JPH04308586A - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用なベンゾ
ピラン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明はｉ）
一般式（Ｉ）

【化２】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）示
されるベンゾピラン誘導体およびその酸付加塩、ｉｉ）
　それらの製造方法、 ｉｉｉ）それらを有効成分として含有するメイラード反
応阻害剤および ｉｖ）　それらを有効成分として含有する抗酸化剤に関
する。

【０００２】

【発明の背景および先行技術】ヨーロッパ特許公開公報
第３８７７７１号明細書で、以下に示す一般式（Ａ）の
化合物が開示されており、それらの化合物がメイラード
反応阻害および抗酸化作用を有し、種々の糖尿病合併症
および老化により引き起こされる疾患、例えば冠動脈性
心疾患、末梢循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、
腎症、動脈硬化、関節硬化症、白内障、網膜症、および
癌の治療および／または予防に、または種々の過酸化脂
質産生が原因となる疾患、例えば動脈硬化、糖尿病、心
筋梗塞、末梢循環障害、脳血管障害、癌、炎症、消化器
疾患および老化の治療および／または予防に有用である
ことが記載されている。

【０００３】一般式（Ａ）

【化３】 （式中、Ｒ１ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭素原
子と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、Ｒ２ａは
水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４
のアルコキシを表わし、Ｒ３ａは水素原子、炭素数２〜
４のアシルまたはベンゾイルを表わし、ｎａは１〜３の
整数を表わし、Ｙａ　は炭素数１〜７のアルキレン、炭
素数２〜７のアルケニレンまたは炭素数２〜７のアルキ
ニレンを表わし、 Ｍａ　は　ｉ）　単結合または ｉｉ）　−Ｄａ　−Ｂａ　−で示される基を表わし、Ｄ
ａ　は　ｉ）　−Ｏ−または ｉｉ）　−Ｓ−を表わし、 Ｂａ　は　ｉ）　炭素数１〜４のアルキレン基またはｉ
ｉ）　次式で示される基を表わし、

【化４】 Ｚａ　は　ｉ）　単結合、または ｉｉ）　次式で示される結合を表わし、

【化５】 Ｗａ　は−Ｗ１ａ−Ａａ　−Ｗ２ａ−で示される基を表
わし、Ａａ　は　ｉ）　単結合または ｉｉ）　次式で示される基を表わし、

【化６】 Ｅａ　は　ｉ）　単結合、 ｉｉ）　−Ｏ−または ｉｉｉ）　−Ｓ−を表わし、 式

【化７】 で示される記号は、炭素数４〜１０の炭素環あるいは複
素環、または１個から３個の炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ７ａ
で示される基、トリハロメチルまたはアセトアミド基で
置換されている炭素数４〜１０の炭素環あるいは複素環
を表わし、Ｗ１ａとＷ２ａは同じでも異なっていてもよ
く、ｉ）　単結合、 ｉｉ）　炭素数１〜４のアルキレン、 ｉｉｉ）　炭素数２〜４のアルケニレンまたはｉｖ）　
炭素数２〜４のアルキニレンを表わし、Ｒ４ａは水素原
子または炭素数１〜４のアルキルを表わし、Ｒ５ａは水
素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアミノ基を表わ
し、Ｒ６ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ８ａで示
される基、トリハロメチルまたはアセトアミド基を表わ
し、Ｒ７ａは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを
表わし、Ｒ８ａは水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ルを表わし、Ｒ９ａは水素原子、炭素数１〜４のアルキ
ルまたはベンジル基を表わす。 ただし、　ｉ）　Ｄａ　はＹａ　に結合し、Ｂａ　はＺ
ａ　に結合し、 ｉｉ）　Ｅａ　はＷ１ａに結合し、式

【化８】 で示される環はＷ２ａに結合し、 ｉｉｉ）　アルケニレンまたはアルキニレン中の二重結
合または三重結合は直接酸素原子に結合せず、ｉｖ）　
Ａａ　が式

【化９】 を表わす場合、Ｗ１ａは単結合を表わさず、ｖ）　５位
の炭素原子に置換しているＲ１ａが水素原子または炭素
数１〜４のアルキルを表わし、７位の炭素原子に置換し
ているＲ１ａが水素原子、炭素数１〜４のアルキルまた
は炭素数１〜４のアルコキシを表わし、８位の炭素原子
に置換しているＲ１ａが水素原子または炭素数１〜４の
アルキルを表わし、Ｒ２ａがメチルを表わし、Ｒ３ａが
水素原子を表わし、Ｒ４ａが水素原子を表わし、Ｒ５ａ
が水素原子を表わし、−Ｙａ　−Ｍａ　−Ｚａ　−Ｗａ
−が炭素数１〜３の直鎖状アルキレン基を表わす化合物
を除く。）で示されるベンゾピレン誘導体またはその酸
付加塩。

【０００４】一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ
３ａが水素原子を表わす化合物は、実施例として記載さ
れ、実際に合成されている。しかし、Ｒ３ａが水素原子
を表わす化合物は、溶解性および吸収性が十分とはいえ
ない。

【０００５】そこで、本発明者らは、さらに液剤化しや
すい、および／またはさらに経口投与で有効なメイラー
ド反応阻害および抗酸化作用のあるベンゾピラン誘導体
を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明者らは、
一般式（Ａ）中のＲ３ａに相当する部分を水素原子から
アシル基またはアシル基誘導体に置き換えた、一般式（
Ｉ）の本発明化合物が溶解性および／または吸収性が著
しく向上することを見出し、本発明を完成した。

【０００６】

【発明の開示】従って、本発明は、ｉ）一般式

【化１０
】 （式中、Ｒ１　は　ｉ）　−ＣＯＲ１１、ｉｉ）−ＣＯ
（ＣＨ２　）ｍ　Ｒ１２、ｉｉｉ）　−ＣＯＯＲ１３ま
たは ｉｖ）−ＣＯＯ（ＣＨ２　）ｎ　ＯＲ１４を表わし、Ｒ
２　は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、
Ｒ１１はＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１２は　ｉ
）　−ＣＯＯＲ１５、 ｉｉ）−ＮＨ２　または ｉｉｉ）　−ＯＲ１６を表わし、 Ｒ１３はＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１４はＣ１
〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１５はＣ１〜４のアルキ
ル基を表わし、Ｒ１６はＣ１〜４のアルキル基を表わし
、ｍは１〜５の整数を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
す。）で示されるベンゾピラン誘導体またはその酸付加
塩、ｉｉ）　それらの製造方法、 ｉｉｉ）それらを有効成分として含有するメイラード反
応阻害剤および ｉｖ）　それらを有効成分として含有する抗酸化剤に関
する。

【０００７】一般式（Ｉ）中、Ｒ２　、Ｒ１１、Ｒ１３
、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が表わすＣ１〜４のアル
キル基とは、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基
およびこれらの異性体である。特に好ましい基はメチル
基およびエチル基である。

【０００８】本発明においては、特に指示しないかぎり
異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基に
は直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、また不斉炭素原
子の存在により生ずる異性体も含まれる。

【０００９】

【酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は毒性
のない、水溶性のものが好ましい。式（Ｉ）で示される
化合物の非毒性酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、また
は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン
酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 好ましくは、塩酸塩である。

【００１０】

【先行技術との比較】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は、先行技術化合物からは予期できない程溶解性お
よび／または経口吸収性がよい。

【００１１】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、 ｉ）一般式（ＩＩ）

【化１１】 （式中、Ｒ２　は前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物、またはその酸付加塩と、■酸無水物、■一般
式　　Ｒ１１ＣＯＣｌ　　（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１１は
前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 ■一般式　　Ｒ１５ＯＣＯ（ＣＨ２　）ｍ　ＣＯＣｌ（
ＩＶ）（式中、Ｒ１５は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、 ■一般式　　Ｒ１３ＯＣＯＣｌ　　（Ｖ）（式中、Ｒ１
３は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 ■一般式　　Ｒ１４Ｏ（ＣＨ２　）ｎ　ＯＣＯＣｌ　　
（ＶＩ）（式中、Ｒ１４は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、または ■一般式　　Ｒ１６Ｏ（ＣＨ２　）ｍ　ＣＯＣｌ　　（
ＩＸ）（式中、Ｒ１６は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を塩基（ピリジン、トリエチルアミン等
）の存在下で反応させ、所望により塩交換を行なうか、
ｉｉ）　一般式（ＶＩＩ）

【化１２】 （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表
わし、Ｒ２　は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物またはその酸付加塩から、酸（塩酸、メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸等）を用いてＢｏｃ基を除
去することにより製造することができる。

【００１２】

【中間体の製造方法】一般式（ＩＩ）で示される化合物
は、ヨーロッパ特許公開公報第３８７７７１号明細書に
記載の方法で製造することができる。一般式（ＶＩＩ）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物
と一般式（ＶＩＩＩ）

【化１３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドま
たは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド等の縮合剤の存在下で反応させることに
より製造することができる。一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ
）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で
示される化合物は、公知の試薬であるか、もしくは公知
化合物より公知の方法で容易に製造することができる。

【００１３】

【出発物質】本発明における出発物質および各試薬は、
それ自体公知であるか、または公知の方法により製造す
ることができる。

【００１４】

【本発明化合物の活性】一般式（Ｉ）で示される本発明
化合物は、メイラード反応阻害作用および抗酸化作用を
有している。従って、本発明化合物は前記のような種々
の糖尿病合併症および過酸化脂質産生が原因となる疾患
の治療、および／または予防に有用である。本発明化合
物は、さらに溶解性および経口吸収性のよい化合物であ
り、これらのことは、以下の表１および表２に示される
データにより確認された。

【００１５】

【表１】

【００１６】

【表２】

【００１７】表１および表２から、本発明化合物は先行
技術化合物からは予期できない程溶解性および／または
経口吸収性がよいことがわかる。

【００１８】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として十分安全に使用でき、特にヒトにおけるメ
イラ−ド反応に起因する疾患の治療および／または予防
に有用であることが確認された。

【００１９】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、およびその酸付加塩を上記の目的で用いるには、通
常全身的あるいは局所的に、経口または非経口で投与さ
れる。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法
、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、一
回につき１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で１日１回から数
回経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、１回に
つき０．１　ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で１日１回から数
回非経口投与（好ましくは静脈内投与）される。もちろ
ん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので
、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあるし、
また範囲を越えて必要な場合もある。

【００２０】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等が用いら
れる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。カプセル剤
には、ハ−ドカプセルおよびソフトカプセルが含まれる
。

【００２１】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばヒドロキシプロピルセルロ−ス、微
結晶セルロ−ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコ−ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて
もよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロ−スフタレ−トなどの胃溶性あるいは腸溶性
物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で
被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる
物質のカプセルも包含される。

【００２２】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤
（例えば精製水、エタノ−ル）を含んでいてもよい。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のよう
な補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有して
いてもよい。

【００２３】経口投与のためのその他の組成物としては
、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレ−剤が含まれる。この
組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの
ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を
含有してもよい。スプレ−剤の製造方法は、例えば米国
特許第２８６８６９１　号および同第３０９５３５５　
号明細書に詳しく記載されている。

【００２４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコ−
ル、ポリエチレングリコ−ル、オリ−ブ油のような植物
油、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、ポリソルベ−ト
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば
、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含
んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ−
を通す瀘過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。

【００２５】非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸内
投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリ−等
が含まれる。

【００２６】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィ−による分離の箇所に
記載されているカッコ内の溶媒は、使用した展開溶媒を
示し、割合は体積比を表わす。また、ＩＲはＫＢｒ錠剤
法で測定し、ＮＭＲは重メタノ−ル溶液で測定している
。

【００２７】参考例１ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノアセトキシ）−２，５，７，８−テ
トラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２
−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］−４−グアニジノシ
ンナムアミドハイドロクロライド

【化１４】 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］−４−グア
ニジノシンナムアミド　　ハイドロクロライド（１．０
　ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（
３９５ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５
６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５．０　ｍｌ）に溶
解させた。この溶液に塩化メチレン（１０．０ｍｌ）を
加え、次に氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（４７２ｍｇ）を加え
た。混合物を０℃で３０分間、次に室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し
た。混合物を水、次に食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水＝１
５：２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物
（４２７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）：Ｒｆ＝
０．３５； ＮＭＲ：δ　　７．７３〜７．０５（ｍ，６Ｈ），　４
．１０および４．０７（各々ｓ，２Ｈ），　３．７７（
ｍ，２Ｈ），３．１７および　３．０３（各々ｓ，３Ｈ
），　２．６８（ｔ，２Ｈ），　２．１０（ｓ，３Ｈ）
，２．０１（ｓ，６Ｈ），　１．４６（ｓ，９Ｈ），　
１．３２（ｓ，３Ｈ）。

【００２８】実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−アセトキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］−４−グア
ニジノシンナムアミド　　ハイドロクロライド

【化１５
】 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］−４−グア
ニジノシンナムアミド　　ハイドロクロライド（１．０
　ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ
た。 その溶液にピリジン（５．０ｍｌ）、次にアセチルクロ
ライド（０．４０ｍｌ）を氷冷下滴下した。混合物を１
時間撹拌した。反応混合物に氷冷下でメタノールを加え
た後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→
９：１）で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化
合物（３６０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）：Ｒｆ＝
０．２４； ＩＲ（ｃｍ−１）：ν　３３２３，　２９３２，　１７
５２，　１６７８，　１６４８，　１６００，　１５１
５，１４５９，　１４０８，　１３７１，　１２１３，
　１０８０，　　８２８，　　６１５　。

【００２９】実施例１（ａ）〜１（ｏ）相当する適当な
ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン誘導体・塩酸塩と相当する
適当な酸クロライドを用い、実施例１と同様に操作して
（塩酸塩以外の塩の場合、さらに塩交換を行ない）、次
表３に示す本発明化合物を得た。

【００３０】

【表３】

【００３１】

【表４】

【００３２】

【表５】

【００３３】

【表６】

【００３４】

【表７】

【００３５】

【表８】

【００３６】実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［６−（２−アミノアセトキシ
）−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチ
ル］−４−グアニジノシンナムアミド　　ジハイドロク
ロライド

【化１６】 参考例１で製造したベンゾピラン誘導体（７６０ｍｇ）
をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。その溶液に塩
酸のエタノール溶液（２ｍｌ）　を加えて、溶液を６０
℃に加温した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝２０：１→１０：１）で精製し、次の物性値
を有する標題の本発明化合物（６６５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：１
）：Ｒｆ＝０．１０； ＩＲ（ｃｍ−１）：ν　３３９１，　２９３２，　１７
６５，　１６７７，　１６４７，　１５９９，　１５１
５，　１４５９，１４０１，　１２０７，　１１０９，
　　９１１，　　８２８，　　６１２　。

【００３７】実施例２（ａ） Ｎ−［２−［６−（２−アミノアセトキシ）−２，５，
７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］−４−グ
アニジノシンナムアミド　　ジハイドロクロライド

【化
１７】 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］−４−グア
ニジノシンナムアミド　　ハイドロクロライドのかわり
に相当するベンゾ［１，２−ｂ］ピラン誘導体を用いて
、参考例１と同様に操作して製造した化合物を用いて実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）：Ｒｆ＝
０．１３； ＩＲ（ｃｍ−１）：ν　３４０１，　１７６２，　１６
５７，　１６２６，　１６００，　１５７０，　１５１
５，　１４５９，１４０１，　１２１９，　１１０９，
　１０７７，　　８２３　。

【００３８】実施例２（ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［６−（６−アミノヘキサノイ
ル）オキシ−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イ
ル］エチル］−４−グアニジノシンナムアミド　　ジハ
イドロクロライド

【化１８】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンのかわりに
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸を
用いて、参考例１と同様に操作して製造したベンゾピラ
ン誘導体を用いて実施例２と同様に操作して、次の物性
値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝５：２：１）：Ｒｆ＝
０．２５； ＩＲ（ｃｍ−１）：ν　３３６１，　２９４０，　１７
４８，　１６７５，　１６４６，　１５９９，　１５１
５，　１４５６，１４１２，　１３７９，　１２５３，
　１１６２，　１１２０，　　８７３，　　８２９，　
６１５　。

【００３９】実施例２（ｃ） Ｎ−［２−［６−（６−アミノヘキサノイル）オキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］
−４−グアニジノシンナムアミド　　ジハイドロクロラ
イド

【化１９】 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−２，５，７
，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］−４−グア
ニジノシンナムアミド　　ハイドロクロライドのかわり
に相当するベンゾ［１，２−ｂ］ピランを、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルグリシンのかわりに６−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸を用いて、参
考例１と同様に操作して製造したベンゾピラン誘導体を
用いて、実施例２と同様に操作して、次の物性値を有す
る標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）：Ｒｆ＝
０．２７； ＩＲ（ｃｍ−１）：ν　３６２０　〜　２５００，　３
３９２，　２９３７，　１７４２，　１６７１，　１６
２６，　１５９９，１５６９，　１５１５，　１４５８
，　１２４６，　１１６２，　１１０７　。

【００４０】製剤例 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−アセトキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］エチル］−４−グ
アニジノシンナムアミド　　ハイドロクロライド……５
ｇ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）　　　　
　　　　……０．２　ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　
　　　　　……０．１　ｇ ・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　……４．７　ｇ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１　は　ｉ）　−ＣＯＲ１１、ｉｉ）−ＣＯ
   （ＣＨ２　）ｍ　Ｒ１２、ｉｉｉ）　−ＣＯＯＲ１３ま
   たは ｉｖ）−ＣＯＯ（ＣＨ２　）ｎ　ＯＲ１４を表わし、Ｒ
   ２　は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、
   Ｒ１１はＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１２は　ｉ
   ）　−ＣＯＯＲ１５、 ｉｉ）−ＮＨ２　または ｉｉｉ）　−ＯＲ１６を表わし、 Ｒ１３はＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１４はＣ１
   〜４のアルキル基を表わし、Ｒ１５はＣ１〜４のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ１６はＣ１〜４のアルキル基を表わし
   、ｍは１〜５の整数を表わし、ｎは１〜５の整数を表わ
   す。）で示されるベンゾピラン誘導体またはその酸付加
   塩。