JPH0430961B2 - - Google Patents

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JPH0430961B2
JPH0430961B2 JP60147612A JP14761285A JPH0430961B2 JP H0430961 B2 JPH0430961 B2 JP H0430961B2 JP 60147612 A JP60147612 A JP 60147612A JP 14761285 A JP14761285 A JP 14761285A JP H0430961 B2 JPH0430961 B2 JP H0430961B2
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Description

【発明の詳細な説明】
(イ) 産業上の利用分野 この発明はヒアルロン酸のゲル及びヒアルロン
酸含有の混合ゲル、またそれらを含む配合物及び
その製造法に関する。 (ロ) 従来の技術 ヒアルロン酸（HA）はＨ−アセチル−Ｄ−グ
ルコサミンと単糖類のＤ−グルクロン酸が交互に
β−１，４結合し、形成された二糖類単位がさら
にβ−１，３グリコシド結合した多糖類として天
然に存在しよく知られている。HAは通常はその
ナトリウム塩の形で存在する。一般にHAの分子
量は50000から８×106もしくはさらに高い範囲に
ある。 従来HAの架橋は、１，２，３，４−ジエポキ
シブタンのアルカリ溶液で50℃で処理することに
より行なわれていた〔T.C.ローラント、K.ヘル
ジング及びB.ゲロツテ、アクタ ケミカ スカ
ンデイナビカ（Acta Chem.Scand.）18［1984］、
No.１、274−５〕。この方法により得られる製品は
水で大きく膨潤するゲルである。またジビニルス
ルホン（以下DVSとする）も多糖類とりわけセ
ルロースの架橋剤としてよく知られている（米国
特許第3357784号）。 (ハ) 発明の構成 この発明は高膨潤性架橋ヒアルロン酸ゲルを提
供するものである。 また、この発明はヒアルロン酸と他の親水性ポ
リマーとの混合架橋ゲルを提供するものである。 また他に、この発明は他のいろいろな物質を充
填した、ヒアルロン酸と他のポリマーとの架橋ゲ
ルを提供するものである。 さらに他に、この発明はゲルの巨大分子構造に
共有結合する低分子量物質を含む架橋ヒアルロン
酸ゲルを提供するものである。 またさらに他に、この発明は架橋ヒアルロン酸
ゲルを含むいろいろな配合物（組成物）を提供す
るものである。 最後に、この発明は、この発明の組成物の製造
法を提供するものである。 この発明は、ジビニルスルホン（DVS′）が室
温すなわち約20℃の温度下でアルカリ水溶液中に
おいてHAと容易に反応してHAの架橋ゲルを与
えるという事実に基づいている。ここで使われて
いるHAという語は、ヒアルロン酸及びそれのナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
などの塩を表わしている。これらのゲルは水また
は水含有媒体中で膨潤する。膨潤率（swelling
ratio）はゲルの架橋度に依存する。発明者等は
HAの分子量、その反応混合液中での濃度、アル
カリ濃度さらにポリマー／DVSの比などを含む
いろいろの要因によつて架橋度を制御できる事実
を見い出した。反応は非常に速く、たいていの場
合開始数分後には強固なゲルが得られる。これら
のゲルの膨潤はその反応条件によるが20〜8000も
しくはこれ以上のものである。 HA架橋ゲルの膨潤率は同じ反応条件下で得ら
れる他の多糖類の架橋ゲルの膨潤率よりは十分に
大きいことも見い出された。このことは（他の多
糖類と比較したときの）HAそれ自身の特性並び
にその水溶液特性とによつて説明されよう。発明
者らは、水中で、大きいHA分子が、その溶液中
で著しく大容積になり、非常に可撓性のある長い
ランダムコイルを形成することを発見した。例え
ば、生理食塩水中における水和したHAの比体積
は約２〜６×103ml／ｇである。このことは、
HAの非常に低濃度の水溶液中では、溶液の物理
化学特性ばかりでなく、さらにHAと他の低分子
量物質との反応にも十分に影響を与える排除体積
効果が生じることを意味している。換言すれば、
HA溶液の性質は他の多糖類で観察されるものと
は異なつて、架橋度や架橋ゲルの挙動に影響を与
えるのである。 発明者らはまた次のことも発見した。すなわち
高膨潤率のゲルを与えるHAのこの独特の性質
は、HAと他の親水性ポリマーとの混合物とで製
造される架橋ゲルの性質を改質するのに使用する
ことができるということである。上記親水性ポリ
マーとは、ヒドロキシセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、キサンテンゴム、コンドロイチ
ン硫酸塩、ヘパリンのような人工または合成の多
糖類、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、グ
ロブリンなどのようないろんな各種の蛋白質、硫
酸ケラチン、硫酸アミノグリコサミノグリカンの
ような硫酸蛋白質、ポリビニルアルコールやその
共重合体、ポリヒドロキシメチルメタクリレート
の共重体などのような合成の水溶性ポリマー等で
ある。換言すれば、水またはアルカリ水溶液に可
溶性であり、かつDVSと反応可能な基、すなわ
ち、水酸基、アミノ基、スルフヒドリル基をもつ
ポリマーはHAの高膨潤性混合架橋ゲルを得るの
に使用できる。 発明者らはまたさらにHAを上記の反応性の基
をもつ低分子量物質の存在下で架橋反応を行なわ
せることによつて有用な生成物がたやすく得られ
ることを見い出した。 この発明によるもうひとつのタイプの物質はワ
セリンのような炭化水素；みつろう、ココナツオ
イル、ラノリンのような油または脂肪；カオリ
ン、酸化第二鉄のような顔料、不溶性染料；ポリ
エチレン、ポリテトラフルオロエチレン等のよう
なポリマーなどいろいろな水に不溶性物質で満た
された架橋親水性ゲルである。この型の製品中に
は、微粒子の充填材がゲル網目構造または発明者
らが“ポリマー篭（polymer cage）”と呼んでい
るものの中に固定されている。この後者の製品は
いくつかの目的に対して非常に有用なもので、以
下に詳述する。 架橋ヒアルロン酸ゲルを得るには、何れかの原
料からのヒアルロン酸またはその塩を希アルカリ
水溶液に溶解する。HAの分子量は50000〜８×
106もしくはそれ以上であつてもよい。分子量は
反応に影響する。すなわち分子量が高くなればな
る程、架橋ゲルは生成しやすい。 反応混合物におけるアルカリ濃度は0.005M〜
0.5Mもしくはそれ以上である。この下限は、媒
体のPHが９より低くならないことが必要であるこ
とから規制され、上限はアルカリ溶液中のHAが
加水分解されないように規制される。通常アルカ
リ濃度が小さくなると膨潤率の大きなゲルが生成
するが、これはおそらくDVSの少量が架橋反応
に使われるからであろう。 出発溶液中のHAの濃度は１〜８重量％または
それ以上にいろいろ変えることができる。濃度が
１重量％以下であればいくらHA／DVS比が小さ
くても架橋ゲルは得られない。またこの濃度が高
すぎると溶液の粘度が高くなりすぎ扱いにくくな
る。HA濃度はゲルの膨潤挙動に大きく影響を与
える（第１図）。膨潤率−HA濃度依存性曲線の
形は種々のHA／DVS比に対して本質的に同一で
あるが、このHA／DVS比が小さくなればなる
程、すなわち反応混合物にDVSがより多量ある
とき、出発混合物中のHAの濃度が同じ溶液であ
つても架橋ゲルの膨潤率は低くなることが見い出
された。 本発明者らは反応混合物中のHA／DVS比がま
た別のパラメータであることを見い出した。つま
りHA／DVS比は、HAの架橋ゲルの膨潤率を制
御するのに簡単に使うことができるということで
ある。この比率が増加すれば高度に膨潤したやわ
らかなゲルが生成し（膨潤率は約4000またはそれ
以上）、一方この比率が減少すれば膨潤率の小さ
いかたいゲルが得られる。一般にHA／DVSの重
量比は15：１〜１：５またはそれ以下が好まし
い。 架橋反応は通常室温すなわち約20℃で行なわれ
る。しかし所望によりこの温度以下でも以上でも
実施できる。しかし次のことに留意すべきであ
る。すなわちHAはアルカリ水溶液において、高
温では比較的急速に分解することがあり、かよう
な分解が起こると、分子量が低下して得られるゲ
ルの特性に影響を与えるときがある。 この架橋反応は比較的高速であり、したがつて
HA濃度が十分に大きく、HA／DVS比が小さい
とき通常数分後には強固なゲルが形成される。し
かし反応混合物におけるHA濃度が低くてもゲル
形成はDVS添加後通常５〜10分で開始される。
本発明者らはたいていの場合架橋反応が完了する
には一時間あれば十分であることを見い出した。 HAの架橋ゲルの膨潤率を制御するもう１つの
方法として、反応混合物に中性塩を加えることが
挙げられる。本発明者らは、アルカリ金属の塩化
物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩のような水に可溶
性の中性塩の存在下で得られるゲルの膨潤率はそ
の塩の濃度が増加するにつれて減少することを発
見した。塩は、その性質や反応混合物中のHA溶
解度に及ぼす効果に依存するが、20重量％濃度ま
での、またはそれ以上の濃度で用いることができ
る。 他の親水性ポリマー類の架橋ゲルを得るのに、
HAに対するのと同じ反応条件を用いることがで
きる。これらのゲルの膨潤率は、そのゲル構造中
にHAを結合させることにより簡便に制御でき
る。この混合ゲルを製造する場合、そのポリマー
混合物の組成は所望の架橋ゲルの膨潤率によつて
広範囲に変化させることができる。反応混合物の
HAの好ましい含有率は５〜95重量％である。 不活性物質を充填したHA、もしくは他のポリ
マーの架橋ゲル、または混合架橋ゲルは、DVS
を添加する前に反応混合物に中に不活性物質を混
合させることにより得られる。これらの不活性物
質は水に不溶性の液体または固体が好ましい。こ
れらの物質の例としてはワセリンやカオリンがあ
る。この充填された架橋ゲルを得るためには、選
択された不活性物質（ゲルの所望の特性を考慮し
て選択されるのであるが）を、HAもしくは他ポ
リマー、またはHAと他のひとつもしくは複数の
ポリマーとの混合物をアルカリ溶液に乳化または
懸濁され、次いでDVSがその混合物に加えられ
る。DVSの量と反応の他のパラメータは、ゲル
の要求される特性に応じて選択される。ゲル中の
充填材の比率は広範囲にわたつて変えることがで
き、ポリマーと充填材との合計重量から計算して
１〜95重量％であり、５〜90重量％が好ましい。 医薬、染料、および巨大分子網目構造に共有結
合できる他の物質のごとき低分子量物質を含む架
橋ゲルは好ましくはDVSを添加する前にHA溶液
またはHAと他のポリマーとの混合溶液に上記物
質を加えることによつて得られる。上記物質の１
つの例としては食品や医薬製剤の用途用にFDA
が認可した物質のカルミン酸があげられる。 DVSとの架橋反応に関与するのはおそらく、
カルミン酸分子のグルコシド成分であろう。この
型の改質架橋ゲルを得るために非常にたくさんの
物質が適用できることを理解すべきである。これ
らの物質のひとつの特徴は、DVSに対し反応性
の活性水素原子をもつ化学基を有していることで
ある。反応に使用されるこれら低分子量物質の量
は、ゲル中でその物質の所望レベルに左右され
る。この量は、ゲル中に含まれるポリマー含量に
基づいて、その１〜99重量％の範囲であつてもよ
く、好ましくは５〜90重量％である。 本発明により得られる架橋HAゲル及び混合架
橋ゲルには多くの用途がある。本発明者らはこれ
らの高度に膨潤したゲルが化粧用製剤に非常に有
用であり、これらの製剤における水分保持成分、
または水分分配成分として考えられることを見い
出した。 HAは、人体に導入されたとき免疫や他の反応
を起こさない意味で生理学的に許容しうるポリマ
ーとして知られているので、架橋HAゲルはいろ
いろな医薬用途に使用できる。他のポリマーまた
は低分子量物質によつて改質された架橋HAゲル
は医薬分配物質として使用できうる。たとえば発
見者らは架橋HA中に導入されたヘパリンはその
抗プロトロンビン活性を維持していることを見い
出した。本発明者らは、HAの架橋ゲルは、その
中に分散させた低分子量物質の放出を遅らせる
が、そのゲルの巨大分子マトリツクスとは共有結
合しないことを見い出した。 架橋ヒアルロン酸（HA単独ポリマー又は他の
ポリ陰イオン系もしくは中性のポリマーとの共重
合体）の構造は、分子篭（moleculor cage）を
形成する。この篭内にはいろいろな薬学的又は生
理学的に活性な親水性又は疎水性の分子を分散さ
せることができる。かくのごとくこの篭は、いろ
いろな大きさのこれらの物質の貯蔵庫を構成す
る。この分子篭内に保持された物質は拡散により
篭外へ放出される。この放出過程は、排除体積効
果や分子篭の細孔の大きさなどの要因及びポリマ
ーの網目構造とそこに保持された物質との分子間
相互作用により制御される。かくのごとくこの分
子篭は、医薬や他の物質を皮膚や他の組成へ制御
して分配するための貯蔵庫を形成する。 また架橋HAゲルにはもうひとつの特性があ
り、これによつてこのゲルは医薬分配機構として
極めて有用になると考えられる。これらのゲルの
水中での膨潤率は溶媒中の塩濃度に大きく依存
し、塩濃度が増加するに伴い、数倍減少する。こ
のことは水中で膨潤するゲルは体内に導入されれ
ば大きく縮み（体液や組織には正塩が含有されて
いるため）、その結果、そのゲル内保持物、たと
えば混入された医薬が体内組織へ分配されること
を意味する。 種々の物質を充填した架橋ゲルは化粧製剤にも
使用できる。たとえばワセリンを入れたゲルを化
粧製剤に使用すると、ワセリン含有製剤に通常見
うけられる不快なべとついた感触がないという利
点がある。 (ニ) 実施例 本発明を以下の実施例によつてさらに詳しく説
明する。ここで、特別に断わらないかぎり、与え
られる量は重量単位である。なおこの発明の特許
請求の範囲は以下の実施例により限定されるもの
ではない。 実施例 １ この実施例ではHAの分子量をいろいろ変化さ
せたときの架橋反応に及ぼす影響について示して
ある。 雄鶏のとさかから得られたヒアルロン酸ナトリ
ウム（0.15Mの食塩溶液の固有粘度［η］3850、
分子量約2.5×106）0.3410ｇを0.2Mの水酸化ナト
リウム水溶液8.1840ｇと混合し、30分間撹拌して
４重量％濃度の溶液とした。その後その溶液に撹
拌しながらDVS0.0721ｇ加えた。HA／DVSの重
量比は約4.7であつた。約15分後には強固なゲル
が形成された。このゲルは１時間放置し潤させ
た。その後水中ではげしく撹拌してゲルを小さく
くだき、それを口過し次いで数回水洗し、無色透
明の粒子が得られた。このゲルの膨潤率を測定す
るために、約１ｇの試料にグラスフイルターを用
いて約２時間3000rpmの速さで遠心分離機にかけ
た。次いでフイルター上に残つた粒子を、1Nの
硫酸２mlで３時間、95〜98℃で加水分解した。得
られた透明の溶液を冷却し、1Nの水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した後、グルクロン酸含有量が
カルバゾール法〔ヘクスロン酸類の自動定量法、
アナリテイカル・バイオケミストリイ
（AnalIytical Biochemistry）、２ 517−558
［1965］〕で測定された。最初に生成した前記ゲル
のHA含有量を計算した。この膨潤率を100／
［HA］％として表わした。ここで［HA］％とは
膨潤ゲル中のHAの重量％である。得られたゲル
の水中での膨潤率は820であつた。 次に、HAのアルカリ溶液を24時間室温に保持
する点を除いては上記と同様の試験を繰返した。
これはHA加水分解さすものである。ポリマーこ
の結果HAの加水分解が生じた。このポリマーの
固有粘度［η］は1064で約0.5×106の分子量に相
当する。上記で用いたHA／DVS比では、このポ
リマーから架橋ゲルは得られなかつた。 上記の分解したHAを用い、HA／DVS比を約
２にして試験を繰返した。この結果水中での膨潤
率が2910の架橋ゲルが得られた。 実施例 ２ この実施例はアルカリ濃度のHAの架橋反応に
及ぼす影響について示してある。 分子量約３×106のHAの試料を0.2M水酸化ナ
トリウム水溶液の計算量に溶解し、４重量％濃度
の粘度溶液を得、これにHA／DVS比が約５：１
になる量のDVSを加えた。その後実施例１と同
様にして架橋と処理を行なつた。水中における膨
潤率が990である架橋ゲルが得られた。 次にアルカリ濃度を0.01Mとして試験を繰返し
た。水中での膨潤率が3640のゲルが得られた。こ
のように反応混合物中のアルカリ濃度が減少すれ
ば、水中における膨潤率が著しく大きいゲルが生
成する。 実施例 ３ この実施例は、出発混合物中におけるHA濃度
の変化が、得られるゲルの膨潤挙動に及ぼす影響
について示してある。 0.2M水酸化ナトリウム水溶液中のHAナトリウ
ム濃度がそれぞれ2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.5、
8.0及び10.0重量％であるヒアルロン酸ナトリウ
ム溶液を８種類調製した。それぞれの溶液に計算
量のDVSをHA／DVS重量比が約１（モル比で約
0.33）になるように加えた。架橋ゲルが上記実施
例と同様に得られ、次いで処理した。膨潤率がそ
れぞれ試料について測定され、出発のHA濃度に
対してプロツトした。結果を第１図に示す。 実施例 ４ この実施例は、いろいろなHA／DVS比が、得
られるゲルの膨潤率に及ぼす影響について示して
ある。 0.2M水酸化ナトリウム水溶液を用いて4.0重量
％濃度のヒアルロン酸ナトリウム溶液を６つ調製
し、それぞれの溶液にHA／DVS比が0.2、0.3、
0.5、1.0、1.5及び2.0mol／molになるように計算
量のDVS量を加えた。架橋ゲルが得られ、得ら
れたゲルは先の実施例で述べたのと同様の方法で
処理された。それぞれの試料について膨潤率を測
定し、混合物中のHA／DVS比に対してプロツト
した。その結果を第２図に示す。 実施例 ５ この実施例は反応混合物に添加した塩化ナトリ
ウムが、架橋ゲルの膨潤率に及ぼす影響について
示してある。 上記方法に従つて２つのHA架橋ゲル試料を調
製した。0.2M水酸化ナトリウム水溶液中のヒア
ルロン酸ナトリウムの濃度は、４重量％であつ
た。HA／DVS比は約５：１、反応時間は１時間
であつた。２番目の反応混合物に、塩濃度が1.0
モル濃度になる量で塩化ナトリウムを加えた。一
番目のゲルの膨潤率は2380であり、一方無機塩を
添加して得られたゲルの水中での膨潤率は650で
あつた。 実施例 ６ この実施例は、ヒドロキシエチルセルロースの
DVSを使用した場合の架橋反応について示して
ある。 風乾したヒドロキシエチルセルロース〔セロサ
イズ（Cellosize）QP−100000（登録商標）、ニユ
オンカーバイド（Union Carbide）社製〕0.4312
ｇを0.2N水酸化ナトリウム水溶液10.3ｇに撹拌し
ながら溶解し、４重量％濃度の溶液とした。この
溶液にDVS0.0855ｇ（ポリマー／DVSの重量比
約５：１）を撹拌しながら加え、混合物を１時間
室温で放置した。その後実施例１と同様の処理を
して架橋ゲルを得た。このゲルの中のポリマー濃
度と膨潤率とを測定するため、このゲルから試料
分を秤取し、アセトン中に入れ、１夜放置し、そ
の後アセトンで数回洗浄した後一定重量になるま
で50℃で減圧乾燥した。ころ得られたゲルの膨潤
率は43であり、同じ条件下で得られるHAの架橋
ゲルのそれよりもはるかに小さい値である。 実施例 ７ この実施例はDVSを使用したキサンテンゴム
の架橋反応について示してある。 風乾したキサンテンゴム〔ゲルザン（Kelzan、
登録商標）、ケルコ（Kelco）社製〕0.4935ｇを
0.2Mの水酸化ナトリウム水溶液11.3ｇに溶解し、
４重量％濃度の溶液を得た。この溶液に0.0718ｇ
のDVS（ポリマー／DVS重量比が約７：１）を加
えた。反応混合物を室温で１時間放置した。最終
的に得られた架橋ゲルを大量の水の中にうつし、
一夜放置して膨潤させた。その後細かくくだき、
丹念に水洗した。上記実施例に記載した、重量法
によりゲルの膨潤率を測定したところ526であつ
た。これは同じ条件下で得られたHAの架橋ゲル
のそれよりはるかに小さい値である。 実施例 ８ この実施例は陽イオン性の水溶性セルロースポ
リマーにDVSを使用した架橋反応について示し
てある。 ビドロキシエチルセルロースを化学的処理して
得られる陽イオン性セルロースポリマー〔ポリマ
ーユーケアジエイアール（polymer Ucar′eJR、
登録商標）、ユニオンカーバイド社製〕0.5483ｇ
を0.2Mの水酸化ナトリウム水溶液13.71ｇ中に溶
解して４重量％濃度の溶液とし、これに
DVS0.0849ｇ（ポリマー／DVS比が約6.5：１）
を加えた。反応混合物を室温で１時間放置した
後、得られたゲルを前述のように処理して分析し
た結果、水中でのゲル膨潤率が386であつた。こ
れは同じ条件下で得られるHAの架橋ゲルのそれ
より著しく小さい値である。 実施例 ９ この実施例は、DVSを使用したカルボキシメ
チルセルロースの架橋反応について示してある。 カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩
〔9H4F、ハーキユルス（Hercules）社製〕0.4703
ｇを0.2Mの水酸化ナトリウム水溶液11.76ｇ中に
溶解させ、４重量％の溶液とし、これに
DVS0.0651ｇ（ポリマー／DVS比が約７：１）
を加えた。反応混合物を室温で１時間放置し、得
られたゲルを上記実施例と同様に処理し分析し
た。このゲルの水中での膨潤率は893であつた。
これは他のセルロース系ポリマーより得られたも
のと比べて大きい値であるがしかし、HAの架橋
ゲルに比べると小さい値である。 参考例 10〜13 これらの参考例は、HAとカルボシメチルセル
ロースとで作つた混合架橋ゲルとその中のHAの
濃度がゲル全体の膨潤率に及ぼす影響について示
す。 各参考例において、ヒアルロン酸ナトリウムと
カルボキシメチルセルロース9H4Fとを両者を特
定の比で秤取し、0.2Mの水酸化ナトリウム水溶
液に溶解した。いずれの場合も合計ポリマー濃度
が４重量％であり、ポリマー／DVS比が約５：
１であつた。上記実施例と同様の方法でゲルを作
製して処理した。ゲル中のポリマー含量は、加水
分解物中のヘキソサミンの濃度を（グルクロン酸
のかわりに）公知の方法〔微量分析におけるアミ
ノ糖類の迅速定量法、アナリテイカル・バイオケ
ミストリイ（Analytical Biochemistry）15、
167−171［1966］）で測定されたこと以外実施例１
と同様にしてゲル中のポリマーの濃度が測定され
た。ポリマー含量はHAの濃度と２つのポリマー
の比率とから計算された。
【表】 上記データから明らかなように出発混合物中の
HA含量が増加すると生成したゲルの膨潤率が増
加する。 参考例 14 この参考例はHAとコラーゲンとから得られた
混合架橋ゲルについて示してある。 乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.2531ｇを
0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液2.5ml中に溶解さ
せた。一方、ヒトのへその緒から得られたコラー
ゲン0.063ｇを0.1M酢酸溶液2.3ml中に溶解させ、
両溶液を混合した。合計ポリマー濃度は６重量％
濃度であり、HA／コラーゲンの重量比は約４：
１であつた。この混合溶液中に乾燥したKCl0.05
ｇを溶解させ、DVSを、ポリマー／DVSの重量
比が約５：１の割合になる量で反応混合物に加え
攪拌した。反応混合物を室温で１時間放置し、得
られたゲルは上記実施例と同様の方法で処理され
た。膨潤ゲル中のポリマー含量はグルクロン酸分
析法によつて測定されるHA含量から計算され
た。強固な、弾力性のあるゲルが得られ、その水
中での膨潤率は321であつた。 参考例 15 この参考例は、参考例14に記載のゲルよりもコ
ラーゲン含量が多くかつ膨潤率の低いHA−コラ
ーゲンの混合架橋ゲルについて示してある。 ヒアルロン酸ナトリウム0.2544ｇを0.2M水酸
化ナトリウム水溶液3.5ml中に溶解させた。一方
ヒトのへその緒から得られたコラーゲン0.1192ｇ
を0.2M酢酸溶液1.5ml中に溶解させ、両溶液を混
合した。全ポリマー濃度は7.5重量％であり、
HA／コラーゲンの重量比は約２：１であつた。
この混合溶液に塩化ナトリウム0.05ｇを溶かし、
さらにDVS0.1189ｇを加えた。このときポリマ
ー／DVS比は重量比で約３：１であつた。ゲル
が生成し上述の実施例と同様の処理をした結果、
膨潤率35の強固なゲルが得られた。 参考例 16 この参考例は、HAとヘパリンとの混合架橋ゲ
ルについて示してある。 乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.2968ｇを
0.2Mの水酸化ナトリウム水溶液6.92ｇ中に溶解
させ、４重量％濃度の溶液とし、これにヘパリン
0.0503ｇを加えた。このとき全ポリマー量に基づ
いて計算されたヘパリン含量は、14.5重量％であ
つた。この反応混合物にDVS0.0590ｇを混合物に
攪拌しながら加えた。この反応は室温で１時間行
なわれた。得られたゲルは上記実施例と同様に処
理され、そのゲルの膨潤率は625であつた。 実施例 17 この実施例はワセリンを充填したヒドロキシエ
チルセルロースの架橋ゲルについて示してある。 乾燥したヒドロキシエチルセルロース0.5292ｇ
を1Mの水酸化ナトリウム水溶液10.58ｇに溶解さ
せ、その溶液に白色のワセリン1.058ｇを攪拌し
ながら加えた。ワセリン／ポリマーの重量比は約
２であつた。DVSの0.1771ｇを1Mの水酸化ナト
リウム水溶液1.0ｇに加えた溶液を激しく攪拌し
ながら上記乳濁液に加えた。反応混合物を室温で
１時間放置した後、得られたゲルは上記実施例と
同様に処理された。ゲル中のワセリン含量を調べ
るためにゲル試料を1N硫酸２ml中に３時間95℃
で浸漬した。その後この反応混合物に1N水酸化
ナトリウム水溶液２mlを加えた後、キシレン４ml
でワセリンを抽出した。抽出液を減圧蒸発し、残
留物の重量を測定した。ゲル中の計算ワセリン含
量は６重量％であつた。 参考例 18 この参考例はワセリンを充填したHA−カルボ
キシメチルセルロースの混合架橋ゲルについて示
してある。 乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.1830ｇと、
同量のカルボキシメチルセルロースとを0.2Nの
水酸化ナトリウム水溶液9.1ｇ中に溶解し、４重
量％のポリマー溶液とした。この溶液にワセリン
0.3660ｇを攪拌しながら加え得られた乳濁液に
DVS0.0730ｇをはげしく攪拌しながら加えた。ポ
リマー／DVS比は約５：１であつた。反応混合
物を１時間室温で放置した後、得られたゲルは前
述の実施例と同様の処理をした。ヘキソサミン含
量より測定されたゲルの膨潤率は738であり、前
記実施例と同様にして定量されたワセリン含量は
0.1重量％であつた。 実施例 19 この実施例は、カオリンを充填したHAの架橋
ゲルについて示してある。 乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.2700ｇを
0.2N水酸化ナトリウム水溶液に溶解して４重量
％のポリマー溶液とした。その溶液にカオリン
0.5400ｇを撹拌しながら加えた。得られた懸濁液
にDVS0.5400ｇを加え、反応混合物を室温で１時
間放置した。生成したゲルを多量の水にうつし、
膨潤させた。その高膨潤ゲルを針つきの注射器か
ら押し出して小さな粒状にくだいた。粒状物は丹
念に水で洗われた。乳白色の高膨潤度の粒状物が
得られた。ゲル中の固体成分の含量は0.064重量
％であつた。 実施例 20 この実施例は巨大分子網目構造に共有結合した
カルミン酸を含むHAの架橋ゲルについて示して
ある。 乾燥したヒアルロン酸ナトリウム0.20ｇと、カ
ルミン酸0.04ｇを0.2M水酸化ナトリウム水溶液
5.0ml中に溶解し、約４重量％のポリマー溶液と
した。次にこの溶液にDVS0.40ｇ（ポリマー／
DVS比が１：２）を加えた後反応混合物を室温
で１時間放置した。得られたゲルは上記例と同様
で１時間放置した。得られたゲルは上記例と同様
の処理をした。 赤色透明なゲル粒状物が得られ、丹念に水洗し
ても色は消えなかつた。重量分析法により測定さ
れた水中での膨潤率は115であつた。 実施例 21 この実施例はHA架橋ゲルの膨潤挙動に及ぼす
水中の塩濃度の影響について示してある。 0.2M水酸化ナトリウム水溶液中のHA濃度が４
重量％、HA／DVS比が５：１で１時間室温で放
置して前記実施例と同様にしてひとつの架橋HA
ゲルを得た。ゲル粒状物を水と、異なつた塩化ナ
トリウム濃度の水溶液中に入れて膨潤率を測定
し、以下に示す結果を得た。NaCl濃度、Ｍ 膨潤率 水 990 0.05 413 0.15 384 0.50 219 1.00 176 参考例 22 この参考例はHA−ヘパリン混合架橋ゲルの生
物活性を示す。 参考例16に従つて調製されたHA−ヘパリン混
合架橋ゲルの微粒子を架橋HAの濃度が0.01、
0.02及び0.04重量％になる量で、正常なヒトの血
漿に混合したところ、これらの試料の凝固時間は
それぞれ1.4、2.8、及び5.0倍に増加した。ヘパリ
ンを含まない架橋ゲル粒状物の同じ濃度のものは
凝固時間に影響を与えなかつた。 これらのデータは、ヘパリンが架橋ゲル構造中
に混入されてもトロンビンで触媒されるフイブリ
ン形成を阻害する能力を失わないことを示してい
る。 実施例 23 この実施例はHA架橋ゲル粒状物を含んだ製品
が、化粧品製剤として有用であることを示す。 次に示す反応条件下で実施例１と同様の方法に
よりHAの架橋ゲルを調製した。すなわち、0.2M
水酸化ナトリウム水溶液中のHA濃度が3.0重量
％、HA／DVS比が約３：１及び室温で１時間で
ある。ゲルは多量の水中に一夜放置され膨潤させ
られた。その後18−１／２ゲージの針付注射器よ
り押しだして小さな粒状にくだき、さらに25−
１／２ゲージの針付注射器より押し出してくだい
た。粒状物は徹底的に水洗された。無色透明の粒
状物が得られた。そのゲルの膨潤率は1980であつ
た。口過されたゲル粒状物中のHA濃度は0.025重
量％であつた。これらの粒状物は、高分子量のポ
リエチレンオキサイド〔ポリオツクス（Polyox、
登録商標）、コーギユラント（Coagulant）、ユニ
オンカーバイド社製〕と水溶性ヒアルロン酸ナト
リウム〔ヒラダーム（Hyladerm、登録商標）、
バイオマトリツクス インコーポレーシヨン
（Biomatrix、Inc.）製〕との下記組成の混合物
に用いられた。
【表】 ロン酸ナトリウ
ムの1％水溶液)
【表】 水溶液
水 − 14 −
これらすべての混合物は成分の性質が異なつて
いるにもかかわらず外観は均一な粘性液体であつ
た。皮膚に塗布すると、それらは非常にしつとり
したすべすべした感触を与える。 実施例 24 この実施例は本発明によるHAの架橋ゲルを含
んだモイスチヤライジング・アイクリーム
（mois turizing eye cream）を示す。 重量％ Ａ カーボポール（Carbopol、登録商標）940
（B.F.グツドリツチ（Good rich）社製〕 0.4 混合物＃３（実施例23） 10.0 水 83.3 Ｂ ボルポ（Volpo、登録商標）−３（クロダイン
コーポレシヨン製） 1.0 ボルポ（Volpo、登録商標）−５（クロダインコ
ーポレシヨン製） 0.5 ソルラン（Solulan、登録商標）Ｃ−24〔アマコ
ールシーオー（Amerchol Co.）製〕 1.8 ローバン（Roban、登録商標） 1.0 クロダモール（Crodamol、登録商標）PMP
（クロダインコーポレーシヨン製） 0.5 グルカム（Glucam、登録商標）Ｅ−10（アマ
コールシーオー製） 0.7 防腐剤 0.3 Ｃ トリエタノールアミン 0.4 香 料 0.1 この配合物は次のように示す段階的に調製され
る。パートＡの混合物は、水にカーボポールを分
散させて調製され、次いで他の成分に加えて撹拌
される。パートＢの成分はすべて一緒に混合して
70℃に加熱した。パートＡ調製物とパートＢ調製
物とを和し、次いでトリエタノールアミンと香料
を加えた。出き上がつたクリームは安定であり、
なめらかであつた。そして良好な湿分付与性能を
有し、皮膚にすぐれた感触を与えた。 実施例 25 この実施例は、架橋ゲルにワセリンを充填した
ものをハンドローシヨンに用いた実施例を示す。 重量％ Ａ カーボポール（登録商標） 0.25 カルボキシメチルセルロース9H4F、の１％水
溶液 2.00 実施例18の製品 60.00 水 36.70 Ｂ ローバン（Robane、登録商標） 0.20 コツキン（Cochin、登録商標） 0.10 防腐剤 0.30 Ｃ トリエタノールアミン 0.25 香 料 0.20 この配合物は上記実施例に記載した同様の方法
で調製された。出き上がつたローシヨンはきわめ
て湿潤性に富んでおり肌につけた際べとつきが感
じられなかつた。 実施例24と25に登録商標で示された成分は下記
のとおりである。
【表】 のポリエチレングリコールエーテ
ル)
実施例 26 この実施例は架橋ヒアルロン酸のマトリツクス
中に分散された低分子量物質の緩徐な離散現象に
ついて示してある。 この実験では、放射性同位元素でラベルされた
物質（以下ラベル物質と略す）、すなわちヒドロ
キシトリプタミンビノキソレート、５−〔１，２
−3H（Ｎ）〕−、が使用された。この物質の40μM
の２つの5μ溶液に、HAの架橋ゲル粒状物（ゲ
ル中のHA濃度が0.131％）5μ及び5μとをそ
れぞれ混合した。この両混合物を別々の透析管に
うつし0.15M塩化ナトリウム水溶液中で24時間透
析した。架橋ゲルとラベル物質との混合物の方
に、ラベル物質の出発量のうちの54％が透析管内
に残つていた。しかし一方水にラベル物質を混ぜ
た方ではわずか10％しか残つていなかつた。この
ことはHAの架橋ゲルは低分子量物質の離散速度
を５倍以上も遅延させることを如実にあらわして
いる。 もちろんこの発明は、この発明の思想及び範囲
からはずれることなしに変化させることができ
る。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例３で述べた、出発溶液中におけ
るHAのいろいろな濃度に対して、HA／DVSの
重量比が約１で室温下１時間反応させて得られる
ゲルの膨潤率を示すグラフ、第２図は実施例４で
述べた、HA／DVSのいろいろなモル比に対して
出発溶液中のHA濃度が４重量パーセントで室温
下１時間反応させて得られるゲルの膨潤率を示す
グラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ゲルが、PH約９以上の希アルカル水溶液中
    で、ゲル中の巨大網目分子構造に共有結合しうる
    低分子量物質または不活性な水不溶性物質の存在
    下または非存在下及び水溶性中性塩の存在下また
    は非存在下で、ヒアルロン酸又はその塩とジビニ
    ルスルホンと15：１〜１：５の重量比での架橋反
    応で作られており、かつ20〜8000膨潤率を示す架
    橋ヒアルロル酸ゲル組成物。 ２ 不活性な水不溶性物質又は低分子量物質が、
    ゲル中の高分子物質と不活性の水不溶性物質又は
    低分子量物質の合計した重量１〜95％存在する請
    求項１記載の組成物。 ３ 不活性な水不溶性物質が、炭化水素、油脂、
    顔料、ポリエチレン又はポリテトラフルオエチレ
    ンである請求項１又は２記載の組成物。 ４ 炭化水素がワセリン、油脂がみつろう、やし
    油又はラノリン、顔料がカオリン、酸化第二鉄又
    は不溶性染料である請求項３記載の組成物。 ５ 低分子量物質がカルミン酸である請求項１又
    は２記載の組成物。 ６ 低分子量物質が巨大網目分子構造に共有結合
    されそれによつてゲル組成物から制御された仕方
    で拡散される請求項１記載の組成物。 ７ ヒアルロン酸又はその塩が分子量約50000〜
    ８×106である請求項１記載の組成物。 ８ ヒアルロン酸又はその塩が架橋反応混合物中
    １〜８重量％存在する請求項１記載の組成物。 ９ 水溶性中性塩が塩酸、硫酸、リン酸又は酢酸
    のそれぞれのアルカリ金属塩である請求項１記載
    の組成物。 １０ 水溶性中性塩が、架橋反応混合物中約20重
    量％以下存在する請求項１又は９記載の組成物。 １１ 架橋反応が、約20℃で行われる請求項１記
    載の組成物。
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