JPH04312528A - ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン誘導体のフリ−ラジカル捕獲剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、幾つかのテトラヒド
ロピリジン誘導体の治療上の新規利用およびそのように
用いられる新規化合物に関する。

【０００２】欧州特許出願　ＥＰ−Ａ−１０１，３８１
　は、下記一般式（Ａ）で表わされるテトラヒドロピリ
ジン誘導体を開示する。

【０００３】

【化９】 （ここで、Ａｌｋ　は２ないし４個の炭素原子を有する
直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖を表わし、Ｒはピリジ
ル、ピリジルＮ−オキシド、非置換ナフチルもしくは低
級アルキル基で置換されたナフチルである）このクラス
の化合物については、上記特許出願に食欲減退誘発活性
が示され、かつ請求されている。

【０００４】他の欧州特許出願　ＥＰ−Ａ−３６９，８
８７　には、一般式（Ａ）で表わされる化合物の中でも
Ｒがナフチル基であるものの幾つかの、不安および不安
−抑うつ症（ａｎｘｉｏ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ）の処置のための治療薬としての利用が
開示されている。ここで、Ｒが２−ナフチル基であり、
Ａｌｋ　はＲ基に結合している炭素原子が１もしくは２
個のメチル基で任意に置換されたエチレン基を表わす、
上記一般式（Ａ）で表わされる化合物およびそれらの酸
付加塩が、フリ−ラジカル捕獲剤としての興味深い薬理
特性を有することが見出された。

【０００５】したがって、この発明の第１の目的は、下
記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の少なくとも１種ま
たはそれらの薬剤学的に許容し得る酸付加塩の１種の、
フリ−ラジカルが関与する臨床状態の処置または予防の
ための医薬の調製への使用である。

【０００６】

【化１０】 （ここで、ＲおよびＲ１　は、それぞれ独立に、水素原
子もしくはメチル基を表わすことができる）フリ−ラジ
カルは、１つ以上の不対電子を有し、細胞レベルで制御
不可能な連鎖反応を開始し得る反応性の高い化学種であ
る。

【０００７】したがって、これらは、蛋白質、アミノ酸
、脂質、リポ蛋白、核酸および炭水化物を含む全ての生
化学種に可逆的もしくは非可逆的に損傷を与える化合物
となることがあり、そのため、膜機能、代謝および遺伝
子発現のような細胞主活性に影響を与える。

【０００８】フリ−ラジカルが、本来の病気の第１もし
くは第２の因果論的要因または増幅要因のいずれかとし
て重要な役割を果たしていると予想される多くの臨床症
状が存在する（Ｏｘｙｇｅｎ　Ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎ
ｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｄｉｓｅａｓｅ　−　Ａｎｎａｌｓ　
ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　１９８
７，　１０７，　５２６−５４５　、特に　５２７頁の
表を参照。この刊行物は参考としてこの明細書に組み込
まれている）。

【０００９】最近、脳および脊髄の被傷後（ｐｏｓｔ−
ｉｎｊｕｒｙ　）の変性および虚血−　再灌流損傷（ｉ
ｓｃｈｅｍｉｃ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒ
ｙ　）における、フリ−ラジカルの役割を確定する実質
的な立証がなされている（Ｂ．Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ　編
、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｐｊｏｈｎ
　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｏｘｉｄａｎｔｓ　ａｎ
ｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ　−　Ｂｅｔｈｅｓｄａ　：　Ｆｅ
ｄｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉ
ｅｔｉｅｓ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ，　１９８７　および　Ｊ．Ｍ．ＭｃＣｏｒ
ｄ，　Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，　１９８５，　３１
２，　１５９−１６３　）。

【００１０】実際、虚血組織において血液循環が回復す
る際に生じる酸素誘導フリ−ラジカルの多量の流動によ
り生じる損傷よりも、虚血における低酸素症による損傷
のほうが小さいということは確かなようである。

【００１１】再灌流により生じる損傷は心臓および脳に
限られるものではなく、腎臓、肝臓、膵臓、および血管
内皮並びに平滑筋系にも生じることが示されている。

【００１２】特に明白なのは、虚血−　再灌流により生
じる心筋損傷における酸素ラジカルの役割である（Ｓ．
Ｒ．Ｊｏｌｌｙ　ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，　１９８４
，　５４，　２７７−８５　；Ｌ．Ｃ．Ｂｅｃｋｅｒら
、Ｐｒｏｇ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，　１９
８７，　３０，　２３−４４　；および　Ｒ．Ｂｏｌｌ
ｉら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，　１９８９，６５，　６０
７−６２２）。

【００１３】フリ−ラジカルによる損傷は、炎症性リュ
−マチ様関節にも生じ得ることが示されている（Ｔ．Ｗ
ｏｏｄｒｕｆｆら、Ａｍ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，　１
９８６，　４５，　６０８−６１１）。

【００１４】一般に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
は、細胞損傷を含む病理学的過程において用いることが
できる。これは、これらの全過程において、酸素ラジカ
ルが関与することが示されているためである。

【００１５】したがって、より正確には、一般式（Ｉ）
で表わされる化合物の使用が適当であるといえる臨床的
な徴候には、脳および脊髄の被傷後変性並びに虚血−　
再灌流損傷に対する予防が含まれる。

【００１６】一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびそ
れらの薬剤学的に許容し得る酸付加塩をフリ−ラジカル
捕獲剤として用いることができる他の臨床的な徴候には
、酸化に起因する白内症および早産の網膜損傷のような
酸素ラジカルによる角膜および網膜の損傷；移植のため
の器官、特に腎臓の保存；放射線による損傷に対する予
防；十二指腸潰瘍再発の予防；並びにその毒性がフリ−
ラジカルの生成に起因する毒性物質による組織損傷に対
する予防が含まれる。

【００１７】フリ−ラジカル捕獲剤として使用するため
に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびそれらの薬
剤学的に許容し得る塩は、医薬組成物の形態に処方し、
経口、舌下、非経口、経皮または局所投与することがで
きる。

【００１８】この医薬組成物は、不活性の薬剤学的な担
体との混合物中に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物お
よびそれらの薬剤学的に許容し得る酸付加塩からなるク
ラスより選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する。

【００１９】一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬剤学
的に許容し得る非毒性塩を形成させるために、有機およ
び無機酸の両方を使用することができる。酸の例として
は、硫酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石
酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　）、エタ
ンジスルホン酸、スルホン酸、コハク酸、シクロヘキシ
ルスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、および安息香酸
が挙げられる。

【００２０】経口または舌下投与に関しては、任意に砂
糖コ−トした錠剤、カプセル、任意に徐放性とした顆粒
、ドロップ、およびリポソ−ムが好適に用いられる。 血管内、皮下または筋肉内投与に関しては、通常のパッ
チを経皮投与に用いることも可能ではあるが、無菌もし
くは殺菌可能溶液、特に血管内注入に好適なものが用い
られる。局所投与のためには、皮膚に塗布する軟膏もし
くはロ−ション、目に用いる眼用軟膏を使用することが
できる。

【００２１】この発明による医薬組成物は、工業薬学（
ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｈａｒｍａｃｙ　）において公
知の技法および手順に従って調製することができる。

【００２２】この医薬組成物の調製においては、活性成
分を、タルク、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステア
リン酸マグネシウム、水性もしくは非水性媒体、動物性
脂肪もしくは植物性脂肪、パラフィン誘導体、グリコ−
ル、種々の湿潤剤、分散剤、もしくは乳化剤、保存剤の
ような通常用いられる賦形剤中に含有させることができ
る。

【００２３】この発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で
表わされる化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩を
、同じ臨床上の徴候に通常用いられる公知の他の薬物の
１種以上と有利に組み合わせて含有することができる。

【００２４】この発明によると、毎日投与される活性成
分の量は、患者の体重および投与経路の他に、特定の臨
床上の徴候、処置しようとする状態の重篤性に依存する
。

【００２５】系統的な投与のためには、ヒトにおける１
日の全投与量は、一般に　２ないし　９００ｍｇ、例え
ば　３ないし　５００ｍｇであり、１０ないし　３００
ｍｇであればより好都合である。

【００２６】系統的な投与のための単位投与形態には、
例えば　５ないし５０ｍｇ（すなわち、５、１０、２０
、３０、４０および５０ｍｇ）を包含し、典型的には　
２ないし　３００ｍｇ、好ましくは　５ないし　１５０
ｍｇの活性化合物が含まれる。典型的には、この単位投
与形態は１日に１回以上、好ましくは１日に　１ないし
　３回の統制に基づいて投与される。

【００２７】局所投与のためには、医薬組成物は、典型
的には活性成分を　０．０００１　ないし　１％、好ま
しくは　０．００１ないし　０．５％含有する。目に投
与するための単位投与形態（ドロップ）には、一般に、
１０ｎｇないし１０ｍｇ、好ましくは　１００ｎｇない
し　１ｍｇの活性成分が含有される。

【００２８】したがって、この発明のさらなる目的は、
フリ−ラジカルが関与する病理学的状態を予防および制
御する方法であり、この方法は一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物またはそれらの薬剤学的に許容し得る塩の有効
量をそれらを必要とするものに投与することを含む。

【００２９】ＲおよびＲ１　の一方がメチルであり、他
方が水素原子もしくはメチル基である一般式（Ｉ）で表
わされる化合物およびそれらの酸付加塩は新規化合物で
あり、この発明のさらなる目的を表わしている。

【００３０】ＲおよびＲ１　の一方がメチルであり、他
方が水素である一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、キ
ラル中心を有している。この発明は、この化合物の純粋
な異性体を、それらの混合物と共にその範囲に含むもの
である。

【００３１】これらの化合物は、常法に従い、下記一般
式（ＩＩ）で表わされる対応するアミドの還元を含む方
法により調製することができる。

【００３２】

【化１１】 （ここで、ＲおよびＲ１　基の１つはメチルであり、他
方は水素またはメチルである）前記還元は、不活性有機
溶媒中において、　０℃ないし反応混合物の還流温度で
、水素化アルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウ
ム複合体により都合よく行なうことが可能である。得ら
れた生成物は、次いで、その酸付加塩の１つに任意に変
換することができる。

【００３３】還元反応は、還元剤として、水素化アルミ
ニウムもしくはＬｉＡｌＨ４　、ＬｉＡｌＨ（ＯＣＨ３
　）３　のような水素化アルミニウムリチウム複合体を
用いることによる公知の手順により行なわれる。

【００３４】好ましい態様によると、反応は、一般式（
ＩＩ）で表わされる出発化合物に対して　２倍のモル比
のＬｉＡｌＨ４　を用いて、２０ないし３０℃の温度で
、ジエチルエ−テル中において、不活性雰囲気下で行な
われる。 約　１時間後、還元反応は完了し、通常の技術により所
望の化合物が遊離塩基もしくはそれらの酸付加塩として
単離される。

【００３５】遊離塩基は、好ましくはエタノ−ルもしく
はイソプロパノ−ルであるアルコ−ル、１，２−ジメト
キシエタン、エチルアセテ−トのようなエ−テル、また
はヘキサンのような炭化水素等の有機溶媒中において、
単純な塩化によりその塩の１つに変換することができる
。

【００３６】上記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は
、下記式（ＩＩＩ）で表わされる４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，２，３，６−　テトラヒドロ
ピリジンと下記一般式（ＩＶ）で表わされるカルボン酸
の機能性誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｄｅｒｉｖａ
ｔｉｖｅ　）とを、有機溶媒中において、　−１０℃な
いし反応混合物の還流温度で反応させることにより調製
される。

【００３７】

【化１２】 （ここで、ＲおよびＲ１　の１つはメチルであり、他方
は水素もしくはメチルである）好適な機能性誘導体とし
ては、（例えば、ＢＯＰにより）活性化した遊離酸、酸
無水物、混合酸無水物、活性エステルおよび酸ハライド
、好ましくは酸クロリドを挙げることができる。活性エ
ステルの中でもｐ−ニトロフェニルエステルが特に好ま
しいが、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリル
等のエステルも適している。

【００３８】反応温度は　−１０℃ないし還流温度の範
囲をとることができるが、反応は一般に室温または３０
ないし５０℃の温度で行なう。反応が発熱である場合、
例えば、酸クロリドを一般式（ＩＶ）で表わされる酸の
機能性誘導体として使用する場合には、反応は寒冷下で
行なうのが都合がよい。

【００３９】反応溶媒に関しては、メタノ−ルもしくは
エタノ−ルのようなアルコ−ル、または塩化エチレン、
ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒
を使用することが好ましいが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、もしくは炭化水素（例えばヘキサン）のよう
な反応物に適合する他の有機溶媒も使用することができ
る。

【００４０】この反応は、アルカリ金属炭酸塩もしくは
第三アミンのようなプロトン受容体の存在下において、
都合よく行なうことができる。

【００４１】反応の終了時に得られた生成物は油状であ
って、常法により単離および特性付けを行なうことがで
き、続く還元反応に用いられる。

【００４２】この代わりに、式（ＩＩＩ　）で表わされ
る４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，
３，６−　テトラヒドロピリジンを下記一般式（Ｖ）で
表わされる化合物と反応させることにより、一般式（Ｉ
）で表わされる新規化合物を調製することができる。

【００４３】

【化１３】 （ここで、ＲおよびＲ１　の１つはメチル、他方は水素
もしくはメチルであり、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素または
メタンスルホニルもしくはｐ−トルエンスルホニルオキ
シのような電子吸引基を表わす）この反応は、有機溶媒
中において、室温ないし　２００℃の温度で行なう。

【００４４】好ましい有機溶媒は、メタノ−ル、エタノ
−ル、ｎ−ブタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのような１な
いし６個の炭素原子を有する脂肪族アルコ−ルであるが
、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン、アセトニトリル、ピリジンのような
他の有機溶媒も使用することができる。

【００４５】この反応は、特にＸがハロゲン原子を表わ
すときには、トリメチルアミンのような塩基性縮合剤の
存在下で都合よく行なうことができる。

【００４６】反応温度は室温（約２０℃）ないし　２０
０℃の範囲をとることができ、反応時間は用いる温度に
依存する。一般に、反応は　１００ないし　１５０℃で
　４ないし　５時間加熱した後完了する。その後、得ら
れた最終生成物を常法により回収し、任意に、アルコ−
ル（好ましくはエタノ−ルもしくはイソプロパノ−ル）
、１，２−ジメトキシエタン、エチルアセテ−トのよう
なエ−テル、またはヘキサンのような炭化水素等の有機
溶媒中において単に塩化することにより、それらの塩に
変換する。

【００４７】さらに、ＲおよびＲ１　の１つがメチルで
あり、他方が水素である一般式（Ｉ）で表わされる化合
物を所望する場合には、塩基性縮合剤の存在下において
、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，
３，６−　テトラヒドロピリジン（ＩＩＩ　）を下記一
般式（ＩＶ）で表わされる化合物と反応させることによ
り調製することができる。

【００４８】

【化１４】 調　　製　　Ｉ１−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−　テトラヒドロピリド−１
−　イル］−２−　（ナフト−２−　イル）−　プロパ
ン塩酸塩ａ）メタノ−ル（８０ｍｌ）および水（８０ｍ
ｌ）の混合液に２−（ナフト−２−　イル）プロパン酸
エチルエステル（　８ｇ、　０．０３５モル）および水
酸化カリウム（　８ｇ）を溶解した溶液を４０℃で　２
時間加熱した。次に、この反応混合物を濃縮して乾燥さ
せ、残渣を水（　１００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸を添加
してｐＨを　３．５とした。ろ過により生成した析出物
を回収してエチルエ−テルに溶解した。その後、得られ
た溶液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、濃縮して
乾燥させることにより２−（ナフト−２−　イル）プロ
パン酸（　４．４ｇ）を生成させた。融点　１１２−１
１４℃。

【００４９】ｂ）テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に、
上述の工程ａ）で得られた生成物（　４．２ｇ、　０．
０２１モル）および１，１−カルボニルジイミダゾ−ル
（　３．５ｇ、　０．０２１モル）を溶解した溶液を室
温で　１時間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（
２０ｍｌ）に４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−　テトラヒドロピリジン（４ｇ、　
０．０２１モル）を溶解した溶液を添加した。この反応
混合物を室温で　２時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。 これにより得られた残渣をエチルエ−テルに溶解し、そ
の溶液を水、　２Ｎ　　ＨＣｌ、水、１０％ＮａＨＣＯ
３　、および最後に水で洗浄した。洗浄後の溶液をセラ
イトでろ過し、濃縮して乾燥させることにより１−［４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリド−１−　イル］−１−　オキソ
−２−　（ナフト−２−　イル）プロパンからなる油状
生成物（　６．３ｇ）を生成させた。

【００５０】ｃ）エチルエ−テル（６０ｍｌ）に上記工
程ｂ）で得られた化合物（　６．３ｇ、　０．０１５モ
ル）を溶解した溶液を、エチルエ−テル（２０ｍｌ）に
ＬｉＡｌＨ４　（１．１５ｇ、　０．０３１モル）を懸
濁させた懸濁液に滴下し、次いでこの反応混合物を室温
で２時間撹拌した。その後、過剰の還元剤を水を滴下し
て添加することにより破壊した。この混合物をろ過し、
ろ液を濃縮して乾燥させた。残渣をアセトンに溶解し、
得られた溶液に塩化水素を添加することにより標題の化
合物を粗生成物として析出させた。この析出物をろ過に
より回収した後、水酸化ナトリウムで中和し、エチルア
セテ−トで抽出して有機溶媒を蒸発させることにより遊
離塩基を得た。その後、遊離塩基として得られた生成物
を、シクロヘキサン／エチルアセテ−ト（　９／　１）
で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し
、プロパノ−ルに溶解した塩化水素で処理することによ
り対応する塩酸塩に変換した。生成物を結晶化させ、ろ
過によって回収することにより標題の化合物（　１．５
ｇ）を得た。融点　１７８−１８０℃。

【００５１】調　　製　　ＩＩ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−　テトラヒドロピリド−１−　イル］−２
−　メチル−２−　（ナフト−２−　イル）プロパン塩
酸塩ａ）エタノ−ル（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）
の混合液に２−メチル−２−　（ナフト−２−　イル）
プロパン酸エチルエステル（　７ｇ、　０．０２８モル
）および水酸化カリウム（　７ｇ）を溶解した溶液を還
流温度で　２時間加熱した。次いで、この反応混合物を
濃縮して乾燥させ、残渣を水に溶解して得られた水溶液
をエチルエ−テルで洗浄した。これに濃塩酸を添加して
ｐＨを１とし、生成した析出物をろ過により回収した。 その後、エタノ−ルから結晶化させて２−メチル−２−
　（ナフト−２−　イル）プロパン酸（　３ｇ）を得た
。融点　１２５−１２７℃。

【００５２】ｂ）塩化メチレン（４０ｍｌ）に、上記工
程ａ）で得られた生成物（　３ｇ、　０．０１４モル）
、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，
３，６−　テトラヒドロピリジン（　３．６ｇ、　０．
０１４モル）、ベンゾトリアゾ−ル−１−　イロキシ−
　トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェ−ト（ＢＯＰ）（　５．６ｇ、　０．０１４
モル）、およびトリエチルアミン（　４ｍｌ、　０．０
２８モル）を溶解した溶液を室温で　４時間静置した。 次いで、この反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をエ
チルアセテ−トで取り出した。その後、この溶液を、水
、　２Ｎ　　ＨＣｌ、水、　２ＮＮａＯＨ、および水で
順次洗浄した。 洗浄後の溶液をセライトでろ過し、濃縮して乾燥させる
ことにより１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−　イ
ル］−１−　オキソ−２−　メチル−２−　（ナフト−
２−　イル）プロパン（　４ｇ）を得た。

【００５３】ｃ）エチルエ−テル（４０ｍｌ）に上記工
程ｂ）で得られた化合物（　４ｇ、０．００９４モル）
を溶解した溶液を、エチルエ−テル（４０ｍｌ）にＬｉ
ＡｌＨ４　（　０．７ｇ、０．０１８４モル）を懸濁さ
せた懸濁液に滴下した。 次いで、この反応混合物を室温で　４時間撹拌し、過剰
の還元剤を水（　１．５ｇ）を滴下により添加すること
によって破壊した。その後、得られた残渣を、シクロヘ
キサン／エチルアセテ−ト（１５／１　）で溶出するフ
ラッシュ・クロマトグラフィにより精製した。これによ
り遊離塩基（　１．４ｇ）を得、次いでこれをイソプロ
パノ−ルに溶解した。これに塩酸エタノ−ル溶液を添加
して標題の化合物（収量　１．２ｇ）を結晶化させた。 融点　２３１−２３３℃。

【００５４】薬理学的評価 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のフリ−ラジカル捕獲
特性を、以下の通りに行なわれる脂質過酸化試験により
決定した。

【００５５】ラット脳ホモジネ−ト（　１．５ｍｇ／ｍ
ｌ）を、（１５ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ　７．４、１
０ｍＭグルコ−ス、　１４０ｍＭ　　ＮａＣｌ、　３．
６ｍＭ　　ＫＣｌ、　１．５ｍＭ　　ＣａＣｌ２　、　
１．４ｍＭ　　ＫＨ２　ＰＯ４　、および　０．７ｍＭ
　　ＭｇＣｌ２　からなる）クレブス緩衝液（　１００
μｌ）において３７℃で２０分間インキュベ−トし、次
いで　２００μＭ　　Ｆｅ２＋を添加して反応を開始さ
せる。脂質の過酸化は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，　
１９８６，　２６１，　１０２８２−１０２８９におい
てＪ．Ｂｒａｕｇｈｌｅｒ　らが記述しているように、
２０分間のインキュベ−ションの間に生じるチオバルビ
ツ−ル酸−　反応性酸化生成物（ＴＢＡＲ）の形成によ
り評価する。クレブス緩衝液に、異なる濃度の一般式（
Ｉ）の化合物を添加することにより、これらの化合物の
ＩＣ５０、すなわち、対照に対して脂質過酸化の５０％
阻害を提供する試験化合物の濃度が容易に算出される。

【００５６】この試験において、一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物は非常に活性であることが示された。特に、
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうちＲおよびＲ１　
が両方とも水素であるものは、塩酸塩の形で、約　１−
２μＭのＩＣ５０で特徴付けられた。調製Ｉおよび調製
ＩＩに記載された化合物はほぼ同じレベルの活性を有し
ており、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうちＲおよ
びＲ１　がいずれも水素であるものと比較して、セロト
ニン様活性（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ　ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ　）が非常に限られている（調製Ｉの化合物）
、またはセロトニン様活性がない（調製ＩＩの化合物）
という利点がある。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　フリ−ラジカルが関与する病理学的状
   態の予防および／または処置のための医薬組成物であっ
   て、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはそれら
   の薬剤学的に許容し得る酸付加塩の、予防上および／ま
   たは治療上の有効量を含有する医薬組成物。 【化１】 （ここで、ＲおよびＲ１　はそれぞれ独立に水素原子ま
   たはメチル基を表わす）
2. 【請求項２】　　細胞損傷を含む病理学的過程の予防お
   よび／または治療のための、請求項１記載の医薬組成物
   。
3. 【請求項３】　　脳および脊髄の被傷後の変性、虚血−
   　再灌流損傷、酸素ラジカルによる角膜および網膜の損
   傷、移植における器官の損傷、放射線による細胞の損傷
   、十二指腸潰瘍の再発、フリ−ラジカルを生成する毒性
   物質による組織の損傷、および炎症性リュ−マチ様関節
   におけるフリ−ラジカルによる損傷を予防および／また
   は制御するための、請求項２記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】　　前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
   が１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１
   ，２，３，６−　テトラヒドロピリド−１−　イル］−
   ２−　（ナフト−２−　イル）エタンまたはそれらの薬
   剤学的に許容し得る酸付加塩である請求項１ないし３の
   いずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】　　下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
   およびその酸付加塩。 【化２】 （ここで、ＲおよびＲ１　のうちの一方はメチルであり
   、他方は水素もしくはメチルである）
6. 【請求項６】　　１−［４−（３−トリフルオロメチル
   フェニル）−１，２，３，６−　テトラヒドロピリド−
   １−　イル］−２−　（ナフト−２−　イル）プロパン
   およびその酸付加塩からなる群より選ばれる請求項５記
   載の化合物。
7. 【請求項７】　　１−［４−（３−トリフルオロメチル
   フェニル）−１，２，３，６−　テトラヒドロピリド−
   １−　イル］−２−　メチル−２−　（ナフト−２−　
   イル）プロパンおよびその酸付加塩からなる群より選ば
   れる請求項５記載の化合物。
8. 【請求項８】　　下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
   およびその酸付加塩の調製方法であって、【化３】 （ここで、ＲおよびＲ１　の一方はメチルであり、他方
   は水素またはメチルである） ａ）下記一般式（ＩＩ）で表わされる対応アミドを還元
   する工程、 【化４】 （ここで、ＲおよびＲ１　は上の定義と同じである）ｂ
   ）式（ＩＩＩ　）で表わされる４−（３−トリフルオロ
   メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
   ジンと下記一般式（Ｖ）で表わされる化合物とを反応さ
   せる工程、および 【化５】 （ここで、ＲおよびＲ１　は上の定義と同じであり、Ｘ
   は塩素、臭素、ヨウ素、または電子吸引基を表わす）ｃ
   ）ＲおよびＲ１　の一方がメチルであり、他方が水素で
   ある、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を所望する場合
   には、塩基性縮合剤の存在下において、式（ＩＩＩ　）
   で表わされる化合物を下記式（ＶＩ）で表わされる化合
   物と反応させ、その後任意に、得られた生成物をそれら
   の酸付加塩に変換する工程、 【化６】 を具備する方法。
9. 【請求項９】　　下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
   、またはそれらの薬剤学的に許容し得る酸付加塩の少な
   くとも１種を活性成分として含有する医薬組成物。 【化７】 （ここで、ＲおよびＲ１　の一方はメチルであり、他方
   は水素またはメチルである）
10. 【請求項１０】　　下記一般式（ＩＩ）で表わされる化
    合物。 【化８】 （ここで、ＲおよびＲ１　の一方はメチルであり、他方
    は水素またはメチルである）