それ以上の成分からなる有機物又は無機物であ
り、溶媒に溶解性のものであれば良い。特に従来
幾何異性体、光学異性体などの分離が困難であつ
た異性体の分離に応用できる。又、ゲルパーミエ
シヨンクロマトグラフイーとしても使用できる。 分離可能な幾何異性体としては例えばシス体と
トランス体や、二置換芳香族異性体、例えばｏ−
キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等であ
る。 分離可能な光学異性体としては、分離可能なも
のであれば特に限定されないが、特に有効なもの
を例示すると、不斉炭素又は窒素を持つ化合物と
して２−フエニルシクロヘキサノン、２−（１−
フエニルエチル）アニソール、トレガー塩基、Ｎ
−メチルバルビタール誘導体、シアノ酢酸エステ
ル、トランス１，２−ジフエニルシクロプロパ
ン、又分離が困難であつた不斉炭素を持たない光
学異性体である分子不斉な化合物等が例示でき
る。本質的には分離の対象となる光学異性体は不
斉中心を持ち化合物や分子不斉な化合物で、本発
明の分離剤によつて光学異性体のどちらか一方が
より強く保持されるものである。 以下、本発明を実施例によつて詳述するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。尚実施
例中に示した物性値の測定は以下のように行なつ
た。 １ 結晶化度 結晶化度は理学電機製Geigerflexを用いた
CuK α1線によるＸ線結晶回折から求めた。 結晶化度は原理的にはＸ線回折スペクトルを
結晶性散乱と非晶性散乱の各々に相当する部分
に分け、次式により求められる。 結晶化度（％）＝結晶性散乱の強度／結晶性散乱の強度
＋非結晶性散乱の強度×100 しかし実際にはこの分割を任意性が入らないよ
うにして行なうことは極めて困難である。従つて
任意性を排除するための便宜的な方法として以
下のような手続に基づいて結晶性、非晶性各散
乱の強度を近似値として求めた。従つてこれら
の値は他の文献等に与えられている数値と直接
比較することはできない。 測定例として本発明に用いる結晶性型三酢
酸セルロースの一例のＸ線回折スペクトルを第
１図に示した。結晶性散乱に対応する部分とし
ては散乱曲線上回折角2θが14.4°にあたる点
（Ａ点）、11.4°にあたる極小点（Ｂ点、この位
置に極小値が現れない場合には一括して「結晶
化度が低い」とした。）と7.2°にあたる点（Ｃ
点）を結んだ線よりも上（第１図斜線部）の部
分で近似した。又非晶性散乱に対応する部分は
以下のように推定した。第２図に最も非晶性の
高いと考えられる非晶性三酢酸セルロース試料
のＸ線回折スペクトルを示した。これを2θ＝9°
と2θ＝17°にピークを持つ二つの対称な曲線
（第２図破線と一点鎖線）に分割した。上記の
結晶性散乱に対応する非晶散乱として、第２図
の2θ＝9°に中心を持つ曲線と同じ分布を持ち、
ピーク強度が第１図のＢ点の散乱強度と同じに
なるような曲線をもつて近似した。尚、いずれ
のスペクトルもベースラインとしては2θ＝40°
での散乱強度を補外した。 ２ 重合度（蒸気圧浸透圧法） ペーパープレツシヤーオスモメーター
CORONA117を用いて溶媒にクロロホルム−
１％エタノールの混合溶媒を使用して測定し
た。 ３ 遊離水酸基の定量 Carl J.Malm（Anal.Chem.26・188（1954）参
照）らの水酸基のフエニルカルバモイル化によ
る定量を行なつた。即ち三酢酸セルロースを90
℃のピリジン中、大過剰のフエニルイソシアナ
ートで30分処理し、再沈殿精製した後、紫外吸
収スペクトルの272nmの吸収強度から水酸基と
フエニルイソシアナートの反応で生成したフエ
ニルカルバモイル基の量を計算した。フエニル
カルバモイル基のモル吸光係数は705という値
を用いた。この値はセロビオースヘプタアセテ
ートカルバニレートから求めた値である。得ら
れたデータはもとの三酢酸セルロース中の水酸
基の重量％として表わした。 ４ 粒子径の測定 粒子径分布の測定は得られた酢酸セルロース
微粒子をISOTON （登録商標）電解質液
に懸濁し、100μのアパーチユアを用い、
COULTER COUNTER（登録商標）MODEL
TA−（K.K.日科機販売）によつて行なつ
た。 実施例 １ 通常の均一法酸化で得られた市販の三酢酸セル
ロース型（蒸気圧浸透圧法により求めた数平均
重合度＝111、遊離水酸基含量0.35重量％）20
ｇをジクロロメタン360mlとメタノール40の混
合溶媒に溶解し、該溶液をゼラチン3.0ｇ、モノ
ゲンユニ（登録商標、第一工業製薬KK）1.0ｇ、
アンチホームＥ−20（花王石鹸）1.0ｇを含む水
1.2に加え、日本精機製作所K.K.製ウルトラホ
モミキサを用い、40分間3600rpmで撹拌し、乳濁
液とした。この乳濁液を三つツフラスコに入れ撹
拌しながら、水浴により35〜40℃に３時間、40〜
45℃に３時間、ついで50〜60℃に１時間保つた。
この間のフラスコの上部空間に空気を通し、ジク
ロロメタンを除去した。生成した懸濁液を15時間
静置し上澄を除き、水ひ分散しては上澄を傾斜し
て洗滌し、最後に40μのふるいを通し、大きい塊
を除去した。このようにして得られた三酢酸セル
ロース型は粒子径分布の最大値が個数分布では
8μ、体積分布では12μを示す球状粒子であつた。
該物質のＸ線回折スペクトルによると型であ
り、「結晶化度」の項でい述べた定義に従えば、
2θ＝11.4°付近に散乱強度の極小値がなく従つて
「結晶化度が低い」、すなわち25％未満と評価され
た。 実施例 ２ 実施例１で得た低結晶性の三酢酸セルロース
型の微粒子をエタノールに懸濁し、長さ25cm、内
径0.4cmのステンレスカラムにスラリー法で充填
した。このカラムを用いてトランス−スチルベン
オキサイドの光学分割を行なつた溶離曲線を第３
図に示す。使用した液体クロマトグラフ機は日本
分光工業（株）製のTRI ROTARSR、検出機は
同じくUVIDEC−100−IVである。溶離液はエタ
ノール、流速は0.2ml／min、検出波長は254nmで
あつた。 実施例 ３ 実施例１で用いられたものと同じ三酢酸セルロ
ース100ｇを500mlのジクロロメタンに溶解し、更
に100％酢酸1000mlを加えてよく撹拌した後、精
留塔を用いてジクロロメタンを留去し、三酢酸セ
ルロースの酢酸溶液を得た。該溶液を80℃に保ち
撹拌しながら無水酢酸２ml、95％濃硫酸５mlを加
え、３時間低分子量化反応を行ない、過剰の酢酸
マグネシウム水溶液で硫酸を中和することにより
反応を停止した。生成した液を大過剰の水に加
え、生成した沈澱をロ別、水洗した。真空乾燥の
後ジクロロメタンに溶解し、イソプロピルアルコ
ールの大過剰量によつて再沈澱精製し、更に真空
乾燥した。本物質の赤外スペクトル、NMRスペ
クトルは三酢酸セルロースと考えて矛盾なく蒸気
圧浸透圧法による数平均重合度は25であつた。 本物質をCarl J.Malm（Anal.Chem.26 188
（1954））らの方法に従いピリジン中でフエニルイ
ソシアナート処理したが、本物質中に遊離水酸基
が存在すればこれとフエニルイソシアナートが反
応して得られるはずであるフエニルカルバメート
の波長272nmの紫外吸収が生成物には痕跡量しか
存在せず、従つて本物質は殆ど遊離水酸基を有し
なかつた。収量86ｇ又、Ｘ線回折により型であ
ることが確認され、結晶化度も25％以下と低結晶
性であつた。 実施例 ４ シリカビーズ（Merck社製 Li Chrospher
SI1000）10ｇを、200ml枝付丸底フラスコに入れ、
オイルバスで120℃３時間真空乾燥した後、N₂を
入れた。CaH₂を入れて蒸留したトルエンを、シ
リカビーズに100ml加えた。次にジフエニルジメ
トキシシラン（信越化学KBM202）を３ml加え
て撹拌後、120℃で１時間反応させた。さらに、
３〜５mlのトルエンを留去後120℃で２時間反応
させた。グラスフイルターで過し、トルエン50
mlで３回、メタノール50mlで３回洗浄し、40℃で
１時間真空乾燥を行なつた。 次にシリカビーズ約10ｇを200ml枝付丸底フラ
スコに入れ、100℃で３時間真空乾燥した後、常
圧に戻し、室温になつてからN₂を入れた。蒸留
したトルエン100mlを乾燥したシリカビーズに加
えた。次にトリメチルシリル化剤Ｎ，Ｏ−Bis−
（トリメチルシリル）アセトアミド１mlを加えて
撹拌し、115℃で３時間反応させた。次にグラス
フイルターで過後トルエンで洗浄をし約４時間
真空乾燥した。 実施例３で得られた三酢酸セルロース1.6ｇを
塩化メチレン10mlに溶解させ、Ｇ−３グラスフイ
ルターで過した。シラン処理したシリカビーズ
3.5ｇと該三酢酸セルロース溶液5.5mlを混合し、
減圧下で溶媒を留去し、三酢酸セルロースをシラ
ン処理したシリカビーズにコーテイングした。こ
れを光学分割用の充填剤とした。 実施例 ５ 実施例４で調製した充填剤を長さ250mm、内径
4.6mmのスレンレスカラムにスラリー法で充填し
た。このカラムを用いた各種化合物の光学分割結
果を表−１に示す。クロマトグラフイーに用いた
機器は実施例２に示したものと同一であるが、溶
離液はエタノールあるいはヘキサン−イソプロピ
ルアルコール９：１混合液を用い、流速は0.2
ml／minであつた。G.Hesseらの方法に従つて
型微結晶三酢酸セルロースを合成し粉砕してカラ
ムに充填し、溶媒にエタノールを用いて同じ条件
で分離を行つた。トランス−スチルベンオキサイ
ドの容量比は7.82と11.3でありトレガー塩基の容
量比は2.61と5.36であつた。この結果は本発明の
充填剤の方が、容量比が小さく分析が非常に迅速
に行なえることを示している。尚、表−１中の用
語の定義は次の通りである。 容量比（K′）＝〔（対掌体の保持時間）−（デツドタ
イム）〕／デツドタイム 分離係数（α）＝より強く吸着される対掌体の容量比／
より弱く吸着される対掌体の容量比 分離度（R_S）＝２×（より強く吸着される対掌体とより
弱く吸着される対掌体の両ピーク間の距離）／（両ピー
クのバンド幅の合計）

【表】

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図は結晶性の高い型三酢酸セルロースの
Ｘ線回折図、第２図は非晶化した型三酢酸セル
ロースのＸ線回折図、第３図は本発明の分離剤に
よる光学分割曲線を示す図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 主たる結晶部分が三酢酸セルロース型の結
   晶形からなり、結晶化度が25％未満の低結晶性酢
   酸セルロースを有効成分とする分離剤。