SE501828C2 - Matris bestående av en tvärbunden gel av hyaluronsyra för avgivning av en i matrisen innesluten substans med biologisk eller farmakologisk verkan - Google Patents

Description

501 828 2 Det svenska patentet 850 34 86-6 grundar sig på iakttagelsen att divinylsulfon (DVS) lätt reagerar med HA i alkaliska vatten- lösningar vid rumstemperatur, d.v.s. cirka 200 C, varigenom de tillhandahåller tvärbundna HA-geler. Med beteckningen HA menas häri hyaluronsyra och dess salter, såsom natrium-,- kalium-, magnesium- och kalciumsalter etc. Dessa geler sväl- ler i vatten och vattenhaltiga medier. Svällningsförhållandet beror på graden av tvärbindning av gelen. Detzhar visat sig att graden av tvärbindning kan regleras genom ändring av flera faktorer, inklusive molekylvikten hos hyaluronsyran, dess koncentration i reaktionsblandningen, alkalikoncentra- tionen och förhållandet polymer/DVS. Reaktionen är mycket snabb och i många fall kan en stark gel erhållas inom några minuter. Svällningsförhållandet för dessa geler kan vara från 20 upp till 8000 och mer, beroende på reaktionsparametrarna.

Det har även visat sig att svällningsförhâllandet hos tvär- bundna HA-geler är väsentligt större än svällningsförhållandet hos tvärbundna geler av andra polysackarider som erhållits vid samma reaktionsbetingelser. Detta kan troligen förklaras ge- nom de unika egenskaperna hos HA (i jämförelse med andra polysackarider) och dess vattenlösningar. Vi har funnit att en stor molekyl av HA i vatten bildar en mycket flexibel, lång godtycklig spiral, vilken tar upp en extrem volym i lösningen. Den specifika volymen hos en hydratiserad HA-mo- lekyl i en fysiologisk saltlösning är exempelvis cirka 2 till 6 x lO3 ml/g. Detta innebär att i en vattenlösning av HA med låg koncentration inträffar ett steriskt exklusionsfenomen som väsentligt påverkar inte bara de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos lösningen utan även reaktionen mellan HA och substanser med låg molekylvikt. Med andra ord påverkar egenskaperna hos HA-lösningarna graden av tvärbindning och beteendet hos den tvärbundna gelen på ett sätt som är helt olikt vad som helst som inträffar med andra polysackarider. 501 828 3 Vi har även funnit att denna unika egenskap hos HA att 96 höggradigt svällda tvärbundna geler kan användas för att åstadkomma modifiering av egenskaperna hos tvärbundna geler, framställda av blandningar av HA och andra hydrofila polyme- rer. Dessa polymerer inkluderar andra polysackarider, synte- tiska.och naturliga, såsom hydroxietylcellulosa, karboxi- metylcellulosa, xantangummi, kondroitinsulfat, heparin, pro- teiner av olika slag, såsom kollagen, elastin, albumin, en globulin etc., sulfaterade proteiner, såsom keratinsulfat och sulfaterade aminoglykosaminoglykaner, syntetiska vatten- lösliga polymerer, såsom polyvinylalkohol och dess sampoly- merisat, sampolymerisat av poly-(hydroxetyl)mßtêkrYlâÉ 0Ch liknande. Man kan med andra ord använda vilken polymer som helst som är löslig i vatten eller alkaliska vattenlösningar och innehåller grupper som kan reagera med DVS, nämligen _ hydroxyl, amino eller sulfy-hydrylgrupper, för att erhålla höggradigt svällda tvärbundna blandade geler av HA.

Vi har vidare funnit att användbara produkter lätt kan erhål- las genom att tvärbindningsreaktionen av HA genomföres i när- varo av substanser med låg molekylvikt, vilka innehåller reaktiva grupper av de nämnda typerna.

En annan typ av material är en tvärbunden hydrofil gel som är fylld med olika i vatten olösliga substanser, inklusive kolvä- ten, såsom vaselin;-en olja eller ett fett, såsom bivax, kokos- olja eller lanolin, pigment, såsom kaolin, järn(III)oxid; olös- liga färgämnen, polymerer, såsom polyeten, polytetrafluoreten, etc. I denna typ av produkt immobiliseras fina partiklar av ett fyllmedel i ett gelnätverk eller i vad vi kallar en "polymer- bur . Denna sistnämnda produkt kan vara mycket användbar för åtskilliga ändamål, vilka kommer att diskuteras närmare i det följande. 501 828 4 För att erhålla en tvärbunden HA-gel löses ett prov av natriumhyaluronat eller hyaluronsyra från godtycklig källa i utspädd alkalisk lösning. Molekylvikten hos HA kan vara från 50 000 upp till 8 x 106 och ännu högre. Molekylvikten påverkar reaktionen - ju högre molekylvikten är desto större är möjligheten att erhålla en tvärbunden gel.

Alkalikoncentrationen i reaktionsblandningen kan vara från 0,005 M till 0,5 M och högre. Den lägre gränsen dikteras av nödvändigheten att hålla mediets pH vid ett värde som inte är lägre än 9, och den övre gränsen genom hydrolys av HA i en alkalisk lösning. En minskning i alkalikoncentrationen resulterar vanligen i geler med ett större svällningsför- hållande, troligen på grund av att en liten mängd DVS deltar i tvärbindningsreaktionen.

Koncentrationen av HA i utgångslösningen kan variera från l vikt-% upp till 8 vikt-% och högre. När koncentrationen ligger under den lägre gränsen, kan en tvärbunden gel inte erhållas ens vid ett lågt HA/DVS-förhållande. När koncentra- tionen är alltför hög blir lösningen så viskös, att det är svårt att hantera den. HA-koncentrationen påverkar svällnings- beteendet hos gelerna väsentligt (fig. l). Det visade sig, att formen för kurvan för svällningsförhållandet - HA-kon- centrationens beroende är i huvudsak densamma för olika HA/DVS-förhållanden men ju lägre detta förhållande är (d.v.s. mer DVS i blandningen) ju mindre är svällningsförhållandet för den tvärbundna gelen vid samma koncentration av HA i utgångsblandningen.

Vi har funnit att HA/DVS i reaktionsblandningen är en annan parameter som lätt kan användas för att reglera svällnings- förhållandet hos den tvärbundna HA-gelen. En ökning av för- hållandet resulterar i höggradigt svällda mjuka geler (sväll- ningsförhållandet är cirka 4000 och högre), under det att hårda och mindre svällda geler erhållas, när detta förhållan- de minskas. HA/DVS-viktförhållandet kan ligga mellan l5:l och 1:5 och lägre. 501 828 5 Tvärbindningsreaktionen genomföres vanligen vid rumstempera- tur, d.v.s. cirka 200 C, men den kan genomföras vid en lägre eller.högre temperatur, om så önskas. Man bör emellertid hålla i minnet, att HA kan försämras relativt snabbt i alka- liska lösningar vid förhöjda temperaturer och, om en sådan försämring inträffar, kan minskningen i molekylvikt påverka egenskaperna hos de erhållna gelerna.

Tvärbindningsreaktionen är relativt snabb och starka geler bildas vanligen inom flera minuter när HA-koncentrationen är tillräckligt hög och HA/DVS-förhållandet är lågt. Även vid låg HA-koncentration i reaktionsblandningen börjar emellertid gelbildningen vanligen vid 5 - 10 minuter efter tillsättning av DVS. Vi har funnit att en timme i flertalet fall är till- räcklig för att fullborda tvärbindningsreaktionen.

Ett annat sätt att kontrollera svällningsförhållandet hos tvärbundna HA-geler innefattar tillsättning av neutralt salt till reaktionsblandningen. Vi har funnit att svällningsför- hållandet hos de geler, som erhållas i närvaro av vattenlös- liga neutrala salter, såsom kloriderna, sulfaterna, fosfa- terna och acetaterna av alkalimetaller, minskar med en ök- ning av saltkoncentrationen. Ett salt kan användas i en kon- centration upp till 20 vikt-% och högre, beroende på saltets egenskaper och dess effekt på lösligheten av HA i reaktions- blandningen.

För att erhålla tvärbundna geler av andra hydrofila polymerer kan man använda samma reaktionsbetingelser som för HA. Sväll- ningsförhållandet för dessa geler kan lätt kontrolleras ge- nom iblandning av HA i gelstrukturen. När de blandade gelerna erhållas, kan sammansättningen hos polymerblandningen variera inom ett brett intervall beroende på svällningsförhållandet_ hos den önskade tvärbundna gelen. Den föredragna halten av HA i blandningen är från 5 till 95 vikt-%. 501 828 Tvärbundna geler av HA eller andra polymerer eller blandade tvärbundna geler, fyllda med inerta substanser, erhållas genom införlivning av dessa substanser i reaktionsblandningen före tillsättningen av DVS. Dessa inerta substanser är före- trädesvis i vatten olösliga vätskor eller fasta substanser.

Exempel på sådana substanser är vaselin och kaolin. För att erhålla en fylld tvärbunden gel emulgerar eller dispergerar man en vald substans (baserat på hänsynstagande till de önskade egenskaperna hos gelen) i en alkalisk lösning av HA eller någon annan polymer eller blandning av HA med en annan polymer eller polymerer och DVS tillsättes till blandningen.

Mängden DVS och de andra parametrarna vid reaktionen^väljas beroende på de önskade egenskaperna hos gelen. Den relativa mängden fyllmedel i gelen kan variera inom ett brett inter- vall och ligger mellan l och 95 vikt-%, räknat på den totala mängden av polymerer och fyllmedel, företrädesvis mellan 5 och 90 vikt-%.

Tvärbundna geler som innehåller substanser med låg molekyl- vikt, såsom läkemedel, färgämnen och andra ämnen, kovalent bundna vid det makromolekylära nätverket erhållas företrädes- vis genom att de angivna substanserna iblandas i en lösning av HA eller HA och andra polymerer före tillsättningen av DVS. Ett exempel på en sådan substans är karminsyra, en av FDA godkänd substans för användning i livsmedel och läkeme- delspreparat.

Det är troligen närvaron av en glykosidisk molekyldel av karminsyramolekylen som deltar i tvärbindningsreaktionen med DVS. Givetvis kan ett stort antal substanser användas för erhållande av en modifierad tvärbunden gel av det här slaget.

Det enda väsentliga kännetecknet hos dessa substanser är att de innehåller kemiska grupper med aktiva väteatomer som är reaktiva i förhållande till DVS. Mängden av sådana substanser med låg molekylvikt, som kan användas vid reaktionen, beror på den önskade halten av denna substans i gelen. Denna mängd kan ligga inom intervallet från l till 99 vikt-%, beräknat på pelymerhelten i gelep, företrädesvis 5 till 90 vikt-ii. 501 828 7 Den tvärbundna hyaluronsyra och de blandade geler som erhål- lits enligt det svenska patentet 850 34 86-6 kan användas för många ändamål. Vi har funnit att dessa i hög grad svällda geler är mycket användbara i kosmetiska preparat och de kan betraktas som komponenter vilka kvarhåller och avger vatten i dessa preparat.

Eftersom det är känt att HA är en biologiskt tolererbar po- lymer såtillvida att den inte förorsakar något immunsvar eller någon annan typ av reaktion då den införes i en män- niskokropp, kan de tvärbundna HA-gelerna användas för olika medicinska ändamål. De tvärbundna geler som modifierats med andra polymerer eller substanser med låg molekylvikt kan an- vändas som organ för avgivning av läkemedel. Vi har exem- pelvis funnit att heparin som införts i en tvärbunden HA-gel bibehåller sin antitrombogena verkan.

Det har enligt föreliggande uppfinning visat sig att tvärbund- na geler av HA kan sänka hastigheten för frigöringen av en substans med låg m°lekY1Vikt Som är dispergerad däri men inte kovalent bunden vid gelens makromolekylära matris.

Den tvärbundna hyaluronsyran (ensam eller sampolymeriserad med andra polyanjoniska eller neutrala polymerer) bildar en molekylär bur. I denna bur kan hydrofila eller hydrofoba mo- lekyler med olika farmakologiska eller biologiska effekter dispergeras. Sålunda utgör buren en depå för dessa substan- ser med olika molekylstorlek. De substanser som ingår i den molekylära buren avges till omgivningen genom diffusion.

Avgivningsprocessen kontrolleras genom sådana faktorer som exklusionsvolymeffekten och porstorleken hos den molekylära buren och genom den ömsesidiga molekylära verkan mellan det polymera nätverket och den däri ingående substansen. Den mo- lekylära buren bildar sålunda en depå för kontrollerad ad- ministration av läkemedel eller andra substanser till huden eller andra vävnader. 501 828 8 Det finns en ytterligare egenskap hos de tvärbundna HA-geler- na som gör dem potentiellt mycket användbara som organ för avgivning av läkemedel. Svällningsförhållandet mellan dessa geler i vatten beror i huvudsak på saltkoncentrationen i mediet och minskar flera gånger med en ökning i saltkoncent- ration. Detta innebär att en gel som svällt i vatten drar ihop sig väsentligt då den införes i kroppen (på grund av den normala salthalten i kroppsvätskorna och -vävnaderna) och avger sålunda sitt innehåll, d.v.s. ett införlivat läkemedel, till kroppsvävnaden.

De tvärbundna gelerna som fyllts med olika substanser kan även användas i kosmetiska preparat. En gel med däri ingående vaselin ger exempelvis alla fördelarna med användning av vase- lin i kosmetiska preparat utan den obehagliga feta känsla som vanligen iakttas hos vaselinhaltiga preparat.

Följande exempel, i vilka alla delar är viktdelar såvida inte något annat särskilt angivits, anges endast för att åskåd- liggöra uppfinningen och är inte avsedda att begränsa upp- finningen såsom denna beskrivas i patentkravet.

Exempel 1 - 4 Dessa exempel åskådliggör blandade tvärbundna geler som fram- ställts av HA och karboximetylcellulosa och effekten av HA- halten på gelernas svällningsförhâllande.

I varje exempel löstes natriumhyaluronat och karboximetyl- cellulosa 9H4F i 0,2 M natriumhydroxidlösning i sådana mängder att man fick specifika förhållanden mellan de båda polymerer- na. I samtliga fall var den totala polymerkoncentrationen 4 vikt-% och polymer/DVS-förhållandet var cirka 5:1. Gelerna erhölls och bearbetades på ovan beskrivet sätt. Polymerhal- ten i gelerna bestämdes på i exempel l beskrivet sätt, med undantag av att hexosaminkoncentrationen (i stället för glukoronsyra) bestämdes enligt en känd metod (A Rapid Proce- durefor the Estimation of Amino Sugars on a Micro Scale, 501 828 9 Analytical Biochemistry 15, 167-l7l /1966/) i hydrolysatet.

Polymerhalten beräknades från HA-koncentrationen och förhål- landet mellan de båda polymererna.

HA-halt i utgångs- svällningsförhâllande blandningen, vikt-% i.vatten exempel 1 70 4 _, 8196 exempel 2 so _ 6757 exempel 3 20 1117 exempel 4 O.. _ 623 Såsom framgår av dessa data resulterar en ökning i HA-halten i utgångsblandningen i en ökning i svällningsförhållandet hos de erhållna gelerna.

Exempel 5 Det här exemplet åskådliggör blandade tvärbundna geler som 'erhållits av HA och kollagen. 0,253l g torrt natriumhyaluronat löstes i 2,5 ml 0,1 M natriumhydroxidlösning. 0,063 g kollagen som erhållits från human navelsträng löstes i 2,3 ml 0,1 M ättiksyra och de båda lösningarna kombinerades. Den totala polymerkoncentra- tionen var 6 vikt-% och viktförhållandet HA/kollagen var cirka 4:1. 0,05 g torr KCl löstes i den blandade lösningen och DVS rördes in i reaktionsblandningen i en mängd som gav ett förhållande polymer /DVS av cirka 5:1. Reaktionsbland- ningen hölls vid rumstemperatur en timme och den erhållna gelen behandlades på ovan beskrivet sätt. Polymerhalten i den svällda gelen beräknades från HA-halten, som bestämdes genom glukuronsyraanalys. En stark och elastisk gel erhölls som hade ett svällningsförhållande i vatten av 321. 501 828 lO Exempel 6 Det här exemplet åskådliggör en blandad tvärbunden HA-kollagen- gel med en högre halt kollagen och ett lägre svällningsför- hållande än den gel som beskrivits i exempel 5. 0,2544 g natriumhyaluronat löstes i 3,5 ml 0,2 M natrium- hydroxidlösning. 0,ll92 g kollagen som erhållits från human navelsträng löstes i 1,5 ml 0,2 M ättiksyralösning och lös- ningarna kombinerades. Den totala polymerkoncentrationen var 7,5 vikt-% och viktförhållandet HA/kollagen var cirka 2:1. 0,05 g natriumklorid löstes i den-blandade lösningen som försattes med 0,ll89 g DVS och sålunda gav_ett viktför- hållande polymer/DVS av cirka-3:1. Gelen erhölls och bearbe- tades på det i föregående exempel beskrivna sättet. En stark gel erhölls med svällningsförhâllandet 35.

Exempel 7 Det här exemplet åskådliggör en blandad tvärbunden gel av HA och heparin. 0,2968 g torrt natriumhyaluronat löstes i 6,92 g 0,2 M natriumhydroxidlösning och gav en 4-viktprocentig lösning, som försattes med 0,0503 g heparin. Heparinhalten, beräknad på basis av den totala mängden polymerer, var 14,5 vikt-%. 0,059O g DVS rördes in i blandningen. Reaktionen genomfördes under en timme vid rumstemperatur. Den erhållna gelen bear- betades som beskrivits i föregående exempel. Svällningsför- hållandet hos gelen var 625. 501 828 ll Exempel 8 Det här exemplet åskådliggör en tvärbunden hydroxietylcellu- losagel fylld med vaselin. 0,5292 g torr hydroxietylcellulosa löstes i 10,58 g l M nat- riumhydroxidlösning och 1,058 g vit vaselin rördes in i lösningen. Vaselin/polymerförhâllandet var'cirka 2. En lös- ning av 0,l77l g DVS i l,0 g l M natriumhydroxidlösning sat- tes till emulsionen under kraftig omröring. Reaktionsbland- ningen lämnades en timme vid rumstemperatur och den erhållna gelen_behandlades på det sätt som beskrivits i ovanstående exempel. För bestämning av vaselinhalten i gelen kokades ett gelprov med 2 ml l N HZSO4 3 timmar vid 950 C. Sedan tillsattes 2 ml l N NaOH till blandningen och därefter 4 ml xylen för extraktion av vaselinen. Extraktet torkades i vakuum och återstoden vägdes. Den beräknade vaselinhalten i gelen var 6 vikt-%.

Exempel 9 Det här exemplet åskådliggör en blandad HA-karboximetyl- cellulosagel fylld med vaselin. 0,l830 g torrt natriumhyaluronat och samma mängd karboxi- metylcellulosa löstes i 9,1 g 0,2 N natriumhydroxidlösning och gav en 4-viktprocentig lösning av polymer. O,3660 g vaselin rördes in i lösningen och 0,0730 DVS sattes till den erhållna emulsionen under kraftig omröring. Polymer/DVS- förhållandet var cirka 5:1. Reaktionsblandningen lämnades en timme vid rumstemperatur. Den erhållna gelen bearbetades på det sätt som beskrivits i det föregående exemplet. Sväll- ningsförhållandet hos gelen, bestämt genom hexosaminhalt, var 738 och vaselinhalten, bestämd såsom i föregående exem- pel, var 0,1 vikt-%.

Exempel 10 Det här exemplet åskådliggör en tvärbunden HA-gel, fylld med 501 828 12 kaolin. 0,2700 g torrt natriumhyaluronat löstes i en mängd 0,2 N natriumhydroxidlösning som var tillräcklig för att en 4-viktprocentig lösning av polymeren skulle erhållas.

O,5400 g kaolin rördes in i lösningen. 0,0S40 g DVS sattes till suspensionen och reaktionsblandningen lämnades en timme vid rumstemperatur. Den bildade gelen fick švälla i en stor volym vatten. Den höggradigt svällda gelen bröts till små partiklar genom att tvingas genom en spruta med en nål, Par- tiklarna tvättades väl med vatten. Mjölkvita, höggradigt svällda partiklar erhölls. Koncentrationen av fast material i gelen var 0,064 vikt-%.

Exempel ll Det här exemplet åskådliggör en tvärbunden HA-gel som inne- håller karminsyra, kovalent bunden vid det makromolekylära ' nätverket. 0,20 g torrt natriumhyaluronat och 0,04 g karminsyra löstes i 5,0 ml 0,2 M natriumhydroxidlösning och gav en cirka 4-viktprocentig lösning av polymer. 0,40 g DVS sattes till lösningen (polymer/DVS-förhållandet var 1:2) och blandningen lämnades en timme vid rumstemperatur. Den erhållna gelen bearbetades såsom beskrivits i föregående exempel.

Rödfärgade genomsynliga gelpartiklar erhölls och färgen för- svann inte ens efter omsorgsfull tvättning med vatten. Sväll- ningsförhållandet i vatten, bestämt enligt viktmetoden, var ll5.

Exempel 12 Det här exemplet åskådliggör effekten av saltkoncentration i vatten på svällningsbeteendet hos en tvärbunden HA-gel.

En tvärbunden HA-gel erhölls såsom beskrivits i föregående exempel med en HA-koncentration i 0,2 M NaOH av 4 vikt-%; 501 828 13 HA/DVS-förhållande 5:1, vid rumstemperatur en timme. Gelpar- tiklarna hälldes i vatten och en vattenlösning av natrium- klorid med olika koncentrationer och svällningsförhållandena bestämdes* Följande resultat erhölls: NaCl-koncentration, M svällningsförhâllande vatten é990 0,05 413 0,15 » 384 0,50 219 1,00 176 Exempel 13 Det här exemplet åskådliggör den biologiska aktiviteten hos en blandad tvärbunden HA-heparingel.

.Fina partiklar av den blandade tvärbundna HA-heparingelen som framställts enligt exempel 16 blandades med normal human plasma i mängder som gav koncentrationer av tvärbunden HA av 0,01, 0,02 och 0,04 % och provernas koaguleringstid öka- de 1,4, 2,8 respektive 5,0 gånger. Identiska koncentrationer av tvärbundna gelpartiklar utan heparin hade inte någon ef- fekt på koaguleringstiden.

Dessa data visar att heparin inte förlorar sin förmåga att hämma trombinkatalyserad fibrinbildning när den införlivas i en tvärbunden gelstruktur.

Exempel 14 Det här exemplet åskådliggör en produkt som innehåller tvär- bundna HA-gelpartiklar och är användbar för kosmetiska pre- parat.

En tvärbunden HA-gel bereddes på det i exempel l beskrivna sättet vid följande reaktionsbetingelser: HA-koncentration 3,0 vikt-%, natriumhydroxidkoncentration 0,2 M, HA/DVS-för- 501 828 14 hållande cirka 3:1, rumstemperatur, tid en timme. Gelen fick svälla i en stor volym vatten över natten och bröts sedan sönder till små partiklar genom att tvingas genom en spruta med en nål (gauge l8-l/2) och_sedan genom en spruta med en nål (gauge 25-l/2). Partiklarna tvättades väl med vattenl Optiskt klara, färglösa partiklar erhölls. Gèlens svällnings- förhållande var l980. HA-koncentrationen i de filtrerade gel- partiklarna var 0,025 vikt-%. Dessa partiklar användes i blandningar med polyetenoxid med hög molekylvikt (Polyox.@9 Éoagulant, Union Carbide) och lösligt natriumhyaluronat (Hyalderm ®, Biomatrix, Inc.) med följande sammansättning: viktdelar: ingredienser blandning blandning blandning 1 2 3 tvärbunden gel 90 80 75 Hyaldernzq (1-procentig lösning av natrium- hyaluronat) ' V 5 2 14 Polyox ® l-procentig lösning i vatten 5 4 ll vatten - 14 - Alla dessa preparat gav intryck av att vara homogena viskösa vätskor även om de var heterogena på grund av ingrediensernas egenskaper. Då de anbringades på huden gav de. en mycket mjuk, silkig känsla.

Exempel 15 Det här exemplet åskådliggör en fukttillförande ögonkräm som innehåller en tvärbunden HA~gel enligt uppfinningen. 501 828 15 vikt-% A. Carbopol<š>940 (B.F. Goodrich) 0,4 blandning nr 3 (exempel 23) 10,0 vatten 83,3 ® B. Volpo -3 (Croda, Inc.) 1,0 Volpo ® -5 (Croda, Inc.) 0,5 _ Solulan ® C-24 (Amerchol Co.) l, 8 , Roban® 1,0 Crodamol PMP (Croda, Inc.) 0,5 Glucam E-10 (Americhol) 0,7 konserveringsmedel O, C. trietanolamin 0,4 _ doftämne 0,1 -Detta preparat framställes i separata steg på följande sätt: Del A i blandningen bereddes genom dispergering av Carbopol ®i vatten och följande omröring i de_ andra kompo- nenterna. Alla komponenterna i del B blandades tillsammans _ och uppvärmdes till 700 C. Delarna A och B kombinerades sedan och trietanolaminen och doftämnet tillsattes. Den er- hållna krämen var stabil och slät och hade goda fukttillfö- rande egenskaper och en utmärkt känsla på huden.

Exempel 16 Det här exemplet åskådliggör användningen av den med vaselin fyllda tvärbundna gelen i en handkräm. 501 828 A. Carbopol.C) karboximetylcellulosa 9fi4F, l-procentig vattenlösning produkt enligt exempel 18 vatten B. Robane Gg Cochin ® konserveringsmedel C. trietanolamin doftämne Det här preparatet framställde 16 0,20 0,10 0,30 o,2s_ 0,20 s på samma sätt som beskrivits i föregående exempel. Den erhållna lotionen hade utmärkta fukttillförande egenskaper och gav inte fet känsla på huden.

De i exemplen 24 och 25 medels serna identifieras på följande Volpo-5 êg Volpo-3 G? Solulan ® C-24 Crodamol ® PMP Glucam ® E-lO t varumärken angivna ingredien- sätt: Oleth-5 (polyetylenglykoleter av oleylalkohol) Oleth-3 (polyetylenglykoleter av oleylalkohol) Choleth-24 eter av kolesterol) (polyetylenglykol- (propoxylerat myristylpropionat) PPG-3 myristyleterpropionat metyl-gluceth-10 (polyetylen- glykoleter av metylglukos) 501 828 17 Exemgel 17 Det här exemplet åskådliggör den långsamma frigöringen av en substans med låg molekylvikt som är dispergerad i en matris av tvärbunden hyaluronsyra.

I det här försöket användes en med radioaktiv isotop märkt substans, hydroxitryptamin-binoxolat, 5-/162-3H(N)/-. 5 /ml av en 40 }n4 lösning av substansen blandades med 5 /il tvärbundna HA-gelpartiklar (Ha-koncentrationen i gelen “ 0,131 %) och vatten. Blandningarna infördes i dialysrör och dialyserades mot 0,15 M NaCl-lösning under 24 timmar. För blandningen med den märkta substansen och den tvärbundna gelen lämnades 54 % av utgângsmängden av det märkta materia- let i dialysröret. Under det att endast l0.% fanns kvar för vattenlösningen. Detta visar att den tvärbundna gelen av HA minskar hastigheten för frigöring av substansen med låg molekylvikt med en faktor av mer än 5 gånger.

Variationer och modifikationer kan givetvis göras utan att man frångår idén och ramen för uppfinningen.

Claims (1)

1. 501 828 ,3 PATENTKRAV System för avgivning av en substans med biologisk eller farmakologisk verkan, k ä n n e t e c k n a t av att det innefattar en molekylär bur, bildad av en tvärbunden gel av hyaluronsyra eller en blandad tvärbunden gel av hyaluronsyra och minst en annan hydrofil polymer som är sampolymeriserbar därmed, vilken bur har en däri dispergerad substans med biologisk eller farmakologisk verkan och som har förmåga att diffundera därifrån på ett kontrollerat sätt.