JPH04312596A

JPH04312596A - チャートルシン誘導体の塩及びそれらを含有する抗癌剤

Info

Publication number: JPH04312596A
Application number: JP16407591A
Authority: JP
Inventors: Shuitsu Yamada; 山田　修逸; Hideo Sugi; 杉　秀男; Kenji Kon; 紺　健治
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 1991-04-10
Filing date: 1991-04-10
Publication date: 1992-11-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なエキソ型チャー
トルシン誘導体の第四級アンモニウム塩、それらを有効
成分とする抗癌剤並びにそれらの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び問題点】チャートルシンが抗癌活性を
有することは既に知られており、例えばキャンサー・リ
サーチ（Ｃａｎｃｅｒ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第３７号、
１６６６〜１６７２頁（１９７７）には、Ｐ−３８８，
Ｌ−１２１０ロイケミア及びＢ−１６メラノーマに対し
て有効であった旨報告されている。しかしながら、この
効果は癌を腹腔内に移植し、薬剤を腹腔内に投与する系
で得られたものであって、癌接種部位と薬剤投与部位と
を変えた場合には、全く効果が得られなかったことも同
時に報告されている。この様な状況からチャートルシン
は、今なお開発されるに至っていない。

【０００３】

【問題点の解決のための経緯】本発明者達は、チャート
ルシンの優れた抗癌活性に着目し、癌接種部位と薬剤投
与部位との相違による効果発現の差異を無くすべく鋭意
検討を重ね、癌を腹腔内に移植し、薬剤を静脈内に投与
する系、癌を皮下内に移植し、薬剤を静脈内に投与する
系など癌接種部位と薬剤投与部位とを変えても優れた抗
癌活性を示す新規なチャートルシン誘導体を見出し、本
出願人は先に特開昭６２−９９３９１として出願した。一方、これらのチャートルシンの誘導体の中でアミノ酸
を利用した水溶性誘導体は、アミノ基の塩酸塩等の塩で
ある。この系統の誘導体は分子自体が弱塩基性であるた
め、フェノール性水酸基におけるアミノアシル部分が不
安定となり、臨床で使用するには製剤上の工夫が必要で
ある。しかし、このアミノアシル部分を第四級アンモニ
ウム塩に変換したものは安定性が増し、臨床上有用であ
る。また、このエキソ型チャートルシンの第四級アンモ
ニウム塩も癌接種部位と薬剤投与部位とを変えても優れ
た抗癌活性を示すことを見出し、本発明を完成した。

【０００４】

【発明の開示】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）；

【０
００５】

【化１】

【０００６】〔式中、Ｑは

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は置換されても
よいアルカン（Ｃ１〜１１）ジイル基又は置換されても
よいシクロアルカン（Ｃ３〜１０）ジイル基であり、Ｚ
１′及びＺ１″は水素原子又は置換されてもよいアルキ
ル（Ｃ１〜６）基であり、Ｚ１及びＺ２は置換されても
よいアルキル（Ｃ１〜６）基であり、Ｚ３はアルキル（
Ｃ１〜３）基であり、Ｚ１とＺ２とで置換されてもよい
窒素原子を有する複素環（Ｃ２〜１０）を形成してもよ
い）であり、Ｘはハロゲン原子であり、このＱの水素原
子を除く合計原子数は３０以下である〕で表わされるエ
キソ型チャートルシン誘導体の第四級アンモニウム塩、
それらを有効成分として含有する抗癌剤並びにそれらの
製造方法に関する。

【０００９】前記一般式（Ｉ）中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″で
表わされる“置換されてもよいアルカン（Ｃ１〜１１）
ジイル基又は置換されてもよいシクロアルカン（Ｃ３〜
１０）ジイル基”の置換基としては、水酸基、アルコキ
シ（Ｃ１〜６）基、アミノカルボニル基などが挙げられ
、Ｚ１、Ｚ１′、Ｚ１″及びＺ２で表わされる“置換さ
れてもよいアルキル（Ｃ１〜６）基”の置換基としては
水酸基、アルコキシ（Ｃ１〜３）基などが挙げられる。

【００１０】Ｒ、Ｒ′及びＲ″で表わされるアルカン（
Ｃ１〜１１）ジイル基、Ｚ１、Ｚ１′、Ｚ１″及びＺ２
で表わされるアルキル基或いはアルキル部分並びにＲ、
Ｒ′、Ｒ″、Ｚ１、Ｚ１′、Ｚ１″及びＺ２で表わされ
る置換基としてのアルキル部分としては、直鎖状或いは
分岐状のいずれでもよい。

【００１１】Ｚ１とＺ２とで形成される“窒素原子を有
する複素環（Ｃ２〜１０）”としては、アジリジン（Ｃ
２）、ピロリジン（Ｃ４）、モルホリン（Ｃ４）、ピペ
リジン（Ｃ５）、ヘプタエチレンイミン（Ｃ７）などが
挙げられ、また“置換されてもよい窒素原子を有する複
素環（Ｃ２〜１０）”の置換基として水酸基、アルキル
（Ｃ１〜４）基、アルコキシ（Ｃ１〜３）基などが挙げ
られる。ここでのアルキル基或いはアルキル部分として
は、前述のもの同様、直鎖状或いは分岐状のいずれでも
よい。

【００１２】本発明化合物は例えば次の方法によって製
造することができる。第一工程

【００１３】

【化５】

【００１４】第二工程

【００１５】

【化６】

【００１６】上記一般式（ＩＩ）及び（ＩＶ）中のＱ′
は

【００１７】

【化４】

【００１８】（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｚ１′、Ｚ１″
、Ｚ１及びＺ２は前述の通りである）であり、中性溶媒
としては、例えばクロロホルム、酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミドなどが挙げられ、塩基性溶媒としては、例
えばピリジンなどが挙げられ、塩基としてはトリエチル
アミンなどが挙げられ、縮合剤としては、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド類など
が挙げられる。

【００１９】

【実施例】次に本発明化合物の具体的合成例を記載する
。

【００２０】合成例　　エキソ型６−ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルグリシル）−３′，４′−ｏ−ベンジリデン−チ
ャートルシンのヨウ化メチル塩（第四級アンモニウム塩
）（化合物Ｎｏ．１）の合成

【００２１】（１）　　Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸
７６７ｍｇを撹拌下無水ピリジン２０ｍｌに加えた後、
無水トリエチルアミン５５６ｍｇを加え、溶液とした。そこへ、エキソ型３′，４′−ｏ−ベンジリデンチャー
トルシン３．６４ｇを無水クロロホルム４０ｍｌに溶解
した液を加え、さらにジシクロヘキシルカルボジイミド
１．３６ｇを加え、室温で３時間３０分攪拌した。

【００２２】反応終了後、少量のメタノールを加え、室
温で３０分間攪拌した後、酢酸エチルを加え、濾過して
濾液を減圧濃縮した。得られた粗製物を、クロロホルム
と酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、粗結晶を２．７ｇ
得た。

【００２３】前記粗結晶をクロロホルム３００ｍｌに溶
解し、水、希塩酸、水、食塩水の順に洗浄した後、減圧
濃縮し、希塩酸に溶解した。

【００２４】この水溶液を、酢酸エチルで洗浄した後、
重曹水を加えながらクロロホルムで抽出した。抽出した
クロロホルム層を水、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、クロロホルムと酢酸エ
チルの混合溶媒で再結晶して、エキソ型６−ｏ−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルグリシル）−３′，４′−ｏ−ベンジリデ
ンチャートルシンを２．３ｇ得た。

【００２５】（２）　　前記工程（１）で得たエキソ型
６−ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３′，４′−
ｏ−ベンジリデンチャートルシン２８０ｍｇを、クロロ
ホルム３．４ｍｌ及び酢酸エチル１０．３ｍｌに溶解さ
せた後、ヨウ化メチル５２０ｍｇを加え、室温で６時間
攪拌した。

【００２６】反応終了後、減圧濃縮し、クロロホルムと
酢酸エチルの混合溶媒で再結晶させ融点１９４〜１９８
℃の目的物を２８４ｍｇ得た。

【００２７】次に、本発明に包含される具体的化合物の
例を下記する。一般式（Ｉ）；

【００２８】

【化１】

【００２９】

【表１】

【００３０】本発明化合物は、後記試験例にみる通り、
ｐ−３８８白血病細胞に対して優れた効果を示す。

【００３１】以下に本発明化合物の抗癌活性、投与量及
び投与方法並びに急性毒性について記載する。

【００３２】（１）　　抗癌活性ＢＤＦ１マウスにｐ−
３８８白血病細胞を１×１０６ケ／マウスの割合で腹腔
内移植し、移植後供試薬剤を１日目、５日目及び９日目
の３回に亘って静脈内へ投与した。３５日間マウスの生
死を観察し、生理食塩水を投与した対照群のマウスの生
存日数を１００として各処理区の延命率（％）を求め、
その結果を第２表に示す。なお、薬剤は供試化合物に生
理食塩水を添加して溶液としたものである。

【００３３】

【表２】

【００３４】（２）　　投与量及び投与方法本発明抗癌
剤の投与量は、投与条件の違いにより一概に規定できな
いが、普通有効成分について、１日当り体重ｋｇ当り約
５〜６０ｍｇ、好ましくは約１０〜４０ｍｇである。

【００３５】薬剤投与に当り、前記投与量を一時に乃至
分割で投与してもよく、また治療状態の緊急状態によっ
て増減してもよい。

【００３６】また、本発明抗癌剤は、通常の医薬の場合
と同様に製剤され、例えば、活性成分と薬理上許容され
る各種担体、例えば、不活性希釈剤などから製剤され、
これらを静脈内に投与することができる。

【００３７】（３）　　急性毒性ｄｄＹマウスを用いて
、後記製剤例で製剤された本発明化合物Ｎｏ．１の静脈
内投与において、６０ｍｇ／ｋｇ投与しても死に到るマ
ウスは１匹もいなかったことから、急性毒性（ＬＤ５０
）は６０ｍｇ／ｋｇ以上であることが確認された。

【００３８】次に本発明抗癌剤の製剤例を記載する。

【００３９】製剤例エキソ型６−ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルグリシル）−３′，４′−ｏ−ベンジリデンチャート
ルシンのヨウ化メチル塩（第四級アンモニウム塩）９．
０ｍｇをツィーン−８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）０．２０
ｍｌとよく混合した後、生理食塩水２．８ｍｌを少しず
つ加え、溶液とする。

【００４０】

【発明の効果】癌接種部位と薬剤投与部位とを変えても
優れた抗癌活性を示し、さらに製剤上の安定性が増強さ
れた臨床上有用な抗癌剤を提供する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｑは【化２】（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は置換されてもよいアルカン
（Ｃ１〜１１）ジイル基又は置換されてもよいシクロア
ルカン（Ｃ３〜１０）ジイル基であり、Ｚ１′及びＺ１
″は水素原子又は置換されてもよいアルキル（Ｃ１〜６
）基であり、Ｚ１及びＺ２は置換されてもよいアルキル
（Ｃ１〜６）基であり、Ｚ３はアルキル（Ｃ１〜３）基
であり、Ｚ１とＺ２とで置換されてもよい窒素原子を有
する複素環（Ｃ２〜１０）を形成してもよい）であり、
Ｘはハロゲン原子であり、このＱの水素原子を除く合計
原子数は３０以下である〕で表わされるエキソ型チャー
トルシン誘導体の第四級アンモニウム塩。
【請求項２】　　一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｑは【化２】（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は置換されてもよいアルカン
（Ｃ１〜１１）ジイル基又は置換されてもよいシクロア
ルカン（Ｃ３〜１０）ジイル基であり、Ｚ１′及びＺ１
″は水素原子又は置換されてもよいアルキル（Ｃ１〜６
）基であり、Ｚ１及びＺ２は置換されてもよいアルキル
（Ｃ１〜６）基であり、Ｚ３はアルキル（Ｃ１〜３）基
であり、Ｚ１とＺ２とで置換されてもよい窒素原子を有
する複素環（Ｃ２〜１０）を形成してもよい）であり、
Ｘはハロゲン原子であり、このＱの水素原子を除く合計
原子数は３０以下である〕で表わされるエキソ型チャー
トルシン誘導体の第四級アンモニウム塩の少くとも１種
を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。
【請求項３】　　一般式（ＩＩ）【化３】〔式中、Ｑ′は【化４】（式中、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は置換されてもよいアルカン
（Ｃ１〜１１）ジイル基又は置換されてもよいシクロア
ルカン（Ｃ３〜１０）ジイル基であり、Ｚ１′及びＺ１
″は水素原子又は置換されてもよいアルキル（Ｃ１〜６
）基であり、Ｚ１及びＺ２は置換されてもよいアルキル
（Ｃ１〜６）基であり、Ｚ１とＺ２とで置換されてもよ
い窒素原子を有する複素環（Ｃ２〜１０）を形成しても
よい）である〕で表わされるエキソ型チャートルシン誘
導体とハロゲン化アルキル（Ｃ１〜３）とを反応させる
ことを特徴とする、一般式（Ｉ）；【化１】〔式中、Ｑは【化２】（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｚ１′、Ｚ１″、Ｚ１及びＺ
２は前述の通りであり、Ｚ３はアルキル（Ｃ１〜３）基
である）であり、このＱの水素原子を除く合計原子数は
３０以下である〕で表わされるエキソ型チャートルシン
誘導体の第四級アンモニウム塩の製造方法。