BE1001621A3 - Nouveaux derives de l'acide furannuronique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. - Google Patents
Nouveaux derives de l'acide furannuronique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. Download PDFInfo
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
Thioamides d'un acide 1'-désoxy-1'-(6-amino-9-purinyl)-beta-D-ribofurannuronique. Ces composés peuvent etre utilisés comme médicaments.
Description
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Nouveaux dérivés de l'acide furannuronique, leur preparation et leur utilisation comme médicaments
La présente invention a pour objet de nouveaux
EMI1.1
e dérivés de 1'acide furannuronique, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les thioamides d';un acide l'-désoxy-1'-(6-amino-9-prinyl)-ss-D-ribofurannuronique.
EMI1.2
Ces composes seront désignés ci-après les composes de l'invention.
L'acide ss-D-ribofurannuronique est également connu sous la dénomination d'acide ss-D-riburonique. Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être substitués par exemple sur les groupes amino libres.
L'invention comprend specialement les composés de formule I
EMI1.3
dans laquelle R. signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C6
EMI1.4
éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH
EMI1.5
ou R -N 's
EMI1.6
un groupe alcényle en C 3-C., un groupe alcynyle en C3-C7, un groupe cycloalkyle, en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
EMI1.7
un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en Ci-c3 éventuellement mono- ou disubstitué dans le reste
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EMI2.1
cycloalkyle par un groupe hydroxy,-SH ou - N, R5 R5
EMI2.2
un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 ä 35 et les groupes alkyle en C,
-C., alcoxy en C,-C., hydroxy,-SH, alkylthio en
EMI2.3
cl-C4, alkylsulfonyle en C,-C. et ./ - SO-N R5
EMI2.4
un groupe (phényl)-alkyle en Cl-C6 dans lequel le reste phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 ä 3S et les groupes alkyle en C,-C, aleoxy en Cl-C4'hydroxy, -SB, a1kylthio en C1-C4'alkylsulfonyle
EMI2.5
en C-C et 4 ''\
EMI2.6
et dans lequel la chaîne alkylen en Cl-C6 peut éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, un groupe (phenyl)-alcenyle en C-CY dans lequel le cycle phenyle porte eventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 ä 35 et les groupes alkyle en Cl-C., alcoxy en C,-C., hydroxy,-SH, alkylthio en
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Cl-C.,
alkylsulfonyle en C-C et - SO..-N "'R5
EMI2.8
un groupe hétéroaryle monocyclique ä 5 ou 6 chaînons qui contient i) un ou deux atomes d'azote ou ii) un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement un atome d'azote, ou un groupe (heteroaryl) alkyle en Cl-Cq monocyclique ä 5 ou 6 chainons contenant dans le reste heteroaryl i) un ou deux atomes d'azote ou ii) un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement un
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atome d'azote, le reste alkylen etant éventuellement substitué par un groupe hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 eventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy,-SH ou
EMI3.2
/R4 - R4 9 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6' 5
EMI3.3
R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4 éventuellement monosubstitue par un groupe hydroxy,-SH,
ou
EMI3.4
/ R4 - N '5 et
EMI3.5
R4 et Re, qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-c4' Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux repondant ä la formule Ia
EMI3.6
R a 1 /1 1a l M ; N I N) Ra / r 2 "N R/ HO OH
EMI3.7
dans laquelle Ra, signifie un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
EMI3.8
EMI3.9
un groupe (phenyl) alkyle en CI-C6 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C,-C,, alcoxy en CI-C4'hydroxy, -SH, alkylthio an CI-C4'alkylsulfonyle -
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en c i-c 4 et-so 2-N Z R4 y en c et - son RS
EMI4.2
la chaîne alkylen en Ci-c.
pouvant éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, ou un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 ä 35 et les groupes alkyle en C1-C4 , alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en Cl-C4 et
EMI4.3
Ra2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement monosubstitue par un groupe hydroxy,-SH ou
EMI4.4
ou un groupe cycloalkyle en C3-C6,
EMI4.5
Ra3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 eventuellement monosubstitue par un groupe hydroxy,
EMI4.6
- SH OU R - N 5
EMI4.7
R4 et Rr ayant les significations données précédemment.
Parmi les composés de formule I, les composes spécialement préférés sont ceux répondant ä la formule ib
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b HN/I - b Rb Ib . N\l ib R2b s 0 2", N Ro/ J 3 1 1 HO OH dans laquelle Rlb signifie un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy,-SH ou
EMI5.2
ou un groupe (phényl)-alkyle en C 1-C6 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substi-
EMI5.3
tuants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 ä 35 et les groupes alkyle en CI-C4' alcoxy en C < -C, hydroxy,-SH, alkylthio en CI-C4' alkylsulfonyle en C1-C4 et
EMI5.4
la chaine alkylène en C1-C6 pouvant éventuellement être substituee par un groupe hydroxy,
R2b signifie un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy,-SH ou
EMI5.5
EMI5.6
ou un groupe cycloalkyle en C,-Ce, et R3b signifie l'hydrogène, R4 et RS ayant les significations données précédemment.
Par halogène ayant un nombre atomique de 9
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ä 35, on entend le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le fluor ou le chlore. Les groupes alkyle en Cl-C4 signifient un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, tert.-butyle, et s'il contient jusqu'à 6 atomes de carbone, également un groupe n-pentyle, i-pentyle, n-hexyle, i-hexyle, etc..., spéciale- ment un groupe méthyle. Les groupes alcoxy en CI-C4 signi-
EMI6.1
fient un groupe methoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert.-butoxy, et s'il contient jusqu'à 6 atomes de carbone, également un groupe n-pentoxy, i-pentoxy, n-hexyloxy,, i-hexyloxy, etc..., spécialement un groupe méthoxy.
Les groupes alcényle en C3-C7 signifient un groupe méthallyle, butényle, pentényle etc..., la chaine pouvant être linéaire ou ramifiée et la double liaison pouvant être dans n'importe quelle position excepté sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote. Les groupes alcynyle en C3-C7 signifient un groupe propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle, la chaine pouvant être linéaire ou ramifiée et la triple liaison pouvant se trouver en n'importe quelle position excepté sur l'atome de carbone adjacent ä l'atome d'azote. Les groupes cycloalkyle en C3-C7 signifient un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclophentyle. cyclohexyle ou cycloheptyle.
Lorsque de tels groupes sont substitues, les substituants sont en position ortho, para ou méta, avantageusement en position o, o' dans le cas d'une disubstitution ou en position para dans le cas d'une mono-substitution. Les groupes (cycloalkyl en Cq-C)-alkyle en CI-C3 peuvent comporter les restes cycloalkyle et alkyle mentionnés précédemment, les substituants étant liés comme indiqué ci-dessus. Le groupe phényle peut être substitué en position ortho, méta ou para, de préférence en position méta et para lorsqu'il est disubstitué et en position para lorsqu'il est monosubsti-
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tué. Dans les groupes cycloalkylalkyle et phénylalkyle, le reste alkyle est comme indiqué ci-dessus.
Lorsque le cycle phényle est disubstitué, les substituants sont de
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préférence en position meta et para et lorsqu'il est monosubstitué, le substituant est de préférence en position para. Les chaînes alkylène peuvent être linéaires ou ramifiées.
Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par exemple par scission du groupe isopropylidène d'un thioamide d'un acide l'-désoxy-l'- (6-amino-9-purinyl)-
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2', 3'-isopropylidene-ss-D-ribofurannuronique, par exemple
EMI7.2
de formule II Rl HN M-\ ) R3
EMI7.3
dans laquelle Ri. et R3 ont les significations données précédemment.
Le procédé ci-dessus est effectué avantageusement en traitant les composes de formule II par un agent qui scinde le groupe isopropyliden. L'acide trifluoroacetique s'est révélé être spécialement approprié dans ce procédé.
Comme autre agent de scission, on peut citer l'acide chlorhydrique aqueux ou l'acide formique aqueux.
Les composés de formule II, utilisés comme pro-
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duits de départ, sont obtenus par thionation des composes
EMI7.5
de formule III R N /III 0L-, ti N iii \. C'" W R.)' V
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dans laquelle R,, R < , et R3 ont des significations données précédemment.
Le procédé de thionation (transformation d'un groupe-CO-en groupe-CS-) est effectué avantageusement en utilisant des agents de thionation connus, par exemple l'acide sulfhydrique, le pentasulfure de phosphore ou le réactif de Lawesson. (disulfure de p-méthoxy--hénylthiophosphine). De préférence, on utilise le réactif de Lawesson. La réaction même a lieu de manière connue en soi.
Lorsqu'on utilise par exemple l'acide sulfhydrique, on ajoute avantageusement une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide chorhydrique, et on opère dans un solvant polaire tel que l'acide acétique ou l'ethanol. Lorsqu'on utilise le réactif de Lawesson, on opère avantageusement dans un solvant anhydre tel que le toluène ou le chlorure de méthylène.
Lorsque les composes de formule I comportent un
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groupe basique, par exemple lorsque R. signifie un groupe
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alkyle en Cl-C6 substitué par un groupe/R4 '.' 5
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ces composés peuvent former des sels avec des acides forts. Les sels préférés sont les chlorhydrates, les bromhydrates ou les fumarates.
Les composés de l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie surcolonne ou par chromatographie haute pression.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus (par exemple par la
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demande internationale WO 86/00310) ou peuvent être préparés selon les procédés connus ou de manière analogue aux procédés connus ou décrits dans la présente demande. proce
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces
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exemples toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.
EMI9.1
Exemple 1 N-éthylthioamide de l'acide l'-desoxy-l'- (6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ss-D-ribofurannuronique On dissout ä 0'1, 3 g de N-éthylthioamide de l'acide l'-désoxy-1'- (6-cyclopentylamino-9-purinyl) 2', 3'isopropylidene-ss-D-ribofurannuronique dans 10 ml d'acide trifluoroacetique à 90% et on laisse reposer la solution pendant 1 heure. On évapore ensuite totalement la solution sous pression réduite et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'ammoniaque diluée. Après lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la solution sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore totalement le filtrat. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On recueille les fractions pures, on les concentre et on les pulverise.
Le produit final se liquéfie ä 105-1100. RF- 0,4 (acétate d'éthyle.
Le N-éthylthioamide de l'acide l'-desoxy-l'- (6-cyclopentylamino-9-purinyl)2',3'-siopropylidène-ss-D ribofurannuronique, utilisé comme produit de départ, peut etre préparé comme suit :
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On agite pendant 30 minutes, ä une température du bain d'huile de 1000, 2 g de N-éthylamide de l'acide 1'désoxy-l'- (6-cyclopentylamino-9-purinyl) -2', 3'-isopropyli- dène-ss-D-ribofurannuronique (préparé comme décrit dans la demande internationale WO 86/00310) avec 0, 97 g de réactif de Lawesson dans 48 ml de toluène. Après refroidissement, on lave la phase toluénique ä l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après filtration, on concentre le produit sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.
Les fractions pures qui ont été évaporées en donnant une mousse incolore, ont un Rf de 0, 7 dans l'acétate d'éthyle.
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En procédant de manière analogue à celle décrite ä l'exemple 1, on obtient les composes suivants de formule
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I dans laquelle Rl, R2 et R3 ont les significations donnees dans le tableau suivant :
EMI10.2
<tb>
<tb> Exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> 137-1400
<tb> 3 <SEP> (r)-PhCH2CH(CH3)- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 131-1330
<tb> 4 <SEP> 4-CH30-C6H4-H <SEP> Et <SEP> 135-1370
<tb> 5 <SEP> Me- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 135-1400
<tb> 6 <SEP> 4-HO-C6H4- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 191-194
<tb> 7 <SEP> Ph-CH=CH-CH2- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 148-163
<tb> 8 <SEP> Cyclopentyl- <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 107-11
<tb> 9 <SEP> Cyclopentyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 139-1430
<tb> 10 <SEP> 4-Cl-C6H4- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 267-272
<tb> 11 <SEP> 4-He-C6H4- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 126-1300
<tb> 12 <SEP> 3, <SEP> 4,
<SEP> 5-tri-HeO-C6H2- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 254-2570
<tb> 13 <SEP> Cyclopentyl <SEP> H <SEP> Cyclo-132-1360
<tb> propyl
<tb> 14 <SEP> CH2CH20H <SEP> H <SEP> Et <SEP> 214-2180
<tb> 15 <SEP> 3-Pentyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> 146-1480
<tb> 16 <SEP> phénéthyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> 169-1720
<tb> 17 <SEP> 3,4-di-MeO-phén- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 125-1300
<tb> ethyl
<tb> 18 <SEP> 4-HeS-C6H4- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 210-2140
<tb> 19 <SEP> 4-MeSO2-C-H <SEP> Et <SEP> 180-1840
<tb> 20 <SEP> 4-H2NSO2-C6H4- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 153-167
<tb> 21 <SEP> Cyclopropylméthyl- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 117-122
<tb> 22 <SEP> 4-H2NSO2-phénéthyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> 135-1400
<tb> 23 <SEP> (R)-2-Butyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> 159-161
<tb> 24 <SEP> (S)
-2-Butyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> 181-1830
<tb> 25 <SEP> 2-Diméthylaminoethyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> FOAM
<tb> 26 <SEP> Allyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> 139-1420
<tb> 27 <SEP> Propargyl <SEP> H <SEP> Et <SEP> 197-1990
<tb> 28 <SEP> 3-F-C6H4- <SEP> H <SEP> Et <SEP> 194-196
<tb>
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Les composés de l'invention présentent
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d intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de l'invention exercent une activité anti-hypertensive comme il ressort des essais suivants :
On a déterminé l'affinité des composés de l'invention sur les. sites de liaison Al et A2 de l'adénosine dans les membranes de cortex du rat ou de cortex cérébral ou de striatum du porc, selon le protocole de R. F. Bruns et coll., décrit dans Molec.
Pharmacol. 29,331-346 (1986). Les composés présentent une affinité sur les sites de liaison Al ä des concentrations molaires comprises entre environ 10-7 et 10-6.
Les composés presentent une affinité sur les sites de liaison A2 ä des concentrations molaires comprises entre environ 10-6 et 10-5. La sélectivité de Al ä A2
EMI11.2
s'élève ä 210.
On a mesuré la pression sanguine, le rythme cardiaque, la production d'urine et l'activité de la rénine dans le plasma de rats éveillés, privés de NaCl, normotendus ou spontanément hypertendus auxquels on a implanté des catheters dans l'aorte abdominale et la veine cave, après administration des composes de l'invention par voie intraveineuse ou par voie orale ou sous forme de perfusion ou d'une injection rapide, selon le protocole de J. F. M. Smits et coll. décrit dans Am. J. Physiol. 247, Rl 003-Rl 008 (1984). Les composes sont actifs en tant qu'agents destinés ä abaisser la pression sanguine lorsqu'ils sont administrés ä une dose comprise entre environ 10 et environ 100 microgrammes/kg par voie intraveineuse et entre 0, 1 et 1 mg/kg par voie orale.
Dans un autre essai pour mettre en évidence l'activité des composés de l'invention on a étudié sur
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les reins de rats isolés et sous perfusion les paramètres suivants : - sécrétion de la rénine - hémodynamique rénale (vasodilatation) et - inhibition de la libération de noradrénaline ä partir des terminaisons nerveuses à la suite d'une électro-stimulation des nerfs rénaux, selon le protocole de H. J. Schurek et coll., décrit dans Pflüger's Arch. 354,349-65 (1975), et de P. M.
Vanhoutte et coll., décrit dans Hypertension 4,
251-256 (1982).
D'après les résultats des essais, aussi bien l'inhibition de la sécrétion de la rénine et de la libération de la noradrénaline ä partir des terminaisons nerveuses que la vasodilatation directe, contribuent ä conférer une activité anti-hypertensive aux composés de l'invention. 11 ressort que les composés de l'invention sont utiles non seulement comme agents anti-hypertenseurs, mais également comme agents exerçant un effet sur la vasodilatation coronaire, une protection de l'endothélium vasculaire en inhibant l'aggrégation plaquettaire et en activant les leucocytes, et une réduction du taux des lipides dans le sang et une amelioration de la tolérance au glucose.
Pour les indications ci-dessus, on préfère le composé de l'exemple 15 parmi tous les composés de l'invention.
Pour les indications ci-dessus, en particulier comme agents anti-hypertenseurs, la dose exacte ä administrer dépend bien sûr de la substance utilisée, du patient, du mode d'administration et du traitement désiré. En général on obtient des résultats satisfaisants avec une dose quotidienne comprise entre environ 10 et 500 mg administrée en 2 ou 4 doses fractionnées ou sous une forme ä libération prolongée ; pour
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une administration, par exemple par voie orale ou parentérale, les doses unitaires peuvent contenir entre environ 5 et 250 mg de substance active, en association avec un véhicule solide ou liquide pharmacologiquement acceptable.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme libre ou, lorsque des groupes basiques sont présents, sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme anti-hypertenseurs.
L'invention concerne également l'utilisation des composes de l'invention pour la préparation d'un médicament approprié pour le traitement de la pression
EMI13.1
sanguine élevée.
En tant que médicaments, les composes de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un compose de l'invention en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimes.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1.-Les thioamides d'un acide l'-desoxy-l'- EMI14.1 (6-amino-9-purinyl)-ss-D-ribofurannuronique. 2.- Les composés répondant à la formule I EMI14.2 dans laquelle R. signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy,-SH EMI14.3 un groupe alcényle en C3-C7, un groupe alcynyle en C3-C7 , un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou EMI14.4 EMI14.5 un groupe (cycloalkyl en C 3-c 7)-alkyle en C.-C, eventuellement mono- ou disubstitué dans le reste EMI14.6 cycloalkyle par un groupe hydroxy, -5H ou/R4 - M R5 R5 EMI14.7 un groupe phenyle portant éventuellement un,deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 a 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH , alkylthio en <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 C,-C, alkylsulfonyle en Cl-C4 et R4 l < t i 4 K -"r.5 R5 un groupe (phényl)-alkyle en C1-C6 dans lequel le reste phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de EMI15.2 9 à 35 et les groupes alkyle en C.-C., alcoxy en CI-C4'hydroxYl -SH, alkylthio en C,-C., alkylsulfonyle EMI15.3 en Cl-C4 et oR4 - soin 5 EMI15.4 et dans lequel la chaîne alkylène en CI-C6 peut eventuellement être substitude par un groupe hydroxy, un groupe (phényl)-alcényle en C3-G7 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 ä 35 et les groupes alkyle en EMI15.5 CL-CAP alcoxy en C-CA , hydroxy,-SH, alkylthio en EMI15.6 n C < -C, alkylsulfonyle en C,-C.et - son " EMI15.7 un groupe hétéroaryle monocyclique ä 5 ou 6 chaînons qui contient i) un ou deux atomes d'azote ou ii) un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement un atome d'azote, ou un groupe (heteroaryl) alkyle en C1-C5 mono- cyclique à 5 ou 6 chaînons contenant dans le reste hétéroaryle i) un ou deux atomes d'azote ou ii) un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement un atome d'azote, le reste alkylène étant éventuel- lement substitué par un groupe hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éven- <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 tuellement monosubstitué par un groupe hydroxy,-SH ou EMI16.2 - N \ ou un groupe cycloalkyle en C-Cg, EMI16.3 R-signifie l'hydrogene ou un groupe alkyle en Cl-C4 even- tuellement monosubstitué par un groupe hydroxy,-SH, ou EMI16.4 et R4 et Ru, qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogene ou un groupe alkyle en Cl-C4' 3.- Les composés répondant à la formule Ia EMI16.5 dans laquelle Ral signifie un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy,-SH ou EMI16.6 un groupe (phényl) alkyle en C1-c6 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis les halogènes ayant un nombre atomique EMI16.7 de 9 ä 35 et les groupes alkyle en C < -C., alcoxy en C-C.r hydcoxy,-SH, alkylthio en CI-C4'alkylsulfonyle <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 en c i-c4 e t ¯so 2-N Z R 4 e C,-C, et oR6 - SO-N Rus EMI17.2 la chaîne alkylène en Cl-C6 pouvant éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, ou un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 ä 35 et les groupes alkyle en Ct-C, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en Cl-C4 et EMI17.3 Ra2 signifie l'hydrogène , un groupe alkyle en CI-C4 even- tuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou EMI17.4 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6,Räq signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 EMI17.5 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, EMI17.6 - SH ou p '".- 5 EMI17.7 R4 et Rus, qui peuvent etre identiques ou différents, signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-c4* 4.- Les composës répondant â 1a formule Ib <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 dans laquelle Rlb signifie un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy,-SH ou EMI18.2 ou un groupe (phenyl)-alkyle en C1-C6 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 ä 35 et les groupes alkyle en CI-C4' alcoxy en C1-C4 , hydroxy, -SH, alkylthio en CI-C4' alkylsulfonyle en C1-C4 et EMI18.3 la chaine alkylène en C1-C6 pouvant éventuellement être substituée par un groupe hydroxy, R2b signifie un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy,-SH ou EMI18.4 EMI18.5 ou un groupe cycloalkyle en C-C, et R3b signifie l'hydrogène, et R et Rg, qui peuvent. être identiques ou différents. signifient 1'hydrogène DU un groupe alkyle en Ci-c4* <Desc/Clms Page number 19> 5.-Le N-ethylthioamide de l'acide l'désoxy-1'- (6- (3-pentyl)-amino-9-purinyl)-ss-D-ribofurannuronique.6. - Un procédé de préparation des composes spacifigs ä la revendication 1, caractérisé en ce qu'on scinde 1e groupe protecteur isopropylidène d'un EMI19.1 thioamide d'un acide l'-dêsoxy-l'- (6-amino-9-purinyl) - 2', 3'-isopropylidene-ss-D-ribofurannuronique.7. - Un procédé de preparation des composes de formule I spécifiés ä la revendication 2, caractérisé en ce qu'on scinde 1e groupe isopropylidène d'un EMI19.2 compose de formule II Rt HN/ ! !, R2' Z R3 s R 2,"'N 0 Z razzs EMI19.3 dans laquelle R,, R et R3 ont les significations donnees à la revendication 2.8. - Un composé selon l'une quelconque des reven- dications 1 ä 5, pour l'utilisation comme medicament.9. - Une composition pharmaceutique , caractérisée en ce qu'elle comprend. comme substance active, un compose selon 1'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.10.-L'utilisation d'un compose selon l'une quelconque des revendications 1 ä 5 pour la preparation d'un médicament approprié pour le traitement de la pression sanguine élevée.
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