JPH04330075A - 二環式β−ラクタム類の製造方法 - Google Patents
二環式β−ラクタム類の製造方法Info
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- JPH04330075A JPH04330075A JP3134117A JP13411791A JPH04330075A JP H04330075 A JPH04330075 A JP H04330075A JP 3134117 A JP3134117 A JP 3134117A JP 13411791 A JP13411791 A JP 13411791A JP H04330075 A JPH04330075 A JP H04330075A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、二環式のβ−ラクタム
化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は融合した二
環式のβ−ラクタム １−カルバペナム類および１−カ
ルバセフェム類の製造方法ならびにこの方法に有用な中
間体に関する。 【０００２】 【従来の技術】二環式のβ−ラクタムを製造するための
多数の合成法が開示されている。これらの方法は、通常
、適切に置換されたアゼチジノン環から二環式の環系を
生成させることからなる。このような方法の１つは、α
−ジアゾ−β−ケトエステル置換されたアゼチジノンを
酢酸ロジウム触媒で処理することからなる。例えば、４
位がα−ジアゾ−β−オキソ−ブタン−４−イルオイッ
ク酸メチルエステル基［−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｎ
２）−ＣＯＯＣＨ３］で置換されたアゼチジノン（アゼ
チジノンの環窒素は未置換）は、いわゆる酢酸ロジウム
触媒の「ジアゾ挿入」によってカルバペナム環が形成さ
れる結果を与える。この方法が、抗生物質チエナマイシ
ンなどのカルバペナム環系の製造［Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ
，Ｒ．Ｗ．； Ｓａｌｚｍａｎｎ，Ｔ．Ｎ．； Ｃｈｒ
ｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｂ．Ｇ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ． ２１， ３１（１９８０）］に、およ
び１−カルバセフェム類の製造［Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．
； Ｓｊｏｇｒｅｎ，Ｅ．Ｂ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６， ３７８９（１９８５）］に
応用されている。本発明前は、このようなジアゾ挿入反
応のすべては、未置換の環窒素原子（Ｎ−Ｈ）上で行わ
れており、異なった環化収率が得られていた。我々は、
以下の一般式： 【化５】 ［式中、ｎは１または２である］で示される環窒素がア
ルコキシ基または置換アルコキシ基で置換されたアゼチ
ジノンが、触媒量のＣ２〜Ｃ１０カルボン酸ロジウム（
例えば、四酢酸ロジウム）によって容易に環化されるこ
とを発見した。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】即ち、本発明の方法は
、ヒドロキサメートを経てβ−ラクタム類を形成させる
こと［Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．， Ａｃｃｔｓ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｓ． １９， ４９（１９８６）； Ｒａｊｅ
ｎｄｒａ，Ｇ．， Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．， Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２８， ６２５７（１
９８７）］によって得られるＮ−置換アゼチジノンから
二環式の１−カルバペナム類および１−カルバセフェム
類に至るルートを提供するものである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】以下の式１：【化６】 ［式中、Ｒは水素、アミノ、保護アミノ、エチルまたは
ヒドロキシエチルであり；Ｒ１はカルボキシ保護基であ
り；そして、Ｙは以下の式： 【化７】 で示される２価の基である］で示される１−カルバペナ
ムおよび１−カルバセフェムは、以下の式Ａ：【化８】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記定義に同じであり；ｎは１
または２であり；そして、Ｒ２はメチルなどのアルキル
基またはベンジルなどの置換アルキル基である］で示さ
れるＮ−アルコキシまたはＮ−置換アルコキシアゼチジ
ノンを、不活性溶媒中、触媒量のＣ２〜Ｃ１０カルボン
酸ロジウムで処理することを特徴とする方法によって得
られる。 【０００５】本発明の方法によれば、Ｃ２〜Ｃ１０カル
ボン酸ロジウムによる触媒によって、式Ａで示されるα
−ジアゾ−β−ケトエステルが式１で示される二環式の
β−ラクタムに変換される。本方法によって得られる二
環式のβ−ラクタムは、式１のＹが 【化９】 であるときには、以下の式： 【化１０】 で示される１−カルバペナムであり、式１のＹが【化１
１】 であるときには、以下の式： 【化１２】 で示される１−カルバ−３−ヒドロキシ−３−セフェム
である。 【０００６】本方法は、触媒量のロジウム触媒の存在下
、不活性溶媒中、約１５℃〜約８５℃の温度で、好まし
くは約４５℃〜約６５℃で行われる。使用することがで
きる不活性溶媒は、α−ジアゾ−β−ケトエステル、生
成物およびロジウム触媒に対して非反応性である有機溶
媒あるいは混合有機溶媒である。代表的な溶媒は、ハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、トリクロロエタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルムなど；芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど；エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサンなどである。 【０００７】本方法は、触媒量のカルボン酸ロジウムの
存在下で行われる。触媒量は、本方法で用いられるα−
ジアゾ−β−ケトエステルの量に対して約１モル％〜約
１０モル％の量で含まれているのが好ましい。通常、本
方法は約５モル％の触媒を用いることによってうまく進
行する。１モル％未満の触媒量を用いることもできるが
、約３モル％を越える量を用いると反応が最も良好に進
行する。最初の触媒量が不十分であるときには、追加量
を過程中に加えることもできる。 【０００８】本方法に使用されるＣ２〜Ｃ１０カルボン
酸ロジウムは、例えば、四酢酸ロジウムＲｈ２（ＯＡｃ
）４、四プロピオン酸ロジウム、オクタン酸ロジウムお
よびデカン酸ロジウムである。好ましいロジウム触媒は
、酢酸ロジウムおよびオクタン酸ロジウムである。四酢
酸ロジウムが本発明の特に好ましい触媒である。 【０００９】本方法は、α−ジアゾ−β−ケトエステル
を溶媒に溶解し、触媒を加え、次いでこの混合物を加熱
することによって行う。この混合物を十分に撹拌するか
、または他の方法、例えば振盪もしくは超音波処理によ
って混合する。例えば、α−ジアゾ−β−ケトエステル
である４−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−３−保
護アミノ−４−アゼチジニル）−α−ジアゾ−β−ケト
酪酸ｔ−ブチルを塩化メチレンに溶解し、この溶液を約
５モル％の四酢酸ロジウムで処理する。この混合物を、
還流温度で約５〜約６時間、撹拌および加熱する。 この触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固する。この残留物か
ら生成物を回収し、シリカなどの適当な物質によるクロ
マトグラフィーによって精製することができる。本方法
の過程中に、時間毎に採取した少量の試料のシリカプレ
ートによる薄層クロマトグラフィーによって過程の混合
物をモニターすることもできる。 【００１０】本方法における出発物質として用いるα−
ジアゾ−β−ケトエステル置換されたアゼチジノンは式
Ａで示される［式Ａ中、Ｒは水素、エチルまたはヒドロ
キシエチル、好ましくは１−ヒドロキシエチル、アミノ
または保護アミノ基であり；Ｒ１はカルボキシ保護基で
あり；Ｒ２はアルキル基または置換アルキル基であり；
そしてｎは１または２である］。 【００１１】「保護アミノ基」なる用語は、通常のアミ
ノ保護基によって、またはアシルもしくはジアシル基に
よって置換されたアミノ基を指す。例えば、Ｒは、式：
Ｒ３ＯＣ（Ｏ）− ［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５アルケ
ニル、Ｃ３〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ル、アリールメチルまたはジアリールメチルである］で
示されるアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシまたはアリールアルコキシ基で
置換されたアミノ基であってよい。このような基の例は
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、アミルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、プ
ロパルギルオキシカルボニル、１，１−ジメチルプロピ
ニルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシル
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、およびジフェニルメト
キシカルボニルである。 【００１２】この保護アミノ基は、ジアシルアミノ基、
例えばフタルイミドもしくはスクシンアミドなど；また
はアシルアミノ基（ここで、アシル基はＣ１〜Ｃ６アル
カノイル、例えばアセチルもしくはプロピオニルなどで
あってよい）；アリールアセチルもしくは複素環アセチ
ル基、例えばフェニルアセチル、フェノキシアセチル、
２−チエニルアセチルもしくは２−フリルアセチルなど
であってよい。トリチル基（トリフェニルメチル）およ
び４，５−ジフェニル−４−オキサゾリン−２−オンイ
ル基（Ｏｘ保護基）も同様にアミノ保護基として適して
いる。 【００１３】「カルボキシ保護基」なる用語は、カルボ
ン酸官能基を一時的に保護するために有機化学において
普通に用いられるエステル部分を指す。Ｒ１で示される
このような基の例は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチ
ル、エチルおよびｔ−ブチルなど；アリールメチルおよ
びジアリールメチル、例えばベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、４−
メトキシジフェニルメチルおよび４，４’−ジメトキシ
ジフェニルメチルなど；ハロゲン化アルキル基、例えば
トリクロロメチルおよびジクロロメチルなど；アリル；
トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルおよび
ｔ−ブチルジメチルシリル、２−（トリメチルシリル）
エチルなど；ならびに、同様の通常のカルボキシ保護基
である。 【００１４】式ＡのＲ２はアルキルまたは置換アルキル
基である。好ましいＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基または
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、酸素原子に結合して
いる炭素が水素原子をも保持しているものである。また
、このアルキル鎖は分岐していてもよく、そして／また
は置換されていてもよい。式１のこのようなアルコキシ
基：Ｒ２Ｏ−の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−アミルオ
キシなどである。「置換アルキル」なる用語は、フェニ
ル、カルボキシ（上記定義の保護カルボキシ基であって
もよい）、ヒドロキシ、フルオロ、クロロもしくはブロ
モ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換された
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を指す。Ｒ２が置換Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルであるＲ２Ｏ基の例は、ベンジルオキシ、２−フ
ェニルエトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、２−ヒ
ドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、５−ヒ
ドロキシヘキシルオキシ、メトキシメチル、２−メトキ
シエトキシ、エトキシメトキシ、４−メトキシブトキシ
、２−クロロエトキシ、３−ブロモエトキシ、フルオロ
メトキシ、カルボキシメトキシ、エトキシカルボニルメ
トキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニルメトキシ、１−カ
ルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、シアノ
メトキシ、２−シアノエトキシ、および同様の置換され
た基である。好ましいＲ２基は、ベンジル、メチルおよ
びカルボキシメチル、特に保護されたカルボキシメチル
、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、メトキシ
カルボニルメチルまたはベンジルオキシカルボニルメチ
ルなどである。 【００１５】本方法の主な副産物は、アゼチジノンの環
窒素上のＲ２Ｏ基から生成するアルデヒドである。例え
ば、Ｒ２Ｏがベンジルオキシであるときには、ベンズア
ルデヒドが過程で生成する。いずれかの特定の理論に結
び付けられることを望むものではないが、以下の機序が
、ペナムが生成する本方法の観察された生成物に矛盾し
ないようである。最初に、ジアゾ基から窒素が失われる
ことによって生成するカルベノイドがＮ−アルコキシラ
クタムの孤立電子対と親電子的に相互作用して以下に示
すイリド中間体を与えるのであろう。次いで、イリドの
Ｒ２Ｏの酸素原子に対してαの炭素原子からプロトンが
引抜かれてＮ−Ｏ結合のヘテロリシスに至るのであろう
。 【化１３】 本発明以前の既知の「ジアゾ挿入」反応は、β−ラクタ
ム環の未置換の環窒素を必要としていた。 【００１６】本発明の態様の１つでは、本発明の方法に
有用な中間体（式Ａ）が提供される。１−カルバペナム
および１−カルバセファム（式１）を得るために本方法
で用いられるα−ジアゾ−β−ケトエステル（式Ａ）の
例を以下の表１に示す（表中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、および
ｎは、上記の式Ａについてのものである）。 【表１】 α−ジアゾ−β
−ケトエステル
Ｒ
Ｒ１
Ｒ２ ｎ アミノ
メチル
ベンジル
１ アミノ メチ
ル ベンジル
２ １−ヒドロキシエチル ｔ
−ブチル メチル
１ エチル ｔ−ブ
チル ベンジル １ フェニルア
セチルアミノ ベンジル
エチル ２ フェニルア
セチルアミノ ベンジル
ベンジル １ フェニルアセ
チルアミノ ベンジル
カルボキシメチル ２ フェニルアセチルアミノ
ベンジル エトキシカ
ルボ
ニルメチル ２ ベ
ンジルオキシカルボ メチル
シアノメチル ニ
ルアミノ
１ ベンジルオキシカルボ
ジフェニルメチル ｔ−ブチルオキシ
ニルアミノ
カルボニ
ルメチル ２ トリチルアミノ
４−メトキシベンジル ベンジル
１ トリチルアミノ ４
−メトキシベンジル ベンジル
１ トリチルアミノ ４−メト
キシベンジル ｎ−プロピル １ ｔ
−ブチルオキシカル トリメチルシリル
４−ニトロベンジル ボニルアミノ
１ フェノキシアセチル ４−メトキシベ
ンジル ベンジル ア
ミノ
２ 【００１７】α−ジアゾ−β−ケトエステルは既知の方
法によって製造される。例えば、Ｒがアミノ基または保
護アミノ基であり、ｎが１である化合物Ａは、α−アミ
ノ−または（α−保護アミノ）−β−ヒドロキシグルタ
ル酸モノエステルから得る。このモノエステルを、Ｏ−
アルキルまたはＯ−置換ヒドロキシアミン（例えば、メ
トキシアミンまたはベンジルオキシアミン）との反応に
よってＯ−アルキルまたはＯ−置換アルキルアミドに変
換し、この誘導体をＭｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら［Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １０２， ７０２６（１９８
０）］が開示している条件下で環化して、β−ラクタム
である１−アルコキシまたは置換アルコキシ−３−アミ
ノ（または置換アミノ）−４−カルボキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを得る。このアゼチジノンの４−カルボ
キシメチル基を、Ｍａｓａｍｕｎｅ法［Ｂｒｏｏｋｓ，
Ｄ．Ｗ．ら， Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ
．Ｅｎｇｌ． １８， ７２（１９７９）］によってβ
−ケトエステルに同族体化する。次いで、このβ−ケト
エステルを、トシルアジドまたはｐ−カルボキシフェニ
ルスルホニルアジドによってα−ジアゾ誘導体に変換す
る。ｎが２である化合物Ａは、α−アミノ−β−ヒドロ
キシアジピン酸モノエステルを用い、同様の方法で得ら
れる。 【００１８】α−ジアゾ−β−ケトエステルＡの好まし
い群は、Ｒ２がＣ１アルキル（具体的にはメチル）また
はフェニルで置換された置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（具
体的にはベンジルおよび置換ベンジル、例えば４−メト
キシベンジル）であるものである。別の好ましい群は、
Ｒ２がエステル化されたカルボキシメチル基、例えばｔ
−ブチルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル
メチルおよびベンジルオキシカルボニルメチルなどであ
るものである。さらに別の好ましい化合物は、Ｒ２がＣ
１〜Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある化合物、例えばＲ２がメトキシメチル、エトキシメ
チル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチルなどで
ある化合物である。また、Ｒがアミノもしくは保護アミ
ノ、そしてｎが２、またはＲがエチルもしくは１−ヒド
ロキシエチル、そしてｎが１である式Ａで示される化合
物が好ましい。 【００１９】本方法によって得られる１−カルバペナム
−２−オン−３−カルボン酸およびそのエステルは、チ
エナマイシンおよびＰＳ−５などの抗生物質化合物を製
造するための有用な中間体である。１−カルバ−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸およびそのエ
ステルは、１−カルバ−３−クロロ−３−セフェム−４
−カルボン酸系抗生物質、例えばロラカルベフ（ｌｏｒ
ａｃａｒｂｅｆ）、７β−（フェニルグリシルアミノ）
−３−クロロ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（米国特許Ｎｏ．４，７０８，９５６）を製造する
際の有用な中間体である。 【００２０】 【実施例】以下に製造例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するも
のではない。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペク
トルは、クロロホルム−ｄ中、ＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃ
ｔｒｉｃ ＧＮ−３００分光計により、それぞれ３００
ＭＨｚおよび７５ＭＨｚで得た。１Ｈ ＮＭＲスペクト
ルは内部テトラメチルシランを対照にした。１３Ｃ Ｎ
ＭＲスペクトルは、７７．００ｐｐｍのクロロホルム−
ｄ三重線の真中のピークを対照にした。質量スペクトル
（ＭＳ）は、電子衝撃イオン化（７０ｅＶ）または表示
したときにはアンモニアによる化学イオン化（ＣＩＭＳ
）を用い、Ｆｉｎｎａｇａｎ ＭＡＴＭｏｄｅｌ ８４
３０分光計で記録した。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ１４３０分光計で取り、１６
０１ｃｍ−１のポリスチレンを対照にした。フラッシュ
・クロマトグラフィー分離は、シリガゲル６０、２３０
−４００メッシュ（ＥＭＳｃｉｅｎｃｅ）を用いて行っ
た。ＴＬＣ分析は、裏がアルミニウムのシリガゲル６０
Ｆ２５４、０．２ｍｍプレート（ＭＣＢ Ｒｅａｇｅｎ
ｔｓ）で行い、ＵＶ光またはエタノール性リンモリブデ
ン酸とそれに続く加熱によって可視化した。無水のＣＨ
２Ｃｌ２、ピリジンおよびアセトニトリルは水素化カル
シウムからの蒸留によって調製した。ＣｒＯ３は使用前
に２４時間、Ｐ２Ｏ５でデシケーター乾燥した。 【００２１】製造例１ ４−（１−ベンジルオキシ−
２−オキソ−４−アゼチジニル）−α−ジアゾ−β−ケ
ト酪酸メチル Ａ．β−ケトエステル、β−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−δ−オキソピメリン酸メチルベンジルジエ
ステルの製造 ＴＨＦ中のＲｏｓｅｎ，Ｔ．ら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ． ４９， ３６５７（１９８４）］に従って調製
したβ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）グルタル
酸モノメチルエステルの結晶（８．５５ｇ、３１ｍモル
）をカルボニルジイミダゾール（５．５３ｇ、３４ｍモ
ル）で処理し、室温で３時間撹拌した。別のフラスコに
おいて、マロン酸モノベンジル（７．１８ｇ、３７ｍモ
ル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し
、ジブチルマグネシウム（ヘプタン中の０．５Ｍ溶液３
７ｍｌ、１８．５ｍモル）を注射器により５分間で加え
た。白色の沈澱物が生成した。この混合物を−７８℃で
１５分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。溶
媒を真空下で除去し、このマグネシウム塩の残留物にア
シルイミダゾールの溶液をカニューレから加えた。この
不均一な混合物を室温で４２時間、次いで３５℃で２４
時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残留物をＥｔ
２Ｏ（３００ｍｌ）に取り、１０％クエン酸（２ｘ１０
０ｍｌ）、飽和のＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍｌ）で洗
浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で溶媒を除去す
ると１２．４ｇの粗生成物が得られ、これをシリカのフ
ラッシュ・クロマトグラフィーにかけ（５：１、ヘキサ
ン／酢酸エチル）、１０．８７ｇ（８６％）のβ−ケト
エステルを無色の油状物として得た。 Ｒｆ＝０．３８（３：１、ヘキサン／酢酸エチル）。 ＩＲ（薄膜）：２９６０、２９４０、２８６０、１７４
５、１７２０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０３（ｓ，３Ｈ）、
０．０６（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、３．５
１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｍ
，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ
）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−５．２５、１７．６
１、２５．４６、４１．８４、４９．７３、５０．０７
、５１．１９、６５．２５、６６．７７、１２８．１１
、１２８．１５、１２８．３２、１３５．１５、１６６
．３９、１７０．９０、２００．３７。 【００２２】Ｂ．β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−δ−ヒドロキシピメリン酸メチルベンジルジエス
テルの製造 メタノール（５０ｍｌ）中のβ−ケトエステル（９
．３４ｇ、２２．９ｍモル）に、０℃でＮａＢＨ４（８
８６ｍｇ、２２．９ｍモル）を少しづつ５分間で加えた
。１５分後に反応液を塩水（１００ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。この有機層を
合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し
、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した
（６：１、ヘキサン／アセトン）。 混合した分画を再クロマトグラフィーにかけてベンジル
アルコールと同定されたより早く移動する不純物を除去
した後、７．２７ｇ（８４％）のアルコールをジアステ
レオマーの２：１混合物として得た。 Ｒｆ＝０．２９（３：１、ヘキサン／アセトン）。 ＩＲ（薄層）：３５２０（ｂｒ）、２９６０、２９４０
、２９００、２８６０、１７４０、１２５５、１１６５
、１０８０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．０６９、０．０
７８、０．０８９、および０．１３３（ｓ，合計６Ｈ，
シリルエーテルのジアステレオトピックＣＨ３）、０．
８７０および０．８７５（ｓ，合計９Ｈ）、１．６５−
１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２
５および３．３５（ｄ，合計１Ｈ，ジアステレオマーＯ
Ｈ）、３．１９−４．４６（連続したｍ，合計２Ｈ，シ
リルエーテルおよびＯＨにαであるプロトン）、５．１
５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −４．８７、−５
．０３、−５．０９、１７．６０、１７．６５、２５．
４９、４１．７１、４１．９６、４１．９８、４２．２
０、４２．９１、４３．４３、５１．１８、６４．５６
、６５．２２、６６．０９、６６．９３、６７．３２、
１２７．９２、１２８．００、１２８．２９、１３５．
５１、１７１．３２、１７１．６０、１７１．６９、１
７１．７６。 ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３５３（Ｍ−ｔ ブチル）。 ＩＭＳ（アンモニア）：Ｍ／Ｚ ４２８（Ｍ＝ＮＨ４＋
）。 【００２３】Ｃ．β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−δ−ヒドロキシピメリン酸 Ｎ−（ベンジルオキ
シ）アミド、モノメチルエステルの製造 アルコール−ジエステル（７．２７ｇ、１７．７ｍ
モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、これに１０％
Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。この反応液をＨ２（電
気分解によって生成）大気下に置き、１２時間撹拌した
。セライトによる濾過によって触媒を除き、溶媒を真空
下で除去した。得られた粗製の油状物をＴＨＦ（７０ｍ
ｌ）に溶解し、これにＮ−ヒドロキシスクシンイミド（
２．２３ｇ、１９．４ｍモル）を加えた。この溶液を０
℃まで冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．
０ｇ、１９．４ｍモル）を加えた。２時間後にＯ−ベン
ジルヒドロキシアミン（２．７５ｇ、２２．３ｍモル）
を加え、この反応液を室温まで暖め、次いで１５時間撹
拌した。沈澱したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾
過して除き、溶媒を真空下で除去した。この残留物を酢
酸エチル（１００ｍｌ）に取り、一晩、冷蔵庫（０℃）
中に置いた。さらに析出した結晶ＤＣＵを濾過して除き
、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（勾配 ０．５／１０、０．７／１０、
１／１０、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。この分
画をＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ ５μシリカ、２０：１
ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール、１ｍｌ／分）でチェ
ックし、ヒドロキサメートの純粋な分画（ｒｔ＝８分）
を分析試料用に合わせた。２．４９ｇの油状物が得られ
、これは少量の対応するヒドロキサメートのラクトン（
ｒｔ＝６分）を含むことが示された。さらに精製するこ
となくこの油状物を次の工程で用いた。 Ｒｆ＝０．２５（１：９、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）。 ＩＲ（薄層）：３４２５、３２１０、２９６０、２９４
０、２８６０、１７４０、１６５５ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；シグナルはすべて幅広であ
り、積分値はおよその値である）：０．０７２−０．０
８３（重なったｓ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、１
．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．５３
（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．８２、３．
９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０７、４．１９（ｍ，１
Ｈ）、４．３１、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ
，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ
）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５、３６８（Ｍ−ｔＢｕ）、２０
３、９１。 高分解能ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ６Ｓｉの計算値 ４２
５．２２３４；実測値 ４２５．２２３３。 【００２４】Ｄ．４−（１−ベンジルオキシ−２−オキ
ソ−４−アゼチジニル）−β−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）酪酸メチルの製造 ヒドロキサメート（５３６ｍｇ、１．２６ｍモル）
をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、固体のＰｈ３Ｐ（５００
ｍｇ、１．９ｍモル）を加えた。この溶液を−１０℃ま
で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０
．３００ｍｌ、１．９ｍモル）を滴下した。この反応液
を−１０℃で４５分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌
した。溶媒を真空下で留去し、残留物をシリカ・プラグ
で濾過し、濃縮し、残存するＰｈ３Ｐ＝Ｏを酢酸エチル
／ヘキサンを用いて沈澱させた。 濾過と溶媒留去の後、得られた油状物を放射クロマトグ
ラフィー（４ｍｍプレート；４：１、次いで３：１のヘ
キサン／酢酸エチル）で精製し、混合した分画を再クロ
マトグラフィーにかけると、無色の油状物（０．３３９
ｇ、６６％）が得られた。プレパラティブＨＰＬＣ（Ａ
ｌｌｔｅｃｈ１０μ シリカ、２５０ｍｍｘ１０ｍｍ、
ヘキサン中の５％イソプロパノール、２ｍｌ／分）によ
って２種類のジアステレオマーの分析試料を得た。１３
Ｃ ＮＭＲ分析用の試料は、８：１、６：１、次いで４
：１のヘキサン：酢酸エチル（ｖ：ｖ）の勾配溶離液を
用いる放射クロマトグラフィーを用い、分画をＨＰＬＣ
分析によってチェックすることによって得た。それぞれ
のジアステレオマーに富む分画を合わせて、ＨＰＬＣで
＞８５％純度の物質を得た。 主ジアステレオマー： ＩＲ（薄層）：２９６０、２９４０、２８６０、１７７
５、１７４０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５２（ｍ，１Ｈ）、
１．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，４．３，１４．０
）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．７）、
３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．１
２（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ
，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−４．６６、−４．８
６、１７．７４、２５．６２、３９．２６、３９．８９
、４２．４０、５１．５３、５５．０４、６７．０４、
７８．２７、１２８．５３、１２８．８９、１２９．３
０、１３５．１９、１６４．２０、１７１．１４。 副ジアステレオマー： ＩＲ（薄層）：２９６０、２９４０、２８６０、１７８
０、１７４０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４９（ｄｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝４．６，９．４，１４．０）、１．８９（ｄｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝３．９，６．７，１４．０）、２．３０（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．１）、２．４２（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１５．１）、２．３８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．６）、２．７４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．０，１３．６）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．
６７（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．９４（
ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５
Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−４．７８、−４．９
４、１７．２３、２５．５８、３８．３３、３９．８１
、４２．１４、５１．４７、５４．６４、６６．５６、
７８．０９、１２８．５１、１２８．８８、１２９．２
３、１３５．２３、１６９．９３、１７１．１２。 高分解能ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５Ｓｉの計算値（ジア
ステレオマーの混合物として）４０７．２１２８；実測
値４０７．２１２７。 【００２５】Ｅ．Ｄの脱シリル化、４−（１−ベンジル
オキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ヒドロ
キシ酪酸メチル ＴＨＦ（２ｍｌ）中のジアステレオマーの混合物と
してのＤ（３３９ｍｇ、０．８０ｍモル）の撹拌溶液に
、酢酸（４６μｌ、０．８０ｍモル）とそれに続いてフ
ッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を
２．４ｍｌ、２．４ｍモル）を加えた。得られたオレン
ジ色の溶液を１８時間撹拌し、半分の容量まで濃縮し、
酢酸エチル（１５ｍｌ）と塩水（１５ｍｌ）に分配した
。この層を分け、水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で
抽出した。この有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、溶媒を減圧下で留去して油状物を得、これを酢酸エチ
ルで溶離するシリカ・プラグによりフラッシュ処理した
。濃縮と油状の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィ
ー（３：１、ヘキサン／酢酸エチル）により、アルコー
ル（２０２ｍｇ、８６％）を淡黄色の油状物として得た
。１Ｈ ＮＭＲ用のジアステレオマー性アルコールの分
析試料を、純粋なシリルエーテルの脱シリル化によって
得た。１３Ｃ ＮＭＲ用の試料は、＞８５％のジアステ
レオマー純度である混合物から得た。 主ジアステレオマー： ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３５３０、３０２０、１９６０、
１７６５、１７２５ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，１Ｈ）、１
．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（重なったｄｄの対，２
Ｈ）、２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１３．８）
、２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８）、３
．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６）、３．７２（ｓ，３Ｈ
）、３．０（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，３Ｈ）、４．
９７（見掛け上ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：３８．４２、
３９．１９、４１．３４、５１．５１、５６．１５、６
５．３６、７７．８２、１２６．３５、１２８．７２、
１２９．１９、１３４．９８、１６４．０９、１７２．
３３。 副ジアステレオマー： ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３５２０（ｂｒ）、３０３０、２
９６０、１７７０、１７３０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｄｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝３．４，７．７，１４．４）、１．８４（ｄｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝４．６，８．５，１４．５）、２．３７（
ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．７）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝５．２，１３．７）、３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．７）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ
）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４
．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３７．７３、３８．４
９、４１．１１、５１．６０、５４．９９、６４．９５
、７７．９８、１２８．４２、１２７．７８、１２９．
１４、１３５．０６、１６４．１０、１７２．３８。 【００２６】Ｆ．４−（１−ベンジルオキシ−２−オキ
ソ−４−アゼチジニル）−β−ケト酪酸メチルの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のピリジン（０．６７９
ｍｌ、８．４ｍモル）の溶液を０℃（外部温度）まで冷
却し、微粉末のＣｒＯ３（４２３ｍｇ、４．２３ｍモル
）を不活性ガスの正の流れに向かって加えた。この不均
一な暗紅色の溶液を室温（２３℃）まで暖め、１５分間
撹拌し、０℃まで冷却し、この時点でＣＨ２Ｃｌ２（１
ｍｌ）中のアルコールＥ（２０５ｍｇ、０．７ｍモル）
を、フラスコの０．５ｍｌのすすぎとともにカニューレ
から加えた。得られた暗色の溶液を０℃で１５分間撹拌
し、次いで室温で１時間撹拌した。この反応液を減圧下
で約半分の量まで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈
し、セライトで濾過した。残った沈澱をエーテルで数回
すすぎ、セライトで濾過した。減圧下で溶媒を除去し、
高真空下でピリジンを除去（０．５ｔｏｒｒ、１時間）
することによって褐色の油状物を得、これをシリカ・プ
ラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。この溶液を真空
下で濃縮して淡黄色油状のβ−ケトエステルＦ（１４７
ｍｇ、７２％）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３０１０、２９６０、１７７０（
ｂｒ）、１７２０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｍ，５Ｈ）、
４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９）、４．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０．９）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６
９（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ
，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１３．
９）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１８．０）
、２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１８．０）、２
．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．９）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：３８．１１、
４５．０５、４９．０６、５２．３７、５２．４９、７
７．８６、１２８．６１、１２８．９７、１２９．４１
、１３５．１６、１６４．０７、１６７．０７、１９９
．８６。 高分解能ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ５の計算値 ２９１．
１１０７；実測値 ２９１．１１１０。 【００２７】Ｇ．標記化合物の製造 β−ケトエステルＦ（４５ｍｇ、０．１５ｍモル）
をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃
〜５℃の温度まで冷却した。この冷溶液に４−カルボキ
シベンゼンスルホニルアジド（３７．５ｍｇ、０．１６
５ｍモル、１．１当量）を加え、ジイソプロピルエチル
アミン（３１μｌ、０．１８ｍモル、１．２当量）を注
射器により滴下した。１５分後に沈澱が生成し、この反
応混合物を冷蔵庫（０℃）中に１４時間入れた。この褐
色の反応混合物を濾過して沈澱を除去し、濾液を蒸発さ
せて褐色の油状物を得た。この褐色油状物を１０ｃｍｘ
１．２ｃｍシリカカラムのクロマトグラフィーにかけ、
このカラムを２：１（ｖ：ｖ）のヘキサン：アセトンで
溶離した。褐色はカラムの最上部に残り、黄色の溶出液
を集め、蒸発により濃縮した。この濃縮物をシリカの再
クロマトグラフィーにかけ、生成物を３：１（ｖ：ｖ）
のヘキサン：アセトンで溶離した。この溶出液を真空下
で蒸発させて、以下のスペクトル特性を有するジアゾエ
ステル（４１ｍｇ、８６％収率）を油状物として得た。 ＩＲ（薄層）：２９６０、２１４０、１７７５、１７２
０、１６５０、１４３５、１３１５および１２１０ｃｍ
−１。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：３８．１６、
４２．８７、５２．３７、５３．０３、７６．２５、７
７．９９、１２８．５５、１２８．８９、１２９．３１
、１３５．１２、１６１．３５、１６３．９８および１
８９．０２。 ３００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４２（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．９）、２．８７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．２，１．３９）、３．００（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．７，１７．５）、３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３，１７．５）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．１３
（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８）、
４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８）および７．３７（
ｍ，５Ｈ）。 【００２８】製造例２ ５−（１−ベンジルオキシ−
２−オキソ−４−アゼチジニル）−α−ジアゾ−β−ケ
ト吉草酸メチル Ａ．コハク酸モノ−（２−トリメチルシリル）エチルエ
ステル 無水コハク酸（６．０ｇ、６０ｍモル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に２−
トリメチルシリルエタノール（９．０３ｍｌ、６３ｍモ
ル）を加え、続いてトリエチルアミン（９．２ｍｌ、６
６ｍモル）および４−ジメチルアミノピリジン（３６６
ｍｇ、２．９ｍモル）を加えた。この反応液を室温で２
０時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを回転蒸発によって除
去し、残留物をエーテル（３００ｍｌ）に溶解した。こ
れを１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）、塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を
濾過して除き、濾液を濃縮（回転蒸発、高真空 ０．１
ｔｏｒｒ、１２時間）して半エステル（１２．９４ｇ、
９８％）を無色の油状物として得た。この生成物は純度
が高く、さらに精製することなく直接使用した。 ＩＲ（薄層）：３５００−２７００（ｂｒ）、１７４５
、および１７２０ｃｍ−１。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３対照＝７７．００）：−１
．７４、１７．０５、２８−８７、２８．７５、６２．
８８、１７２．２４、１７７．５０。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０３６（ｓ，９４Ｈ
）、０．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、４
．２０（ｍ，２Ｈ）。 【００２９】Ｂ．β−ケトアジピン酸ベンジル、２−（
トリメチルシリル）エチルジエステル 酸−エステル
Ａ（４．４６ｇ、２０．４ｍモル）をテトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（
３．４８ｇ、２１．４ｍモル、１．０５当量）を加え、
この反応混合物を１．５時間撹拌してイミダゾール活性
エステルを得た。別のフラスコにおいてマロン酸のモノ
ベンジルエステル（４．３６ｇ、２２．４ｍモル、１当
量）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、この
溶液を−７８℃まで冷却した。ジ−ｎ−ブチルマグネシ
ウム（２２．４４ｍｌ、１１．２２ｍモル、０．５５当
量）を加え、この混合物を−７８℃で１５分間および室
温で１．５時間撹拌した。モノベンジルマロン酸のマグ
ネシウム塩の反応混合物を蒸発させ、イミダゾール活性
エステルの溶液をカニューレを用いてこの塩に加えた。 約１２時間後に薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によ
り一部の未反応のイミダゾール活性エステルが示され、
この反応混合物を８時間、約４０℃に加熱した。クロマ
トグラフィー（ｔｌｃ）は極めて少量の残存イミダゾー
ルエステルのみを示した。この反応混合物を真空下で蒸
発させ、残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶
解した。この溶液を、クエン酸溶液（１００ｍｌ）で２
回、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で１回、塩
水（１００ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、蒸発させて６．５１ｇの生成物、β−ケトアジ
ピン酸ベンジル、２−（トリメチルシリル）エチル ジ
エステルを淡黄色の油状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．３４（ｓ，９Ｈ）、
０．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５７（見掛け上はｔ，２Ｈ
，Ｊ＝６．５，６．７）、２．８３（見掛け上はｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．４，６．２）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、４
．１５（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．３５
（ｓ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／対照＝７７．００）：−
１．８１、１６．９４、１７．７４、３７．０５、４８
．８２、６２．５４、６６．６９、１２７．９９、１２
８．０６、１２８．２６、１３５．０９、１６６．４８
、１７２．０５、２００．５７。ＩＲ（薄層）：２９６
０ｋ、１７２５（ｂｒ）、１２００、１１２０ｃｍ−１
。 【００３０】Ｃ．β−ヒドロキシアジピン酸ベンジル、
２−（トリメチルシリル）エチル ジエステル β−
ケトエステルＢ（１５ｇ、４２．８ｍモル）を乾燥エタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解し、−３０℃（浴温度）に冷
却した。この溶液に粉末の水素化ホウ素ナトリウム（４
８６ｍｇ、１２．８４ｍモル）を加えた。この溶液を−
３０℃で３０分間撹拌し、次いで１５分間で−２０℃ま
で暖めた。 薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されたことを
示した。この反応を、予め０℃に冷却しておいた飽和塩
化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を用いて−２０℃で停
止させた。次いで、得られた混合物を冷却しながらエー
テル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。このエーテル層を
合わせ、水（２ｘ１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で
洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。この乾燥剤を濾
過して除き、溶媒を回転蒸発によって除去して粗製のβ
−ヒドロキシジエステルを淡黄色の油状物として得た。 この粗製の生成物をさらに精製することなく次の工程に
直接使用した。分析用試料はシリカゲルのフラッシュ・
クロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル；
ｖ／ｖ）によって調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０３８（ｓ，９Ｈ）
、０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．
８０−２．５２（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄ，１Ｈ）、
４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、５．１
５（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／対照＝７７．００）：−
１．６７、１７．１２、３０．３８、３１．２３、４１
．３６、６２．４７、６６．２８、６７．０４、１２８
．０３、１２８．１３、１２８．３９、１３５．４５、
１７３．５７、１７２．０９。 ＩＲ（薄層）：３４６０（ｂｒ）、２９６０、１７３０
、１２５０、１１７０ｃｍ−１。 【００３１】Ｄ．２−（トリメチルシリル）エチル ３
−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−４−アセチジニ
ル）プロプリオネート β−ヒドロキシジエステルＣ（１９３ｍｇ、０．５
５ｍモル）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ触媒（数ｍｇ）を加えた。この還元混合物を風船
圧の水素下に置き、約１時間撹拌した。ｔｌｃにより出
発物質の一部の存在が示されたので、この還元混合物を
１．５分間超音波処理して触媒を清浄にし、水素化を１
時間続けた。この還元混合物を濾過助剤を用いて濾過し
、濾液を真空下で濃縮した。この脱ベンジル化した半酸
エステルをＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃
に冷却した。この冷却溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（６９ｍｇ、０．６０ｍモル、１．１当量）、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド（１２４ｍｇ、０．
６０ｍモル、１．１当量）を加え、この溶液を約３０分
間撹拌した。次に、ベンジルオキシアミン（７４ｍｇ、
０．６ｍモル、１．１当量）を加え、この反応混合物を
０℃で３０分間および暖めながら室温で１６時間撹拌し
た。ジシクロヘキシル尿素副生成物を濾過し、濾液を蒸
発によって濃縮し、残留物をシリカによるクロマトグラ
フィー（３：１、ヘキサン：アセトン；ｖ／ｖ）にかけ
て油状物を得た。この油状物の少量を、酢酸エチル−ヘ
キサンから白色粉末として結晶化するか、または好まし
くは塩化メチレン−ヘキサンから結晶化して、約６６℃
〜約６８℃で融解する小さな白色のプレートを得た。残
りの生成物（油状物）は高真空下で固体化して１４３ｍ
ｇ（７１％収率）の２−（トリメチルシリル）エチル
β−ヒドロキシアジピン酸 Ｎ−ベンジルオキシアミド
を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（すべてのシグナルが極め
て幅広であり、積分値はおよその値である）：０．０４
０（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ
，２Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ，３Ｈ）、３．７２
（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，
１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）
、８．７３（ｓ，１Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／対照＝７７．００、ＣＤ
Ｃｌ３ 三重線）：−１．６７、１７．０９、３０．４
５、３１．５１、４０．０２、６２．６２、６７．４８
、７７．９７、１２８．３２、１２８．４６、１２８．
９９、１３５．１１、１６９．５５、１７３．９２。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、３２００、２９６０、１７
２５、１６４５、１６３０ｃｍ−１。 【００３２】上に記したようにして調製したアジピン酸
Ｎ−ベンジルオキシアミド 半２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステル（９７ｍｇ、０．２６ｍモル）をＴ
ＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン
（８１ｍｇ、０．３１ｍモル、１．２当量）を加えた。 この溶液を−２０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（４９μｌ、０．３１ｍモル、１．２当量）をこの冷
却溶液に加え、これを−２０℃で３０分間、次いで室温
で約１５時間撹拌した。ｔｌｃによって、ヒドロキサメ
ートのすべてが消費されたことが示された。この反応混
合物を蒸発させ、β−ラクタム生成物を含む残留物をシ
リカのクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エ
チル、ｖ／ｖ）にかけ、８０ｍｇ（８８％収率）の生成
物をわずかに黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：０．０４６（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｍ
，２Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８９
−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）と２．
３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１３．７）の重なり、
２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．７）、３．
５６（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．９６（
ｄｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／対照＝７７．００、ＣＤ
Ｃｌ３三重線の中心）：−１．６７、１７．１３、２７
．４８、３０．１７、３７．４３、５６．７１、６２．
６７、７７．９４、１２８．４３、１２８．７９、１２
９．１１、１３５．０１、１６３．６７、１７２．２７
。 ＩＲ（薄層）：２９６０、１７７５、１７３０、１２５
０、１１７０ｃｍ−１。 【００３３】Ｅ．５−（１−ベンジルオキシ−２−オキ
ソ−４−アゼチジニル）−β−ケト吉草酸メチル Ｎ
−ベンジルオキシアゼチジノン ２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステルＤ（９４ｍｇ、０．２７ｍモル）を
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、フッ化テトラブチルアンモニウム
（０．８１ｍｌ、０．８１ｍモル、３当量）で処理した
。直ちにガスの発生が始まり、約５分後にｔｌｃにより
出発のエステルが残存していないことがわかった。この
混合物を１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、この
溶液を塩化メチレン（１５ｍｌづつ４回）で抽出した。 この抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸
発させて８５ｍｇの粗製の脱エステル化生成物、３−（
１−ベンジルオキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）
プロピオン酸を油状物として得た。この油状物をシリカ
・プラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。この溶媒を
蒸発させて４２ｍｇ（６３％収率）の生成物β−ラクタ
ム酸を淡黄色の油状物として得た。この油状物の少量を
室温で放置すると固体化し、これを、残りの油状物をエ
ーテル：ヘキサンから結晶化する際の種結晶として用い
て無色の板状物を得た。 融点：６２〜６４℃。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２−１．８４（ｍ
，１Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．８）、２．３６（ｍ
，２Ｈ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．
８）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｄｄ，２Ｈ）
、７．３９（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ対照）：２７．３
７、２９．９４、３７．５５、５７．０１、７８．２７
、１２８．６９、１２９．１２、１２９．３７、１３５
．０３、１６４．１３、１７７．５３。 ＩＲ（薄層）：約３７００−２５００（ｂｒ）、２９４
０、１７５０（ｂｒ）ｃｍ−１。 ＩＲ（ＣＣｌ４）：１７７５、１７１０ｃｍ−１。 【００３４】上記のように調製したβ−ラクタム酸（２
５３ｍｇ、１．０２ｍモル）をＴＨＦに溶解し、この溶
液を０℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）（１８７ｍｇ、１．１６ｍモル、１．１当量）を加
え、この溶液を０℃で１５分間および室温で２時間撹拌
してイミダゾール活性エステルを得た。この溶液にモノ
メチルマロン酸のマグネシウム塩（１４５ｍｇ）を加え
た。この反応混合物を１５時間撹拌し、蒸発させた。生
成物を含む残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）およ
び１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）で処理した。この
有機層を分離し、１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）、炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて黄色の残留物を得た。こ
の残留物をシリカのクロマトグラフィー（１：１．５、
ヘキサン：酢酸エチル、ｖ／ｖ）で精製して、２３５ｍ
ｇ（７６％収率）のβ−ケトエステル生成物 ５−（１
−ベンジルオキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−
β−ケト吉草酸メチルを淡黄色の油状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２−１．９５（ｍ
，２Ｈ）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．
８）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．２，１３．８）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、３．
６５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．９５（
ｄｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ対照）：２５．８
３、３７．４７、４８．６９、５２．２２、５６．５９
、７７．９６、１２８．５９、１２８．９５、１２９．
２５、１３５．２４、１６３．９２、１６７．４３、２
０１．４０。 ＩＲ（薄層）：３０４０、２９６０、１７７０、１７５
０（肩）、１７１５、１４３０、１３２０、１０４０ｃ
ｍ−１。 【００３５】Ｆ．α−ジアゾ−β−ケト−β−ラクタム
（標記化合物） このβ−ケトエステルＥ（３５ｍｇ、０．１１ｍモル）
をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷−
塩浴で０℃に冷却した。この冷却溶液にｐ−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジド（２７ｍｇ、０．１２ｍモル
、１．１当量）を加え、続いてジイソプロピルエチルア
ミン（２５μｌ、０．１４ｍモル、１．３当量）を加え
た。この反応混合物を０℃で１時間および室温で１２時
間撹拌した。生成した白色の沈澱を濾過し、濾液を蒸発
させた。残留物をシリカのクロマトグラフィー（１：１
、ヘキサン：酢酸エチル、ｖ／ｖ）にかけ、３５ｍｇ（
９２％収率）の標記化合物 ５−（１−ベンジルオキシ
−２−オキソ−４−アゼチジニル）−α−ジアゾ−β−
ケト吉草酸メチルを透明な極めて淡い黄色の油状物とし
て得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２（ｍ，１Ｈ）、
１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
．４，１３．７）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２
，１３．７）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、３
．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．９６
（ｄｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ対照）：２６．９
４、３６．１７、３７．７９、５２．２７、５７．１１
、７５．８０、７８．２１、１２８．５９、１２８．９
２、１２９．３３、１３５．２３、１０１．５５、１６
４．００、１９１．０６。 ＩＲ（薄層）：３０４０、２９６０、２１４０、１７７
５、１７２０、１６５５ｃｍ−１。 【００３６】実施例１ １−ベンジルオキシアゼチジ
ノン−２からの１−カルバ（デチア）ペナム−２−オキ
ソ−３−カルボン酸メチル 上記製造例１に記載したようにして調製した４−（１−
ベンジルオキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−α
−ジアゾ−β−ケト酪酸メチル（６０ｍｇ、０．１９ｍ
モル）を乾燥ベンゼン（４ｍｌ）に溶解し、ベンゼンを
回転蒸発させて痕跡量の水のすべてを除去した。この油
状物を乾燥塩化メチレン（４ｍｌ、０．０４７Ｍ）に溶
解し、この溶液にＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．８０ｍｇ、
１モル％）を加え、次いで１．２５時間還流させた。溶
媒を回転蒸発によって除き、続いて高真空（０．５ｔｏ
ｒｒ、１時間）下でベンズアルデヒドを除去した。得ら
れた褐色の油状物をシリカゲルのフラッシュ・クロマト
グラフィー（１５ｘ１ｃｍカラム、２：１のベンゼン：
酢酸エチル、ｖ／ｖ）にかけ、１３ｍｇ（３７％）のペ
ナムをわずかに黄色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８，７．８）、２．９２（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８，６．８，６．７）、２．９
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，２．１）、３．６６（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，５．０）、４．１８（ｍ，
１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）
。 ＩＲ（ＣＣｌ４）：１７８５、１７７５、１７５０ｃｍ
−１。 質量スペクトル（イソブタンによるＣＩ）：ｍ／ｅ １
８４（Ｍ＋１）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４１．８０、４６．６
１、４８．４４、５３．１７、６４．３５、１６５．５
８、１７２．３６、２０７．０８。 ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＮＯ４の計算値１８３．０５３２；
実測値１８３．０５３４。 【００３７】実施例２ ３−ヒドロキシ−１−カルバ
（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸メチル上記
製造例２の記載のようにして調製した５−（１−ベンジ
ルオキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−α−ジア
ゾ−β−ケト吉草酸メチルを塩化メチレンに溶解し、Ｒ
ｈ２（ＯＡｃ）４で処理して、標記の化合物および予想
される副生成物であるベンズアルデヒドを得た。 【００３８】実施例３ １−メトキシアゼチジノン−
２からの１−カルバ（デチア）ペナム−２−オキソ−３
−カルボン酸メチル 上記製造例１Ｄに記載したようにして調製したシリル保
護したＮ−ベンジルオキシ−β−ラクタム（６００ｍｇ
、１．４７ｍモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、
この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ｍｇ）を加えた。 この混合物を、風船を用いて水素大気下に置いた。６時
間後にベンジル基の水素添加分解が不完全であり、酢酸
エチル（１ｍｌ）に懸濁させた追加の触媒（５０ｍｇ）
を加えた。さらに４時間の後に反応が完結した。この触
媒を濾過（セライト）して除き、溶媒を回転蒸発によっ
て除去して淡黄色の油状物を得た。この油状物をアセト
ニトリル（８ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却
し、炭酸セシウム（７１８ｍｇ、２．２ｍモル）、次い
でヨウ化メチル（０．２００ｍｌ、３．２ｍモル）を加
え、これを使用前に活性アルミナで濾過した。０℃で２
．５時間撹拌した後、この反応混合物をジエチルエーテ
ル（６０ｍｌ）で希釈し、この希釈混合物を１０％クエ
ン酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過および溶媒の蒸発の後
、４７４ｍｇの粗製のＯ−メチル化生成物 ４−（１−
メトキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ酪酸メチルを油状物として
得た。この油状物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１
ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。酢酸（
８１μｌ、１．４２ｍモル）を加え、次いでフッ化テト
ラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を３．５５
ｍｌ、３．５５ｍモル）を加えた。得られたオレンジ色
の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温（約２３℃）
で１４時間撹拌した。この溶液を蒸発させてＴＨＦを除
き、褐色の残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０
ｍｌ）の間に分配した。この水層を分離し、別の酢酸エ
チル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
液を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
蒸発させて１００ｍｇの脱シリル化生成物 ４−（１−
メトキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−５−ヒド
ロキシ酪酸メチルを得た。上記の水層の抽出工程を繰り
返して、さらに８０ｍｇの脱シリル化生成物を得た。次
いで、この水層を塩化メチレンで数回抽出し、すべての
抽出液を合わせ、蒸発させて２７９ｍｇの淡い茶色の油
状物を得た。シリカでのフラッシュ・クロマトグラフィ
ー（２：１、ヘキサン：アセトン）によって、２４６ｍ
ｇ（３回の工程で７８％）の脱シリル化生成物を淡黄色
の油状物として得た。 ＩＲ（薄層）：３４４０（ｂｒ）、２９６０、１７７０
、１７４０（肩）ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．６４−２．１８
（一連のｍ，合計２Ｈ，ラクタム環とＯＨにαであるプ
ロトン）、２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．９０および２．
９３（ｄｄ，合計１Ｈ，Ｊ＝５，１４、ジアステレオマ
ーのシスＣ−３環プロトン）、３．３２および３．３３
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ジアステレオマー性ヒドロキシプロ
トン）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８１および３．８
２（ｓ，合計３Ｈ）、４．１４および４．２４（ｍ，合
計１Ｈ，Ｃ−４プロトン）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３７．６１、３８
．３１、３８．７８、３９．５０、４１．２８、４１．
４５、５１．５２、５３．８９、５２．９４、６３．４
０、６３．５３、６４．９７、６５．４３、１６３．４
８、１６３．５９、１７２．２２、１７２．３０。 ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５の計算値２１７．０９５０
；実測値２１７．０９５１。 【００３９】痕跡量の水を除去するため使用前に、脱シ
リル化した１−メトキシアゼチジノンを乾燥ＣＨ２Ｃｌ
２（１ｍｌ）中の活性化３Ａ分子ふるい（２ｇ）と１２
時間撹拌した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のピ
リジン（１．１１ｍｌ、１３．６８ｍモル）の溶液に粉
末のＣｒＯ３（６８３ｍｇ、６．８４ｍモル）を加えた
。次いで、得られた暗紅色の溶液を室温まで暖め、１５
分間撹拌し、そして０℃まで冷却した。アルコールをカ
ニューレから加え、３０分間撹拌し、次いで室温まで暖
めた。数時間（ＴＬＣモニター）の後、この反応液をエ
ーテル（６０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。こ
の濾液を濃縮して褐色の油状物を得、これを高真空下に
置いてピリジンを除去した。次いで、この残留物をシリ
カゲルのカラム（１５ｘ２ｃｍ）に入れ、このカラムを
酢酸エチル（１００％）で素早く溶離して〜２０ｍｌの
分画を採取した。生成物を含む分画から溶媒を除去して
、１４９ｍｇ（６１％）のβ−ケトエステル ４−（１
−メトキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ケ
ト酪酸メチルを淡黄色の油状物として得た。さらに精製
を行うことはしなかった。この物質は次の工程で使用す
るに十分な純度を有していた。 ＩＲ（薄層）：２９６０、１７７５、１７１５ｃｍ−１
。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４，１４）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４，１８）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，
１４）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１８）、
３．５３（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７
６（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３７．７８、４５
．００６、４８．８５、５１．２４、５２．１８、６３
．２７、１６３．１９、１６６．９２、１９９．６７。 ＨＲＭＳ：計算値 ２１５．０７９４；実測値 ２１５
．０７９２。 【００４０】β−ケトエステル（１４９ｍｇ、０．６９
ｍモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、−１０℃ま
で冷却し、これにｐ−カルボキシベンゼンスルホニルア
ジド（１７４ｍｇ、０．７７ｍモル）を加え、続いてジ
イソプロピルエチルアミン（１４５μｌ、０．８４ｍモ
ル）を１０分間で滴下した。この反応液を２時間撹拌し
、温度が−５℃を越えないようにした。次に、この反応
液を−１０℃の冷凍庫中で１２時間放置した。沈澱を濾
過（セライト）して除き、濾液を濃縮して暗褐色の油状
物を得た。この粗製の油状物をシリカの短いカラムで溶
離（１：１、ヘキサン／アセトン）し、濃縮した後に黄
色の油状物を得た。シリカゲルでのフラッシュ・クロマ
トグラフィー（２：１、ヘキサン−アセトン）によって
、１３９ｍｇ（８３％）のジアゾ化合物 ４−（１−メ
トキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ケト−
α−ジアゾ酪酸メチルを淡い黄色の油状物として得た。 これを０℃で一晩放置すると固体になった。エーテル−
ヘキサンから再結晶することによって分析試料を得た。 融点：５５〜５７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０、２９５０、２１５０、２１
５０、１７９０、１７７０、１７１５、１６５０ｃｍ−
１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．９）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．２，１３．９）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．６，１７．５）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
４，１７．５）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ
，３Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３７．９１、４２
．８６、５１．８８、５２．１９、６３．４９、７５．
９９、１６１．２４、１６３．２４、１８８．７９。 ＨＲＭＳ：計算値 ２４１．０８９９；実測値 ２４１
．０７００。 このα−ジアゾ−β−ケトエステルを乾燥塩化メチレン
に溶解し、触媒量の四酢酸ロジウムを加えた。この混合
物を還流温度に加熱して標記のペナムエステルとホルム
アルデヒドを得た。 【００４１】実施例４ １−メトキシメトキシアゼチ
ジノン−２からの１−カルバ（デチア）−２−オキソペ
ナム−３−カルボン酸メチル 製造例１のシリル保護したＮ−ベンジルオキシ−β−ラ
クタムＤ（９８６ｍｇ、２．３７ｍモル）を酢酸エチル
（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１
００ｍｇ）を加えた。風船を用いてＨ２大気下に置いた
後、この反応液を２．５時間撹拌し、この時点で触媒を
セライトで濾過して除き、溶媒を回転蒸発によって除去
した。得られた油状物をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）に溶解し
、０℃に冷却した。 ＣｓＣＯ３（１．１６ｇ、３．５５ｍモル）を加え、続
いてクロロメチルメチルエーテル（２６０μｌ、３．３
１ｍモル）を滴下した。この反応は４５分後に完結した
。この反応液をほぼ乾固するまで濃縮し、次いでエーテ
ル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間に分配した。これ
らの層を分け、水層をエーテル（２５ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、溶媒を蒸発させて淡い黄色の油状物を得た。この粗製
のメトキシメチル アルキル化生成物をＴＨＦ（３ｍｌ
）に溶解し、０℃まで冷却し、酢酸（１３５μｌ、２．
３５ｍモル）、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム
（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を４．７４ｍｌ、４．７４ｍモル
）で処理した。０℃で３０分間および室温で８時間撹拌
した後、この反応液を濃縮し、この粗製の残留物を酢酸
エチルを用いてシリカの短いカラムで溶離した。溶媒を
除去し、得られた油状物をシリカゲルのフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（３：１、酢酸エチル−ヘキサン）に
よって精製し、生成物とさらに極性の高い物質を含む主
分画を得た。混合した分画を再クロマトグラフィー（２
：１、酢酸エチル−ヘキサン）にかけて、５００ｍｇ（
３回の工程で８５％）の４−（１−メトキシメトキシ−
２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ヒドロキシ酪酸
メチルを油状物として得た。 ＩＲ（薄層）：３４６０（ｂｒ）、２９６０、１７７５
、１７３５ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５８−２．１２
（一連のｍ，合計２Ｈ，ラクタム環とＯＨに対してαの
プロトン）、２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．９０および２
．９３（ｄｄ，合計１Ｈ，Ｊ＝５，１４、ジアステレオ
マー性シスＣ−３環プロトン）、３．２８および３．２
９（見掛け上ｔ，合計１Ｈ，ジアステレオマー性ヒドロ
キシプロトン）、３．５３および３．５５（ｓ，合計３
Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．１２および４．２５
（ｍ，合計１Ｈ，Ｃ−４プロトン）、４．８５および４
．８７（それぞれｄｄおよびｓ，合計２Ｈ，エーテルの
メチレン）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３７．８６、３８
．６３、３８．７２、３９．４５、４１．３０、４１．
３９、５１．６９、５５．４２、５５．５８、５６．４
９、５６．６５、６４．９５、６５．４８、１００．０
６、１００．２１、１６４．９１、１７２．５５、１７
２．５８。 ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ６の計算値 ２４７．１０
５６；実測値 ２４７．１０５７。 【００４２】このアルコール（４９８ｍｇ、２．０１ｍ
モル）をＯ−メチル類似体について記載したようにして
ＣｒＯ３／ピリジンコンプレックスで酸化し、３７１ｍ
ｇ（７５％）のケトエステルを淡黄色油状物として得た
。 ＩＲ（薄層）：２９６０、１７７５、１７５０（肩）、
１７２０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６，１４．１）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．９，１８．１）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
５，１４．１）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，
１８．１）、３．５１（ｓ，３Ｈ）と３．５１（ｄ，２
Ｈ）の重なり、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，
１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７）、４．８６（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３８．０９、４５
．２５、４８．９０、５２．１４、５２．７０、５６．
４６、９９．９５、１６４．９５、１６４．４６、１６
６．９２、１９９．６６。 【００４３】このケトエステル（３３９ｍｇ、１．３８
ｍモル）をＯ−メチル類似体について記載したようにし
てジアゾ化した。シリカのフラッシュ・クロマトグラフ
ィー（２：１、ヘキサン−アセトン）による精製によっ
て、３．１８ｍｇ（８５％）のジアゾ化合物 ４−（１
−メトキシメトキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）
−α−ジアゾ−β−ケト酪酸メチルを黄色の油状物とし
て得た。 ＩＲ（薄層）：２９６０、２１１５、１７７５、１７１
５、１６５０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．５，１４）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．４，１４）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，
１７．７）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．７）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．３２
（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７）、４．８
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３８．０６、４２
．７６、５２．０７、５３．１１、５６．４１、７５．
８５、９９．７９、１６１．０８、１６４．３１、１８
８．８２。 このα−ジアゾ−β−ケトエステルの乾燥塩化メチレン
溶液を、触媒量の四酢酸ロジウムの存在下、還流温度で
加熱することによって標記の化合物を得た。予想される
副生成物であるギ酸メチルをＮＭＲによって検出し、ギ
酸メチルの追加によって確認した。
化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は融合した二
環式のβ−ラクタム １−カルバペナム類および１−カ
ルバセフェム類の製造方法ならびにこの方法に有用な中
間体に関する。 【０００２】 【従来の技術】二環式のβ−ラクタムを製造するための
多数の合成法が開示されている。これらの方法は、通常
、適切に置換されたアゼチジノン環から二環式の環系を
生成させることからなる。このような方法の１つは、α
−ジアゾ−β−ケトエステル置換されたアゼチジノンを
酢酸ロジウム触媒で処理することからなる。例えば、４
位がα−ジアゾ−β−オキソ−ブタン−４−イルオイッ
ク酸メチルエステル基［−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｎ
２）−ＣＯＯＣＨ３］で置換されたアゼチジノン（アゼ
チジノンの環窒素は未置換）は、いわゆる酢酸ロジウム
触媒の「ジアゾ挿入」によってカルバペナム環が形成さ
れる結果を与える。この方法が、抗生物質チエナマイシ
ンなどのカルバペナム環系の製造［Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ
，Ｒ．Ｗ．； Ｓａｌｚｍａｎｎ，Ｔ．Ｎ．； Ｃｈｒ
ｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｂ．Ｇ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ． ２１， ３１（１９８０）］に、およ
び１−カルバセフェム類の製造［Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．
； Ｓｊｏｇｒｅｎ，Ｅ．Ｂ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６， ３７８９（１９８５）］に
応用されている。本発明前は、このようなジアゾ挿入反
応のすべては、未置換の環窒素原子（Ｎ−Ｈ）上で行わ
れており、異なった環化収率が得られていた。我々は、
以下の一般式： 【化５】 ［式中、ｎは１または２である］で示される環窒素がア
ルコキシ基または置換アルコキシ基で置換されたアゼチ
ジノンが、触媒量のＣ２〜Ｃ１０カルボン酸ロジウム（
例えば、四酢酸ロジウム）によって容易に環化されるこ
とを発見した。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】即ち、本発明の方法は
、ヒドロキサメートを経てβ−ラクタム類を形成させる
こと［Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．， Ａｃｃｔｓ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｓ． １９， ４９（１９８６）； Ｒａｊｅ
ｎｄｒａ，Ｇ．， Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．， Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２８， ６２５７（１
９８７）］によって得られるＮ−置換アゼチジノンから
二環式の１−カルバペナム類および１−カルバセフェム
類に至るルートを提供するものである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】以下の式１：【化６】 ［式中、Ｒは水素、アミノ、保護アミノ、エチルまたは
ヒドロキシエチルであり；Ｒ１はカルボキシ保護基であ
り；そして、Ｙは以下の式： 【化７】 で示される２価の基である］で示される１−カルバペナ
ムおよび１−カルバセフェムは、以下の式Ａ：【化８】 ［式中、ＲおよびＲ１は上記定義に同じであり；ｎは１
または２であり；そして、Ｒ２はメチルなどのアルキル
基またはベンジルなどの置換アルキル基である］で示さ
れるＮ−アルコキシまたはＮ−置換アルコキシアゼチジ
ノンを、不活性溶媒中、触媒量のＣ２〜Ｃ１０カルボン
酸ロジウムで処理することを特徴とする方法によって得
られる。 【０００５】本発明の方法によれば、Ｃ２〜Ｃ１０カル
ボン酸ロジウムによる触媒によって、式Ａで示されるα
−ジアゾ−β−ケトエステルが式１で示される二環式の
β−ラクタムに変換される。本方法によって得られる二
環式のβ−ラクタムは、式１のＹが 【化９】 であるときには、以下の式： 【化１０】 で示される１−カルバペナムであり、式１のＹが【化１
１】 であるときには、以下の式： 【化１２】 で示される１−カルバ−３−ヒドロキシ−３−セフェム
である。 【０００６】本方法は、触媒量のロジウム触媒の存在下
、不活性溶媒中、約１５℃〜約８５℃の温度で、好まし
くは約４５℃〜約６５℃で行われる。使用することがで
きる不活性溶媒は、α−ジアゾ−β−ケトエステル、生
成物およびロジウム触媒に対して非反応性である有機溶
媒あるいは混合有機溶媒である。代表的な溶媒は、ハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、トリクロロエタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルムなど；芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど；エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサンなどである。 【０００７】本方法は、触媒量のカルボン酸ロジウムの
存在下で行われる。触媒量は、本方法で用いられるα−
ジアゾ−β−ケトエステルの量に対して約１モル％〜約
１０モル％の量で含まれているのが好ましい。通常、本
方法は約５モル％の触媒を用いることによってうまく進
行する。１モル％未満の触媒量を用いることもできるが
、約３モル％を越える量を用いると反応が最も良好に進
行する。最初の触媒量が不十分であるときには、追加量
を過程中に加えることもできる。 【０００８】本方法に使用されるＣ２〜Ｃ１０カルボン
酸ロジウムは、例えば、四酢酸ロジウムＲｈ２（ＯＡｃ
）４、四プロピオン酸ロジウム、オクタン酸ロジウムお
よびデカン酸ロジウムである。好ましいロジウム触媒は
、酢酸ロジウムおよびオクタン酸ロジウムである。四酢
酸ロジウムが本発明の特に好ましい触媒である。 【０００９】本方法は、α−ジアゾ−β−ケトエステル
を溶媒に溶解し、触媒を加え、次いでこの混合物を加熱
することによって行う。この混合物を十分に撹拌するか
、または他の方法、例えば振盪もしくは超音波処理によ
って混合する。例えば、α−ジアゾ−β−ケトエステル
である４−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−３−保
護アミノ−４−アゼチジニル）−α−ジアゾ−β−ケト
酪酸ｔ−ブチルを塩化メチレンに溶解し、この溶液を約
５モル％の四酢酸ロジウムで処理する。この混合物を、
還流温度で約５〜約６時間、撹拌および加熱する。 この触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固する。この残留物か
ら生成物を回収し、シリカなどの適当な物質によるクロ
マトグラフィーによって精製することができる。本方法
の過程中に、時間毎に採取した少量の試料のシリカプレ
ートによる薄層クロマトグラフィーによって過程の混合
物をモニターすることもできる。 【００１０】本方法における出発物質として用いるα−
ジアゾ−β−ケトエステル置換されたアゼチジノンは式
Ａで示される［式Ａ中、Ｒは水素、エチルまたはヒドロ
キシエチル、好ましくは１−ヒドロキシエチル、アミノ
または保護アミノ基であり；Ｒ１はカルボキシ保護基で
あり；Ｒ２はアルキル基または置換アルキル基であり；
そしてｎは１または２である］。 【００１１】「保護アミノ基」なる用語は、通常のアミ
ノ保護基によって、またはアシルもしくはジアシル基に
よって置換されたアミノ基を指す。例えば、Ｒは、式：
Ｒ３ＯＣ（Ｏ）− ［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５アルケ
ニル、Ｃ３〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ル、アリールメチルまたはジアリールメチルである］で
示されるアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシまたはアリールアルコキシ基で
置換されたアミノ基であってよい。このような基の例は
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、アミルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、プ
ロパルギルオキシカルボニル、１，１−ジメチルプロピ
ニルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシル
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、およびジフェニルメト
キシカルボニルである。 【００１２】この保護アミノ基は、ジアシルアミノ基、
例えばフタルイミドもしくはスクシンアミドなど；また
はアシルアミノ基（ここで、アシル基はＣ１〜Ｃ６アル
カノイル、例えばアセチルもしくはプロピオニルなどで
あってよい）；アリールアセチルもしくは複素環アセチ
ル基、例えばフェニルアセチル、フェノキシアセチル、
２−チエニルアセチルもしくは２−フリルアセチルなど
であってよい。トリチル基（トリフェニルメチル）およ
び４，５−ジフェニル−４−オキサゾリン−２−オンイ
ル基（Ｏｘ保護基）も同様にアミノ保護基として適して
いる。 【００１３】「カルボキシ保護基」なる用語は、カルボ
ン酸官能基を一時的に保護するために有機化学において
普通に用いられるエステル部分を指す。Ｒ１で示される
このような基の例は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチ
ル、エチルおよびｔ−ブチルなど；アリールメチルおよ
びジアリールメチル、例えばベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、４−
メトキシジフェニルメチルおよび４，４’−ジメトキシ
ジフェニルメチルなど；ハロゲン化アルキル基、例えば
トリクロロメチルおよびジクロロメチルなど；アリル；
トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルおよび
ｔ−ブチルジメチルシリル、２−（トリメチルシリル）
エチルなど；ならびに、同様の通常のカルボキシ保護基
である。 【００１４】式ＡのＲ２はアルキルまたは置換アルキル
基である。好ましいＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基または
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、酸素原子に結合して
いる炭素が水素原子をも保持しているものである。また
、このアルキル鎖は分岐していてもよく、そして／また
は置換されていてもよい。式１のこのようなアルコキシ
基：Ｒ２Ｏ−の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−アミルオ
キシなどである。「置換アルキル」なる用語は、フェニ
ル、カルボキシ（上記定義の保護カルボキシ基であって
もよい）、ヒドロキシ、フルオロ、クロロもしくはブロ
モ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換された
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を指す。Ｒ２が置換Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルであるＲ２Ｏ基の例は、ベンジルオキシ、２−フ
ェニルエトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、２−ヒ
ドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、５−ヒ
ドロキシヘキシルオキシ、メトキシメチル、２−メトキ
シエトキシ、エトキシメトキシ、４−メトキシブトキシ
、２−クロロエトキシ、３−ブロモエトキシ、フルオロ
メトキシ、カルボキシメトキシ、エトキシカルボニルメ
トキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニルメトキシ、１−カ
ルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、シアノ
メトキシ、２−シアノエトキシ、および同様の置換され
た基である。好ましいＲ２基は、ベンジル、メチルおよ
びカルボキシメチル、特に保護されたカルボキシメチル
、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、メトキシ
カルボニルメチルまたはベンジルオキシカルボニルメチ
ルなどである。 【００１５】本方法の主な副産物は、アゼチジノンの環
窒素上のＲ２Ｏ基から生成するアルデヒドである。例え
ば、Ｒ２Ｏがベンジルオキシであるときには、ベンズア
ルデヒドが過程で生成する。いずれかの特定の理論に結
び付けられることを望むものではないが、以下の機序が
、ペナムが生成する本方法の観察された生成物に矛盾し
ないようである。最初に、ジアゾ基から窒素が失われる
ことによって生成するカルベノイドがＮ−アルコキシラ
クタムの孤立電子対と親電子的に相互作用して以下に示
すイリド中間体を与えるのであろう。次いで、イリドの
Ｒ２Ｏの酸素原子に対してαの炭素原子からプロトンが
引抜かれてＮ−Ｏ結合のヘテロリシスに至るのであろう
。 【化１３】 本発明以前の既知の「ジアゾ挿入」反応は、β−ラクタ
ム環の未置換の環窒素を必要としていた。 【００１６】本発明の態様の１つでは、本発明の方法に
有用な中間体（式Ａ）が提供される。１−カルバペナム
および１−カルバセファム（式１）を得るために本方法
で用いられるα−ジアゾ−β−ケトエステル（式Ａ）の
例を以下の表１に示す（表中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、および
ｎは、上記の式Ａについてのものである）。 【表１】 α−ジアゾ−β
−ケトエステル
Ｒ
Ｒ１
Ｒ２ ｎ アミノ
メチル
ベンジル
１ アミノ メチ
ル ベンジル
２ １−ヒドロキシエチル ｔ
−ブチル メチル
１ エチル ｔ−ブ
チル ベンジル １ フェニルア
セチルアミノ ベンジル
エチル ２ フェニルア
セチルアミノ ベンジル
ベンジル １ フェニルアセ
チルアミノ ベンジル
カルボキシメチル ２ フェニルアセチルアミノ
ベンジル エトキシカ
ルボ
ニルメチル ２ ベ
ンジルオキシカルボ メチル
シアノメチル ニ
ルアミノ
１ ベンジルオキシカルボ
ジフェニルメチル ｔ−ブチルオキシ
ニルアミノ
カルボニ
ルメチル ２ トリチルアミノ
４−メトキシベンジル ベンジル
１ トリチルアミノ ４
−メトキシベンジル ベンジル
１ トリチルアミノ ４−メト
キシベンジル ｎ−プロピル １ ｔ
−ブチルオキシカル トリメチルシリル
４−ニトロベンジル ボニルアミノ
１ フェノキシアセチル ４−メトキシベ
ンジル ベンジル ア
ミノ
２ 【００１７】α−ジアゾ−β−ケトエステルは既知の方
法によって製造される。例えば、Ｒがアミノ基または保
護アミノ基であり、ｎが１である化合物Ａは、α−アミ
ノ−または（α−保護アミノ）−β−ヒドロキシグルタ
ル酸モノエステルから得る。このモノエステルを、Ｏ−
アルキルまたはＯ−置換ヒドロキシアミン（例えば、メ
トキシアミンまたはベンジルオキシアミン）との反応に
よってＯ−アルキルまたはＯ−置換アルキルアミドに変
換し、この誘導体をＭｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら［Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １０２， ７０２６（１９８
０）］が開示している条件下で環化して、β−ラクタム
である１−アルコキシまたは置換アルコキシ−３−アミ
ノ（または置換アミノ）−４−カルボキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを得る。このアゼチジノンの４−カルボ
キシメチル基を、Ｍａｓａｍｕｎｅ法［Ｂｒｏｏｋｓ，
Ｄ．Ｗ．ら， Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ
．Ｅｎｇｌ． １８， ７２（１９７９）］によってβ
−ケトエステルに同族体化する。次いで、このβ−ケト
エステルを、トシルアジドまたはｐ−カルボキシフェニ
ルスルホニルアジドによってα−ジアゾ誘導体に変換す
る。ｎが２である化合物Ａは、α−アミノ−β−ヒドロ
キシアジピン酸モノエステルを用い、同様の方法で得ら
れる。 【００１８】α−ジアゾ−β−ケトエステルＡの好まし
い群は、Ｒ２がＣ１アルキル（具体的にはメチル）また
はフェニルで置換された置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（具
体的にはベンジルおよび置換ベンジル、例えば４−メト
キシベンジル）であるものである。別の好ましい群は、
Ｒ２がエステル化されたカルボキシメチル基、例えばｔ
−ブチルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル
メチルおよびベンジルオキシカルボニルメチルなどであ
るものである。さらに別の好ましい化合物は、Ｒ２がＣ
１〜Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある化合物、例えばＲ２がメトキシメチル、エトキシメ
チル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチルなどで
ある化合物である。また、Ｒがアミノもしくは保護アミ
ノ、そしてｎが２、またはＲがエチルもしくは１−ヒド
ロキシエチル、そしてｎが１である式Ａで示される化合
物が好ましい。 【００１９】本方法によって得られる１−カルバペナム
−２−オン−３−カルボン酸およびそのエステルは、チ
エナマイシンおよびＰＳ−５などの抗生物質化合物を製
造するための有用な中間体である。１−カルバ−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸およびそのエ
ステルは、１−カルバ−３−クロロ−３−セフェム−４
−カルボン酸系抗生物質、例えばロラカルベフ（ｌｏｒ
ａｃａｒｂｅｆ）、７β−（フェニルグリシルアミノ）
−３−クロロ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（米国特許Ｎｏ．４，７０８，９５６）を製造する
際の有用な中間体である。 【００２０】 【実施例】以下に製造例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するも
のではない。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペク
トルは、クロロホルム−ｄ中、ＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃ
ｔｒｉｃ ＧＮ−３００分光計により、それぞれ３００
ＭＨｚおよび７５ＭＨｚで得た。１Ｈ ＮＭＲスペクト
ルは内部テトラメチルシランを対照にした。１３Ｃ Ｎ
ＭＲスペクトルは、７７．００ｐｐｍのクロロホルム−
ｄ三重線の真中のピークを対照にした。質量スペクトル
（ＭＳ）は、電子衝撃イオン化（７０ｅＶ）または表示
したときにはアンモニアによる化学イオン化（ＣＩＭＳ
）を用い、Ｆｉｎｎａｇａｎ ＭＡＴＭｏｄｅｌ ８４
３０分光計で記録した。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ１４３０分光計で取り、１６
０１ｃｍ−１のポリスチレンを対照にした。フラッシュ
・クロマトグラフィー分離は、シリガゲル６０、２３０
−４００メッシュ（ＥＭＳｃｉｅｎｃｅ）を用いて行っ
た。ＴＬＣ分析は、裏がアルミニウムのシリガゲル６０
Ｆ２５４、０．２ｍｍプレート（ＭＣＢ Ｒｅａｇｅｎ
ｔｓ）で行い、ＵＶ光またはエタノール性リンモリブデ
ン酸とそれに続く加熱によって可視化した。無水のＣＨ
２Ｃｌ２、ピリジンおよびアセトニトリルは水素化カル
シウムからの蒸留によって調製した。ＣｒＯ３は使用前
に２４時間、Ｐ２Ｏ５でデシケーター乾燥した。 【００２１】製造例１ ４−（１−ベンジルオキシ−
２−オキソ−４−アゼチジニル）−α−ジアゾ−β−ケ
ト酪酸メチル Ａ．β−ケトエステル、β−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−δ−オキソピメリン酸メチルベンジルジエ
ステルの製造 ＴＨＦ中のＲｏｓｅｎ，Ｔ．ら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ． ４９， ３６５７（１９８４）］に従って調製
したβ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）グルタル
酸モノメチルエステルの結晶（８．５５ｇ、３１ｍモル
）をカルボニルジイミダゾール（５．５３ｇ、３４ｍモ
ル）で処理し、室温で３時間撹拌した。別のフラスコに
おいて、マロン酸モノベンジル（７．１８ｇ、３７ｍモ
ル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し
、ジブチルマグネシウム（ヘプタン中の０．５Ｍ溶液３
７ｍｌ、１８．５ｍモル）を注射器により５分間で加え
た。白色の沈澱物が生成した。この混合物を−７８℃で
１５分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。溶
媒を真空下で除去し、このマグネシウム塩の残留物にア
シルイミダゾールの溶液をカニューレから加えた。この
不均一な混合物を室温で４２時間、次いで３５℃で２４
時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残留物をＥｔ
２Ｏ（３００ｍｌ）に取り、１０％クエン酸（２ｘ１０
０ｍｌ）、飽和のＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍｌ）で洗
浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空下で溶媒を除去す
ると１２．４ｇの粗生成物が得られ、これをシリカのフ
ラッシュ・クロマトグラフィーにかけ（５：１、ヘキサ
ン／酢酸エチル）、１０．８７ｇ（８６％）のβ−ケト
エステルを無色の油状物として得た。 Ｒｆ＝０．３８（３：１、ヘキサン／酢酸エチル）。 ＩＲ（薄膜）：２９６０、２９４０、２８６０、１７４
５、１７２０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０３（ｓ，３Ｈ）、
０．０６（ｓ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、３．５
１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｍ
，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ
）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−５．２５、１７．６
１、２５．４６、４１．８４、４９．７３、５０．０７
、５１．１９、６５．２５、６６．７７、１２８．１１
、１２８．１５、１２８．３２、１３５．１５、１６６
．３９、１７０．９０、２００．３７。 【００２２】Ｂ．β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−δ−ヒドロキシピメリン酸メチルベンジルジエス
テルの製造 メタノール（５０ｍｌ）中のβ−ケトエステル（９
．３４ｇ、２２．９ｍモル）に、０℃でＮａＢＨ４（８
８６ｍｇ、２２．９ｍモル）を少しづつ５分間で加えた
。１５分後に反応液を塩水（１００ｍｌ）で希釈し、酢
酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。この有機層を
合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し
、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した
（６：１、ヘキサン／アセトン）。 混合した分画を再クロマトグラフィーにかけてベンジル
アルコールと同定されたより早く移動する不純物を除去
した後、７．２７ｇ（８４％）のアルコールをジアステ
レオマーの２：１混合物として得た。 Ｒｆ＝０．２９（３：１、ヘキサン／アセトン）。 ＩＲ（薄層）：３５２０（ｂｒ）、２９６０、２９４０
、２９００、２８６０、１７４０、１２５５、１１６５
、１０８０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．０６９、０．０
７８、０．０８９、および０．１３３（ｓ，合計６Ｈ，
シリルエーテルのジアステレオトピックＣＨ３）、０．
８７０および０．８７５（ｓ，合計９Ｈ）、１．６５−
１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２
５および３．３５（ｄ，合計１Ｈ，ジアステレオマーＯ
Ｈ）、３．１９−４．４６（連続したｍ，合計２Ｈ，シ
リルエーテルおよびＯＨにαであるプロトン）、５．１
５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ −４．８７、−５
．０３、−５．０９、１７．６０、１７．６５、２５．
４９、４１．７１、４１．９６、４１．９８、４２．２
０、４２．９１、４３．４３、５１．１８、６４．５６
、６５．２２、６６．０９、６６．９３、６７．３２、
１２７．９２、１２８．００、１２８．２９、１３５．
５１、１７１．３２、１７１．６０、１７１．６９、１
７１．７６。 ＭＳ：Ｍ／Ｚ ３５３（Ｍ−ｔ ブチル）。 ＩＭＳ（アンモニア）：Ｍ／Ｚ ４２８（Ｍ＝ＮＨ４＋
）。 【００２３】Ｃ．β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−δ−ヒドロキシピメリン酸 Ｎ−（ベンジルオキ
シ）アミド、モノメチルエステルの製造 アルコール−ジエステル（７．２７ｇ、１７．７ｍ
モル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、これに１０％
Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。この反応液をＨ２（電
気分解によって生成）大気下に置き、１２時間撹拌した
。セライトによる濾過によって触媒を除き、溶媒を真空
下で除去した。得られた粗製の油状物をＴＨＦ（７０ｍ
ｌ）に溶解し、これにＮ−ヒドロキシスクシンイミド（
２．２３ｇ、１９．４ｍモル）を加えた。この溶液を０
℃まで冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．
０ｇ、１９．４ｍモル）を加えた。２時間後にＯ−ベン
ジルヒドロキシアミン（２．７５ｇ、２２．３ｍモル）
を加え、この反応液を室温まで暖め、次いで１５時間撹
拌した。沈澱したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾
過して除き、溶媒を真空下で除去した。この残留物を酢
酸エチル（１００ｍｌ）に取り、一晩、冷蔵庫（０℃）
中に置いた。さらに析出した結晶ＤＣＵを濾過して除き
、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（勾配 ０．５／１０、０．７／１０、
１／１０、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。この分
画をＨＰＬＣ（Ａｌｌｔｅｃｈ ５μシリカ、２０：１
ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール、１ｍｌ／分）でチェ
ックし、ヒドロキサメートの純粋な分画（ｒｔ＝８分）
を分析試料用に合わせた。２．４９ｇの油状物が得られ
、これは少量の対応するヒドロキサメートのラクトン（
ｒｔ＝６分）を含むことが示された。さらに精製するこ
となくこの油状物を次の工程で用いた。 Ｒｆ＝０．２５（１：９、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）。 ＩＲ（薄層）：３４２５、３２１０、２９６０、２９４
０、２８６０、１７４０、１６５５ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；シグナルはすべて幅広であ
り、積分値はおよその値である）：０．０７２−０．０
８３（重なったｓ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、１
．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．５３
（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．８２、３．
９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０７、４．１９（ｍ，１
Ｈ）、４．３１、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ
，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ
）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５、３６８（Ｍ−ｔＢｕ）、２０
３、９１。 高分解能ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３５ＮＯ６Ｓｉの計算値 ４２
５．２２３４；実測値 ４２５．２２３３。 【００２４】Ｄ．４−（１−ベンジルオキシ−２−オキ
ソ−４−アゼチジニル）−β−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）酪酸メチルの製造 ヒドロキサメート（５３６ｍｇ、１．２６ｍモル）
をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、固体のＰｈ３Ｐ（５００
ｍｇ、１．９ｍモル）を加えた。この溶液を−１０℃ま
で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０
．３００ｍｌ、１．９ｍモル）を滴下した。この反応液
を−１０℃で４５分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌
した。溶媒を真空下で留去し、残留物をシリカ・プラグ
で濾過し、濃縮し、残存するＰｈ３Ｐ＝Ｏを酢酸エチル
／ヘキサンを用いて沈澱させた。 濾過と溶媒留去の後、得られた油状物を放射クロマトグ
ラフィー（４ｍｍプレート；４：１、次いで３：１のヘ
キサン／酢酸エチル）で精製し、混合した分画を再クロ
マトグラフィーにかけると、無色の油状物（０．３３９
ｇ、６６％）が得られた。プレパラティブＨＰＬＣ（Ａ
ｌｌｔｅｃｈ１０μ シリカ、２５０ｍｍｘ１０ｍｍ、
ヘキサン中の５％イソプロパノール、２ｍｌ／分）によ
って２種類のジアステレオマーの分析試料を得た。１３
Ｃ ＮＭＲ分析用の試料は、８：１、６：１、次いで４
：１のヘキサン：酢酸エチル（ｖ：ｖ）の勾配溶離液を
用いる放射クロマトグラフィーを用い、分画をＨＰＬＣ
分析によってチェックすることによって得た。それぞれ
のジアステレオマーに富む分画を合わせて、ＨＰＬＣで
＞８５％純度の物質を得た。 主ジアステレオマー： ＩＲ（薄層）：２９６０、２９４０、２８６０、１７７
５、１７４０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５２（ｍ，１Ｈ）、
１．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，４．３，１４．０
）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．７）、
３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．１
２（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ
，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−４．６６、−４．８
６、１７．７４、２５．６２、３９．２６、３９．８９
、４２．４０、５１．５３、５５．０４、６７．０４、
７８．２７、１２８．５３、１２８．８９、１２９．３
０、１３５．１９、１６４．２０、１７１．１４。 副ジアステレオマー： ＩＲ（薄層）：２９６０、２９４０、２８６０、１７８
０、１７４０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４９（ｄｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝４．６，９．４，１４．０）、１．８９（ｄｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝３．９，６．７，１４．０）、２．３０（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．１）、２．４２（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１５．１）、２．３８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．６）、２．７４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．０，１３．６）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．
６７（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．９４（
ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５
Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−４．７８、−４．９
４、１７．２３、２５．５８、３８．３３、３９．８１
、４２．１４、５１．４７、５４．６４、６６．５６、
７８．０９、１２８．５１、１２８．８８、１２９．２
３、１３５．２３、１６９．９３、１７１．１２。 高分解能ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５Ｓｉの計算値（ジア
ステレオマーの混合物として）４０７．２１２８；実測
値４０７．２１２７。 【００２５】Ｅ．Ｄの脱シリル化、４−（１−ベンジル
オキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ヒドロ
キシ酪酸メチル ＴＨＦ（２ｍｌ）中のジアステレオマーの混合物と
してのＤ（３３９ｍｇ、０．８０ｍモル）の撹拌溶液に
、酢酸（４６μｌ、０．８０ｍモル）とそれに続いてフ
ッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を
２．４ｍｌ、２．４ｍモル）を加えた。得られたオレン
ジ色の溶液を１８時間撹拌し、半分の容量まで濃縮し、
酢酸エチル（１５ｍｌ）と塩水（１５ｍｌ）に分配した
。この層を分け、水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で
抽出した。この有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、溶媒を減圧下で留去して油状物を得、これを酢酸エチ
ルで溶離するシリカ・プラグによりフラッシュ処理した
。濃縮と油状の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィ
ー（３：１、ヘキサン／酢酸エチル）により、アルコー
ル（２０２ｍｇ、８６％）を淡黄色の油状物として得た
。１Ｈ ＮＭＲ用のジアステレオマー性アルコールの分
析試料を、純粋なシリルエーテルの脱シリル化によって
得た。１３Ｃ ＮＭＲ用の試料は、＞８５％のジアステ
レオマー純度である混合物から得た。 主ジアステレオマー： ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３５３０、３０２０、１９６０、
１７６５、１７２５ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，１Ｈ）、１
．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（重なったｄｄの対，２
Ｈ）、２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１３．８）
、２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．８）、３
．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６）、３．７２（ｓ，３Ｈ
）、３．０（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｍ，３Ｈ）、４．
９７（見掛け上ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：３８．４２、
３９．１９、４１．３４、５１．５１、５６．１５、６
５．３６、７７．８２、１２６．３５、１２８．７２、
１２９．１９、１３４．９８、１６４．０９、１７２．
３３。 副ジアステレオマー： ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３５２０（ｂｒ）、３０３０、２
９６０、１７７０、１７３０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｄｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝３．４，７．７，１４．４）、１．８４（ｄｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝４．６，８．５，１４．５）、２．３７（
ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．７）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝５．２，１３．７）、３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．７）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ
）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４
．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３７．７３、３８．４
９、４１．１１、５１．６０、５４．９９、６４．９５
、７７．９８、１２８．４２、１２７．７８、１２９．
１４、１３５．０６、１６４．１０、１７２．３８。 【００２６】Ｆ．４−（１−ベンジルオキシ−２−オキ
ソ−４−アゼチジニル）−β−ケト酪酸メチルの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のピリジン（０．６７９
ｍｌ、８．４ｍモル）の溶液を０℃（外部温度）まで冷
却し、微粉末のＣｒＯ３（４２３ｍｇ、４．２３ｍモル
）を不活性ガスの正の流れに向かって加えた。この不均
一な暗紅色の溶液を室温（２３℃）まで暖め、１５分間
撹拌し、０℃まで冷却し、この時点でＣＨ２Ｃｌ２（１
ｍｌ）中のアルコールＥ（２０５ｍｇ、０．７ｍモル）
を、フラスコの０．５ｍｌのすすぎとともにカニューレ
から加えた。得られた暗色の溶液を０℃で１５分間撹拌
し、次いで室温で１時間撹拌した。この反応液を減圧下
で約半分の量まで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈
し、セライトで濾過した。残った沈澱をエーテルで数回
すすぎ、セライトで濾過した。減圧下で溶媒を除去し、
高真空下でピリジンを除去（０．５ｔｏｒｒ、１時間）
することによって褐色の油状物を得、これをシリカ・プ
ラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。この溶液を真空
下で濃縮して淡黄色油状のβ−ケトエステルＦ（１４７
ｍｇ、７２％）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３０１０、２９６０、１７７０（
ｂｒ）、１７２０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｍ，５Ｈ）、
４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９）、４．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０．９）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６
９（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ
，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１３．
９）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１８．０）
、２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１８．０）、２
．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．９）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：３８．１１、
４５．０５、４９．０６、５２．３７、５２．４９、７
７．８６、１２８．６１、１２８．９７、１２９．４１
、１３５．１６、１６４．０７、１６７．０７、１９９
．８６。 高分解能ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ５の計算値 ２９１．
１１０７；実測値 ２９１．１１１０。 【００２７】Ｇ．標記化合物の製造 β−ケトエステルＦ（４５ｍｇ、０．１５ｍモル）
をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃
〜５℃の温度まで冷却した。この冷溶液に４−カルボキ
シベンゼンスルホニルアジド（３７．５ｍｇ、０．１６
５ｍモル、１．１当量）を加え、ジイソプロピルエチル
アミン（３１μｌ、０．１８ｍモル、１．２当量）を注
射器により滴下した。１５分後に沈澱が生成し、この反
応混合物を冷蔵庫（０℃）中に１４時間入れた。この褐
色の反応混合物を濾過して沈澱を除去し、濾液を蒸発さ
せて褐色の油状物を得た。この褐色油状物を１０ｃｍｘ
１．２ｃｍシリカカラムのクロマトグラフィーにかけ、
このカラムを２：１（ｖ：ｖ）のヘキサン：アセトンで
溶離した。褐色はカラムの最上部に残り、黄色の溶出液
を集め、蒸発により濃縮した。この濃縮物をシリカの再
クロマトグラフィーにかけ、生成物を３：１（ｖ：ｖ）
のヘキサン：アセトンで溶離した。この溶出液を真空下
で蒸発させて、以下のスペクトル特性を有するジアゾエ
ステル（４１ｍｇ、８６％収率）を油状物として得た。 ＩＲ（薄層）：２９６０、２１４０、１７７５、１７２
０、１６５０、１４３５、１３１５および１２１０ｃｍ
−１。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：３８．１６、
４２．８７、５２．３７、５３．０３、７６．２５、７
７．９９、１２８．５５、１２８．８９、１２９．３１
、１３５．１２、１６１．３５、１６３．９８および１
８９．０２。 ３００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４２（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．９）、２．８７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．２，１．３９）、３．００（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．７，１７．５）、３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３，１７．５）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．１３
（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８）、
４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８）および７．３７（
ｍ，５Ｈ）。 【００２８】製造例２ ５−（１−ベンジルオキシ−
２−オキソ−４−アゼチジニル）−α−ジアゾ−β−ケ
ト吉草酸メチル Ａ．コハク酸モノ−（２−トリメチルシリル）エチルエ
ステル 無水コハク酸（６．０ｇ、６０ｍモル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に２−
トリメチルシリルエタノール（９．０３ｍｌ、６３ｍモ
ル）を加え、続いてトリエチルアミン（９．２ｍｌ、６
６ｍモル）および４−ジメチルアミノピリジン（３６６
ｍｇ、２．９ｍモル）を加えた。この反応液を室温で２
０時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを回転蒸発によって除
去し、残留物をエーテル（３００ｍｌ）に溶解した。こ
れを１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）、塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を
濾過して除き、濾液を濃縮（回転蒸発、高真空 ０．１
ｔｏｒｒ、１２時間）して半エステル（１２．９４ｇ、
９８％）を無色の油状物として得た。この生成物は純度
が高く、さらに精製することなく直接使用した。 ＩＲ（薄層）：３５００−２７００（ｂｒ）、１７４５
、および１７２０ｃｍ−１。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３対照＝７７．００）：−１
．７４、１７．０５、２８−８７、２８．７５、６２．
８８、１７２．２４、１７７．５０。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０３６（ｓ，９４Ｈ
）、０．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、４
．２０（ｍ，２Ｈ）。 【００２９】Ｂ．β−ケトアジピン酸ベンジル、２−（
トリメチルシリル）エチルジエステル 酸−エステル
Ａ（４．４６ｇ、２０．４ｍモル）をテトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（
３．４８ｇ、２１．４ｍモル、１．０５当量）を加え、
この反応混合物を１．５時間撹拌してイミダゾール活性
エステルを得た。別のフラスコにおいてマロン酸のモノ
ベンジルエステル（４．３６ｇ、２２．４ｍモル、１当
量）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、この
溶液を−７８℃まで冷却した。ジ−ｎ−ブチルマグネシ
ウム（２２．４４ｍｌ、１１．２２ｍモル、０．５５当
量）を加え、この混合物を−７８℃で１５分間および室
温で１．５時間撹拌した。モノベンジルマロン酸のマグ
ネシウム塩の反応混合物を蒸発させ、イミダゾール活性
エステルの溶液をカニューレを用いてこの塩に加えた。 約１２時間後に薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によ
り一部の未反応のイミダゾール活性エステルが示され、
この反応混合物を８時間、約４０℃に加熱した。クロマ
トグラフィー（ｔｌｃ）は極めて少量の残存イミダゾー
ルエステルのみを示した。この反応混合物を真空下で蒸
発させ、残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶
解した。この溶液を、クエン酸溶液（１００ｍｌ）で２
回、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で１回、塩
水（１００ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、蒸発させて６．５１ｇの生成物、β−ケトアジ
ピン酸ベンジル、２−（トリメチルシリル）エチル ジ
エステルを淡黄色の油状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．３４（ｓ，９Ｈ）、
０．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５７（見掛け上はｔ，２Ｈ
，Ｊ＝６．５，６．７）、２．８３（見掛け上はｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．４，６．２）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、４
．１５（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．３５
（ｓ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／対照＝７７．００）：−
１．８１、１６．９４、１７．７４、３７．０５、４８
．８２、６２．５４、６６．６９、１２７．９９、１２
８．０６、１２８．２６、１３５．０９、１６６．４８
、１７２．０５、２００．５７。ＩＲ（薄層）：２９６
０ｋ、１７２５（ｂｒ）、１２００、１１２０ｃｍ−１
。 【００３０】Ｃ．β−ヒドロキシアジピン酸ベンジル、
２−（トリメチルシリル）エチル ジエステル β−
ケトエステルＢ（１５ｇ、４２．８ｍモル）を乾燥エタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解し、−３０℃（浴温度）に冷
却した。この溶液に粉末の水素化ホウ素ナトリウム（４
８６ｍｇ、１２．８４ｍモル）を加えた。この溶液を−
３０℃で３０分間撹拌し、次いで１５分間で−２０℃ま
で暖めた。 薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されたことを
示した。この反応を、予め０℃に冷却しておいた飽和塩
化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を用いて−２０℃で停
止させた。次いで、得られた混合物を冷却しながらエー
テル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。このエーテル層を
合わせ、水（２ｘ１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で
洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。この乾燥剤を濾
過して除き、溶媒を回転蒸発によって除去して粗製のβ
−ヒドロキシジエステルを淡黄色の油状物として得た。 この粗製の生成物をさらに精製することなく次の工程に
直接使用した。分析用試料はシリカゲルのフラッシュ・
クロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル；
ｖ／ｖ）によって調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０３８（ｓ，９Ｈ）
、０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．
８０−２．５２（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄ，１Ｈ）、
４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、５．１
５（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／対照＝７７．００）：−
１．６７、１７．１２、３０．３８、３１．２３、４１
．３６、６２．４７、６６．２８、６７．０４、１２８
．０３、１２８．１３、１２８．３９、１３５．４５、
１７３．５７、１７２．０９。 ＩＲ（薄層）：３４６０（ｂｒ）、２９６０、１７３０
、１２５０、１１７０ｃｍ−１。 【００３１】Ｄ．２−（トリメチルシリル）エチル ３
−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−４−アセチジニ
ル）プロプリオネート β−ヒドロキシジエステルＣ（１９３ｍｇ、０．５
５ｍモル）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ触媒（数ｍｇ）を加えた。この還元混合物を風船
圧の水素下に置き、約１時間撹拌した。ｔｌｃにより出
発物質の一部の存在が示されたので、この還元混合物を
１．５分間超音波処理して触媒を清浄にし、水素化を１
時間続けた。この還元混合物を濾過助剤を用いて濾過し
、濾液を真空下で濃縮した。この脱ベンジル化した半酸
エステルをＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃
に冷却した。この冷却溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（６９ｍｇ、０．６０ｍモル、１．１当量）、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド（１２４ｍｇ、０．
６０ｍモル、１．１当量）を加え、この溶液を約３０分
間撹拌した。次に、ベンジルオキシアミン（７４ｍｇ、
０．６ｍモル、１．１当量）を加え、この反応混合物を
０℃で３０分間および暖めながら室温で１６時間撹拌し
た。ジシクロヘキシル尿素副生成物を濾過し、濾液を蒸
発によって濃縮し、残留物をシリカによるクロマトグラ
フィー（３：１、ヘキサン：アセトン；ｖ／ｖ）にかけ
て油状物を得た。この油状物の少量を、酢酸エチル−ヘ
キサンから白色粉末として結晶化するか、または好まし
くは塩化メチレン−ヘキサンから結晶化して、約６６℃
〜約６８℃で融解する小さな白色のプレートを得た。残
りの生成物（油状物）は高真空下で固体化して１４３ｍ
ｇ（７１％収率）の２−（トリメチルシリル）エチル
β−ヒドロキシアジピン酸 Ｎ−ベンジルオキシアミド
を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（すべてのシグナルが極め
て幅広であり、積分値はおよその値である）：０．０４
０（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ
，２Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ，３Ｈ）、３．７２
（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，
１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）
、８．７３（ｓ，１Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／対照＝７７．００、ＣＤ
Ｃｌ３ 三重線）：−１．６７、１７．０９、３０．４
５、３１．５１、４０．０２、６２．６２、６７．４８
、７７．９７、１２８．３２、１２８．４６、１２８．
９９、１３５．１１、１６９．５５、１７３．９２。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、３２００、２９６０、１７
２５、１６４５、１６３０ｃｍ−１。 【００３２】上に記したようにして調製したアジピン酸
Ｎ−ベンジルオキシアミド 半２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステル（９７ｍｇ、０．２６ｍモル）をＴ
ＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン
（８１ｍｇ、０．３１ｍモル、１．２当量）を加えた。 この溶液を−２０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（４９μｌ、０．３１ｍモル、１．２当量）をこの冷
却溶液に加え、これを−２０℃で３０分間、次いで室温
で約１５時間撹拌した。ｔｌｃによって、ヒドロキサメ
ートのすべてが消費されたことが示された。この反応混
合物を蒸発させ、β−ラクタム生成物を含む残留物をシ
リカのクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エ
チル、ｖ／ｖ）にかけ、８０ｍｇ（８８％収率）の生成
物をわずかに黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：０．０４６（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｍ
，２Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８９
−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）と２．
３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１３．７）の重なり、
２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．７）、３．
５６（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．９６（
ｄｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／対照＝７７．００、ＣＤ
Ｃｌ３三重線の中心）：−１．６７、１７．１３、２７
．４８、３０．１７、３７．４３、５６．７１、６２．
６７、７７．９４、１２８．４３、１２８．７９、１２
９．１１、１３５．０１、１６３．６７、１７２．２７
。 ＩＲ（薄層）：２９６０、１７７５、１７３０、１２５
０、１１７０ｃｍ−１。 【００３３】Ｅ．５−（１−ベンジルオキシ−２−オキ
ソ−４−アゼチジニル）−β−ケト吉草酸メチル Ｎ
−ベンジルオキシアゼチジノン ２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステルＤ（９４ｍｇ、０．２７ｍモル）を
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、フッ化テトラブチルアンモニウム
（０．８１ｍｌ、０．８１ｍモル、３当量）で処理した
。直ちにガスの発生が始まり、約５分後にｔｌｃにより
出発のエステルが残存していないことがわかった。この
混合物を１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、この
溶液を塩化メチレン（１５ｍｌづつ４回）で抽出した。 この抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸
発させて８５ｍｇの粗製の脱エステル化生成物、３−（
１−ベンジルオキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）
プロピオン酸を油状物として得た。この油状物をシリカ
・プラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。この溶媒を
蒸発させて４２ｍｇ（６３％収率）の生成物β−ラクタ
ム酸を淡黄色の油状物として得た。この油状物の少量を
室温で放置すると固体化し、これを、残りの油状物をエ
ーテル：ヘキサンから結晶化する際の種結晶として用い
て無色の板状物を得た。 融点：６２〜６４℃。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２−１．８４（ｍ
，１Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．８）、２．３６（ｍ
，２Ｈ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．
８）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｄｄ，２Ｈ）
、７．３９（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ対照）：２７．３
７、２９．９４、３７．５５、５７．０１、７８．２７
、１２８．６９、１２９．１２、１２９．３７、１３５
．０３、１６４．１３、１７７．５３。 ＩＲ（薄層）：約３７００−２５００（ｂｒ）、２９４
０、１７５０（ｂｒ）ｃｍ−１。 ＩＲ（ＣＣｌ４）：１７７５、１７１０ｃｍ−１。 【００３４】上記のように調製したβ−ラクタム酸（２
５３ｍｇ、１．０２ｍモル）をＴＨＦに溶解し、この溶
液を０℃に冷却した。カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）（１８７ｍｇ、１．１６ｍモル、１．１当量）を加
え、この溶液を０℃で１５分間および室温で２時間撹拌
してイミダゾール活性エステルを得た。この溶液にモノ
メチルマロン酸のマグネシウム塩（１４５ｍｇ）を加え
た。この反応混合物を１５時間撹拌し、蒸発させた。生
成物を含む残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）およ
び１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）で処理した。この
有機層を分離し、１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）、炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて黄色の残留物を得た。こ
の残留物をシリカのクロマトグラフィー（１：１．５、
ヘキサン：酢酸エチル、ｖ／ｖ）で精製して、２３５ｍ
ｇ（７６％収率）のβ−ケトエステル生成物 ５−（１
−ベンジルオキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−
β−ケト吉草酸メチルを淡黄色の油状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２−１．９５（ｍ
，２Ｈ）、２．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．
８）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．２，１３．８）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、３．
６５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．９５（
ｄｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ対照）：２５．８
３、３７．４７、４８．６９、５２．２２、５６．５９
、７７．９６、１２８．５９、１２８．９５、１２９．
２５、１３５．２４、１６３．９２、１６７．４３、２
０１．４０。 ＩＲ（薄層）：３０４０、２９６０、１７７０、１７５
０（肩）、１７１５、１４３０、１３２０、１０４０ｃ
ｍ−１。 【００３５】Ｆ．α−ジアゾ−β−ケト−β−ラクタム
（標記化合物） このβ−ケトエステルＥ（３５ｍｇ、０．１１ｍモル）
をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷−
塩浴で０℃に冷却した。この冷却溶液にｐ−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジド（２７ｍｇ、０．１２ｍモル
、１．１当量）を加え、続いてジイソプロピルエチルア
ミン（２５μｌ、０．１４ｍモル、１．３当量）を加え
た。この反応混合物を０℃で１時間および室温で１２時
間撹拌した。生成した白色の沈澱を濾過し、濾液を蒸発
させた。残留物をシリカのクロマトグラフィー（１：１
、ヘキサン：酢酸エチル、ｖ／ｖ）にかけ、３５ｍｇ（
９２％収率）の標記化合物 ５−（１−ベンジルオキシ
−２−オキソ−４−アゼチジニル）−α−ジアゾ−β−
ケト吉草酸メチルを透明な極めて淡い黄色の油状物とし
て得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２（ｍ，１Ｈ）、
１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
．４，１３．７）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２
，１３．７）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、３
．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．９６
（ｄｄ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ対照）：２６．９
４、３６．１７、３７．７９、５２．２７、５７．１１
、７５．８０、７８．２１、１２８．５９、１２８．９
２、１２９．３３、１３５．２３、１０１．５５、１６
４．００、１９１．０６。 ＩＲ（薄層）：３０４０、２９６０、２１４０、１７７
５、１７２０、１６５５ｃｍ−１。 【００３６】実施例１ １−ベンジルオキシアゼチジ
ノン−２からの１−カルバ（デチア）ペナム−２−オキ
ソ−３−カルボン酸メチル 上記製造例１に記載したようにして調製した４−（１−
ベンジルオキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−α
−ジアゾ−β−ケト酪酸メチル（６０ｍｇ、０．１９ｍ
モル）を乾燥ベンゼン（４ｍｌ）に溶解し、ベンゼンを
回転蒸発させて痕跡量の水のすべてを除去した。この油
状物を乾燥塩化メチレン（４ｍｌ、０．０４７Ｍ）に溶
解し、この溶液にＲｈ２（ＯＡｃ）４（０．８０ｍｇ、
１モル％）を加え、次いで１．２５時間還流させた。溶
媒を回転蒸発によって除き、続いて高真空（０．５ｔｏ
ｒｒ、１時間）下でベンズアルデヒドを除去した。得ら
れた褐色の油状物をシリカゲルのフラッシュ・クロマト
グラフィー（１５ｘ１ｃｍカラム、２：１のベンゼン：
酢酸エチル、ｖ／ｖ）にかけ、１３ｍｇ（３７％）のペ
ナムをわずかに黄色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８，７．８）、２．９２（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８，６．８，６．７）、２．９
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，２．１）、３．６６（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，５．０）、４．１８（ｍ，
１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）
。 ＩＲ（ＣＣｌ４）：１７８５、１７７５、１７５０ｃｍ
−１。 質量スペクトル（イソブタンによるＣＩ）：ｍ／ｅ １
８４（Ｍ＋１）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４１．８０、４６．６
１、４８．４４、５３．１７、６４．３５、１６５．５
８、１７２．３６、２０７．０８。 ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＮＯ４の計算値１８３．０５３２；
実測値１８３．０５３４。 【００３７】実施例２ ３−ヒドロキシ−１−カルバ
（デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸メチル上記
製造例２の記載のようにして調製した５−（１−ベンジ
ルオキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−α−ジア
ゾ−β−ケト吉草酸メチルを塩化メチレンに溶解し、Ｒ
ｈ２（ＯＡｃ）４で処理して、標記の化合物および予想
される副生成物であるベンズアルデヒドを得た。 【００３８】実施例３ １−メトキシアゼチジノン−
２からの１−カルバ（デチア）ペナム−２−オキソ−３
−カルボン酸メチル 上記製造例１Ｄに記載したようにして調製したシリル保
護したＮ−ベンジルオキシ−β−ラクタム（６００ｍｇ
、１．４７ｍモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、
この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ｍｇ）を加えた。 この混合物を、風船を用いて水素大気下に置いた。６時
間後にベンジル基の水素添加分解が不完全であり、酢酸
エチル（１ｍｌ）に懸濁させた追加の触媒（５０ｍｇ）
を加えた。さらに４時間の後に反応が完結した。この触
媒を濾過（セライト）して除き、溶媒を回転蒸発によっ
て除去して淡黄色の油状物を得た。この油状物をアセト
ニトリル（８ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却
し、炭酸セシウム（７１８ｍｇ、２．２ｍモル）、次い
でヨウ化メチル（０．２００ｍｌ、３．２ｍモル）を加
え、これを使用前に活性アルミナで濾過した。０℃で２
．５時間撹拌した後、この反応混合物をジエチルエーテ
ル（６０ｍｌ）で希釈し、この希釈混合物を１０％クエ
ン酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過および溶媒の蒸発の後
、４７４ｍｇの粗製のＯ−メチル化生成物 ４−（１−
メトキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ酪酸メチルを油状物として
得た。この油状物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１
ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。酢酸（
８１μｌ、１．４２ｍモル）を加え、次いでフッ化テト
ラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を３．５５
ｍｌ、３．５５ｍモル）を加えた。得られたオレンジ色
の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温（約２３℃）
で１４時間撹拌した。この溶液を蒸発させてＴＨＦを除
き、褐色の残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０
ｍｌ）の間に分配した。この水層を分離し、別の酢酸エ
チル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出
液を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
蒸発させて１００ｍｇの脱シリル化生成物 ４−（１−
メトキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−５−ヒド
ロキシ酪酸メチルを得た。上記の水層の抽出工程を繰り
返して、さらに８０ｍｇの脱シリル化生成物を得た。次
いで、この水層を塩化メチレンで数回抽出し、すべての
抽出液を合わせ、蒸発させて２７９ｍｇの淡い茶色の油
状物を得た。シリカでのフラッシュ・クロマトグラフィ
ー（２：１、ヘキサン：アセトン）によって、２４６ｍ
ｇ（３回の工程で７８％）の脱シリル化生成物を淡黄色
の油状物として得た。 ＩＲ（薄層）：３４４０（ｂｒ）、２９６０、１７７０
、１７４０（肩）ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．６４−２．１８
（一連のｍ，合計２Ｈ，ラクタム環とＯＨにαであるプ
ロトン）、２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．９０および２．
９３（ｄｄ，合計１Ｈ，Ｊ＝５，１４、ジアステレオマ
ーのシスＣ−３環プロトン）、３．３２および３．３３
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ジアステレオマー性ヒドロキシプロ
トン）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８１および３．８
２（ｓ，合計３Ｈ）、４．１４および４．２４（ｍ，合
計１Ｈ，Ｃ−４プロトン）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３７．６１、３８
．３１、３８．７８、３９．５０、４１．２８、４１．
４５、５１．５２、５３．８９、５２．９４、６３．４
０、６３．５３、６４．９７、６５．４３、１６３．４
８、１６３．５９、１７２．２２、１７２．３０。 ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５の計算値２１７．０９５０
；実測値２１７．０９５１。 【００３９】痕跡量の水を除去するため使用前に、脱シ
リル化した１−メトキシアゼチジノンを乾燥ＣＨ２Ｃｌ
２（１ｍｌ）中の活性化３Ａ分子ふるい（２ｇ）と１２
時間撹拌した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のピ
リジン（１．１１ｍｌ、１３．６８ｍモル）の溶液に粉
末のＣｒＯ３（６８３ｍｇ、６．８４ｍモル）を加えた
。次いで、得られた暗紅色の溶液を室温まで暖め、１５
分間撹拌し、そして０℃まで冷却した。アルコールをカ
ニューレから加え、３０分間撹拌し、次いで室温まで暖
めた。数時間（ＴＬＣモニター）の後、この反応液をエ
ーテル（６０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。こ
の濾液を濃縮して褐色の油状物を得、これを高真空下に
置いてピリジンを除去した。次いで、この残留物をシリ
カゲルのカラム（１５ｘ２ｃｍ）に入れ、このカラムを
酢酸エチル（１００％）で素早く溶離して〜２０ｍｌの
分画を採取した。生成物を含む分画から溶媒を除去して
、１４９ｍｇ（６１％）のβ−ケトエステル ４−（１
−メトキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ケ
ト酪酸メチルを淡黄色の油状物として得た。さらに精製
を行うことはしなかった。この物質は次の工程で使用す
るに十分な純度を有していた。 ＩＲ（薄層）：２９６０、１７７５、１７１５ｃｍ−１
。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４，１４）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４，１８）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，
１４）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１８）、
３．５３（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７
６（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３７．７８、４５
．００６、４８．８５、５１．２４、５２．１８、６３
．２７、１６３．１９、１６６．９２、１９９．６７。 ＨＲＭＳ：計算値 ２１５．０７９４；実測値 ２１５
．０７９２。 【００４０】β−ケトエステル（１４９ｍｇ、０．６９
ｍモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、−１０℃ま
で冷却し、これにｐ−カルボキシベンゼンスルホニルア
ジド（１７４ｍｇ、０．７７ｍモル）を加え、続いてジ
イソプロピルエチルアミン（１４５μｌ、０．８４ｍモ
ル）を１０分間で滴下した。この反応液を２時間撹拌し
、温度が−５℃を越えないようにした。次に、この反応
液を−１０℃の冷凍庫中で１２時間放置した。沈澱を濾
過（セライト）して除き、濾液を濃縮して暗褐色の油状
物を得た。この粗製の油状物をシリカの短いカラムで溶
離（１：１、ヘキサン／アセトン）し、濃縮した後に黄
色の油状物を得た。シリカゲルでのフラッシュ・クロマ
トグラフィー（２：１、ヘキサン−アセトン）によって
、１３９ｍｇ（８３％）のジアゾ化合物 ４−（１−メ
トキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ケト−
α−ジアゾ酪酸メチルを淡い黄色の油状物として得た。 これを０℃で一晩放置すると固体になった。エーテル−
ヘキサンから再結晶することによって分析試料を得た。 融点：５５〜５７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０、２９５０、２１５０、２１
５０、１７９０、１７７０、１７１５、１６５０ｃｍ−
１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．９）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５．２，１３．９）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．６，１７．５）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
４，１７．５）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ
，３Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３７．９１、４２
．８６、５１．８８、５２．１９、６３．４９、７５．
９９、１６１．２４、１６３．２４、１８８．７９。 ＨＲＭＳ：計算値 ２４１．０８９９；実測値 ２４１
．０７００。 このα−ジアゾ−β−ケトエステルを乾燥塩化メチレン
に溶解し、触媒量の四酢酸ロジウムを加えた。この混合
物を還流温度に加熱して標記のペナムエステルとホルム
アルデヒドを得た。 【００４１】実施例４ １−メトキシメトキシアゼチ
ジノン−２からの１−カルバ（デチア）−２−オキソペ
ナム−３−カルボン酸メチル 製造例１のシリル保護したＮ−ベンジルオキシ−β−ラ
クタムＤ（９８６ｍｇ、２．３７ｍモル）を酢酸エチル
（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１
００ｍｇ）を加えた。風船を用いてＨ２大気下に置いた
後、この反応液を２．５時間撹拌し、この時点で触媒を
セライトで濾過して除き、溶媒を回転蒸発によって除去
した。得られた油状物をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）に溶解し
、０℃に冷却した。 ＣｓＣＯ３（１．１６ｇ、３．５５ｍモル）を加え、続
いてクロロメチルメチルエーテル（２６０μｌ、３．３
１ｍモル）を滴下した。この反応は４５分後に完結した
。この反応液をほぼ乾固するまで濃縮し、次いでエーテ
ル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間に分配した。これ
らの層を分け、水層をエーテル（２５ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、溶媒を蒸発させて淡い黄色の油状物を得た。この粗製
のメトキシメチル アルキル化生成物をＴＨＦ（３ｍｌ
）に溶解し、０℃まで冷却し、酢酸（１３５μｌ、２．
３５ｍモル）、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム
（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を４．７４ｍｌ、４．７４ｍモル
）で処理した。０℃で３０分間および室温で８時間撹拌
した後、この反応液を濃縮し、この粗製の残留物を酢酸
エチルを用いてシリカの短いカラムで溶離した。溶媒を
除去し、得られた油状物をシリカゲルのフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（３：１、酢酸エチル−ヘキサン）に
よって精製し、生成物とさらに極性の高い物質を含む主
分画を得た。混合した分画を再クロマトグラフィー（２
：１、酢酸エチル−ヘキサン）にかけて、５００ｍｇ（
３回の工程で８５％）の４−（１−メトキシメトキシ−
２−オキソ−４−アゼチジニル）−β−ヒドロキシ酪酸
メチルを油状物として得た。 ＩＲ（薄層）：３４６０（ｂｒ）、２９６０、１７７５
、１７３５ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５８−２．１２
（一連のｍ，合計２Ｈ，ラクタム環とＯＨに対してαの
プロトン）、２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．９０および２
．９３（ｄｄ，合計１Ｈ，Ｊ＝５，１４、ジアステレオ
マー性シスＣ−３環プロトン）、３．２８および３．２
９（見掛け上ｔ，合計１Ｈ，ジアステレオマー性ヒドロ
キシプロトン）、３．５３および３．５５（ｓ，合計３
Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．１２および４．２５
（ｍ，合計１Ｈ，Ｃ−４プロトン）、４．８５および４
．８７（それぞれｄｄおよびｓ，合計２Ｈ，エーテルの
メチレン）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３７．８６、３８
．６３、３８．７２、３９．４５、４１．３０、４１．
３９、５１．６９、５５．４２、５５．５８、５６．４
９、５６．６５、６４．９５、６５．４８、１００．０
６、１００．２１、１６４．９１、１７２．５５、１７
２．５８。 ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ６の計算値 ２４７．１０
５６；実測値 ２４７．１０５７。 【００４２】このアルコール（４９８ｍｇ、２．０１ｍ
モル）をＯ−メチル類似体について記載したようにして
ＣｒＯ３／ピリジンコンプレックスで酸化し、３７１ｍ
ｇ（７５％）のケトエステルを淡黄色油状物として得た
。 ＩＲ（薄層）：２９６０、１７７５、１７５０（肩）、
１７２０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６，１４．１）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．９，１８．１）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
５，１４．１）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，
１８．１）、３．５１（ｓ，３Ｈ）と３．５１（ｄ，２
Ｈ）の重なり、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，
１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７）、４．８６（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３８．０９、４５
．２５、４８．９０、５２．１４、５２．７０、５６．
４６、９９．９５、１６４．９５、１６４．４６、１６
６．９２、１９９．６６。 【００４３】このケトエステル（３３９ｍｇ、１．３８
ｍモル）をＯ−メチル類似体について記載したようにし
てジアゾ化した。シリカのフラッシュ・クロマトグラフ
ィー（２：１、ヘキサン−アセトン）による精製によっ
て、３．１８ｍｇ（８５％）のジアゾ化合物 ４−（１
−メトキシメトキシ−２−オキソ−４−アゼチジニル）
−α−ジアゾ−β−ケト酪酸メチルを黄色の油状物とし
て得た。 ＩＲ（薄層）：２９６０、２１１５、１７７５、１７１
５、１６５０ｃｍ−１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．５，１４）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．４，１４）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，
１７．７）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．７）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．３２
（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７）、４．８
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７）。 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３８．０６、４２
．７６、５２．０７、５３．１１、５６．４１、７５．
８５、９９．７９、１６１．０８、１６４．３１、１８
８．８２。 このα−ジアゾ−β−ケトエステルの乾燥塩化メチレン
溶液を、触媒量の四酢酸ロジウムの存在下、還流温度で
加熱することによって標記の化合物を得た。予想される
副生成物であるギ酸メチルをＮＭＲによって検出し、ギ
酸メチルの追加によって確認した。
Claims (10)
- 【請求項１】 以下の式１： 【化１】 で示されるβ−ラクタム化合物の製造方法であって、不
活性溶媒中、約１５℃〜約８５℃の温度で、以下の式Ａ
： 【化２】 で示されるジアゾエステルを触媒量のＣ２〜Ｃ１０カル
ボン酸ロジウムと混合することを特徴とする方法［上記
式中、Ｒは水素、アミノ、保護アミノ、エチルまたはヒ
ドロキシエチルであり；Ｒ１はカルボキシ保護基であり
；Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６置換アル
キルであり；ｎは１または２であり；そして、Ｙは以下
の式：【化３】 で示される２価の基である］。 - 【請求項２】 触媒量のＣ２〜Ｃ１０カルボン酸ロジ
ウムがジアゾエステルに対して約１モル％〜約１０モル
％である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 触媒が四酢酸ロジウムまたはオクタン
酸ロジウムである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒがアミノまたは保護アミノである請
求項３記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒがフェニルアセチルアミノまたはフ
ェノキシアセチルアミノである請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ２がメトキシまたはベンジルである
請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 以下の式Ａで示される化合物：【化４
】 ［式中、Ｒは水素、アミノ、保護アミノ、エチルまたは
ヒドロキシエチルであり；Ｒ１はカルボキシ保護基であ
り；Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニル、カル
ボキシ、エステル化されたカルボキシ、ヒドロキシ、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、シアノもしくはＣ１〜Ｃ３ア
ルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｎは
１または２である］。 - 【請求項８】 Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、またはフ
ェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項７
記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ２がメチルまたはベンジルである請
求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ２がエステル化されたカルボキシ
メチル基である請求項７記載の化合物。
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