JPH0436133B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は外用貼付剤に関する。 従来、皮膚に適用する医薬製剤としては、軟
膏、液剤、パツプ剤、テープ剤などが知られてい
るが、これらの製剤は薬物の適切な投与量の設
定、有効成分の放出・侵透性および生物学的利用
率、使用感などにおいて問題がある。例えば、軟
膏の場合、塗布する面積や厚みにより薬物の正確
な投与量が定めにくいこと、経皮吸収による全身
的作用が余り期待できないことなどが指摘されて
いる。さらに、外用剤においては、経口剤等の他
の投与方法と比較し、薬物吸収に際し皮膚が障壁
となること、生物学的利用率が著しく低いことな
どの問題が残されている。一方、近時ドラツグデ
リバリーシステムと称される新しい投与形態が開
発されているが、末だ少数の特定薬物について実
用化をみるにすぎない。 本発明者らは上記技術状況に鑑み、従来技術に
おける問題点を解決した外用製剤の開発を目的と
して鋭意研究を重ね、水溶性蛋白質を配合した外
用製剤において優れた経皮吸収性が認められるこ
とを知見し、この知見に基づいて更に検討を加え
た結果、薬物の生物学的利用率を高めた、薬物投
与量を正確に把握できる投与、使用の簡便な外用
製剤として本発明を完成させるに至つた。 このような本発明製剤には上記目的達成のた
め、水溶性蛋白質を主体とする特定成分が配合さ
れる。すなわち、本発明の外用貼付剤は、下記の
成分(a)，(b)，(c)および(d)を含有し、自体皮膚粘着
性を有する軟質な外用貼付剤（以下、単に「ソフ
トパツチ」と略称することもある）に関する。 (a) 薬物 (b) 吸収促進作用を呈する水溶性蛋白質 (c) 多価アルコール類 (d) 粘着性賦与剤 上記薬物としては、経皮吸収され得る薬物であ
れば特に制限されず、かかる薬物としては、局所
的に適用する薬物および全身的に適用する薬物の
両者は包含される。局所的に適用する薬物として
は、皮膚面および皮下の疾病を治療する目的で、
あるいは皮膚を保護できるように皮膚の状態を調
整する目的で使用され、主に局所的に薬効を発揮
する薬物が挙げられる。また、全身的に適用する
薬物としては、適用部位である皮膚面から吸収さ
れ、血中を経て体内の組織、器官などへ到達し、
主に全身的な薬効を発揮する薬物が挙げられる。
このような薬物のなかで、殊に単独では経皮吸収
が殆んどみられないか、あるいはごく僅かである
薬物、経口投与では生体内利用率の低い薬物
（例：生体利用率が80％以下の薬物）や副作用の
多い薬物、消化液などで分解されるため投与方法
が注射によらざるを得ない薬物、肝臓での初回通
過効果を受けやすい薬物などをソフトパツチの有
効成分として採用することは有益である。ソフト
パツチに配合される薬物の具体例を示すならば以
下のようである。 鎮痛消炎剤：アセトアミノフエン、アスピリ
ン、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸
コリン、サリチル酸グリコール、ｌ−メントー
ル、カンフアー、メフエナム酸、フルフエナム
酸、インドメタシン、ジクロフエナツク、アルク
ロフエナツク、イブプロフエン、ケトプロフエ
ン、ナプロキセン、プラノプロフエン、フエノプ
ロフエン、サリンダツク、フエンブフエン、クリ
ダナク、フルルビプロフエン、インドプロフエ
ン、プチジン酸、フエンチアザツク、トルメチ
ン、チアプロフエン酸、ペンザダツク、プフエキ
サマツク、ピロキシカム、フエニルブタゾン、オ
キシフエンブタゾン、クロフエゾン、ペンタゾシ
ン、メペリゾールなど；ステロイド系消炎剤：
ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、デキサメ
サゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ
ノロンアセトニド、フルドロコーチゾンアセテー
トなど；抗ヒスタミン剤ないし抗アレルギー
剤：クロルフエニラミン、グリチルリチン酸、ジ
フエンヒドラミン、ペリアクチンなど；局所麻
酔剤：ベンゾカイン、プロカイン、ジブカイン、
リドカインなど；抗微生物剤等（抗菌剤、抗真
菌剤、抗カビ剤、抗ウイルス剤を含む）：オキシ
テトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、ア
ンピシリンなどのペニシリン類、セフアロチンな
どのセフアロスポリン類、カナマイシンなどのア
ミノグリコシド類、エリスロマイシンなどのマク
ロライド類、クロラムフエニコール、ヨード化合
物、ニトロフラントイン、ナイスタチン、アンホ
テリシン、フラジオマイシン、スルホンアミド
類、ピロールニトリン、クロトリマゾールなど；
抗高血圧剤：クロニジン、α−メチルドパ、レ
セルピン、シロシンゴピン、レシナミン、シンナ
リジン、ヒドララジン、プラゾシンなど；降圧
利尿剤：テオフイリン、トリクロロメチアジド、
フロセシド、トリパシド、メチクロチアジド、ペ
ンフルジド、ハイドロサイアザイド、スピロノラ
クトン、メトラゾンなど；強心剤：ジギタリ
ス、ユビデカレノン、ドパミンなど；冠血管拡
張剤：ニトログリセリン、イソソルビトールジナ
イトレート、エリストーステトラナイトレート、
ペンタエリトールテトラナイトレート、ジピリダ
モール、ジラゼプ、トラピジル、トリメタジジン
など；血管収縮剤：ジヒドロエルゴタミン、ジ
ヒドロエルゴトキシンなど；β−ブロツカ−な
いし抗不整脈治療剤：ピンドロール、プロプラノ
ールなど；カルシウム拮抗剤：ジルチアゼム、
ニフエジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ベン
シクラン、ジラゼプなど；抗てんかん剤：ニト
ラゼパム、メプロバメート、フエニトインなど；
抗めまい剤：イソプレナリン、ベタヒスチン、
スコポラミンなど；精神安定剤：ジアゼパム、
ロラゼパム、フルニトラゼパム、フルフエナジン
など；催眠鎮静剤：フエノバルビタール、アモ
バルビタール、シクロバルビタールなど；筋弛
緩剤：トリペリゾン、バクロフエン、ダントロレ
ンナトリウム、シクロベンザピリンなど；自律
神経用剤：アトロピン、レボドパなど；呼吸器
官用剤：コデイン、エフエドリン、イソプロテレ
ノール、デキストロメトルフアン、オルシプレナ
リン、イプラトロピウムプロシド、クロモグリク
酸など；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤：コル
チコトロピン、オキシトシン、バゾプレシン、テ
ストステロン、プロゲステロン、エストラジオー
ル、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホル
モン、カリクレイン、インシユリン、オキセンド
ロンなど；ビタミン類：ビタミンＡ，Ｂ，Ｃ，
Ｄ，Ｅ，Ｋおよびそれらの誘導体、カルシエフエ
ロール類、メコバラミンなど；抗腫瘍剤：５−
フルオロウラシルおよびその誘導体、クレスチ
ン、ピシバニール、アンシタビン、シタラビンな
ど；〓〓酵素類：リゾチーム、ウロキナーゼなど；
漢方薬ないし生薬エキス：甘草、アロエ、紫根
など；〓〓抗潰瘍剤：アラントイン、アルジオキ
サ、アルクロキサなど；〓〓糖尿病治療剤など。 上記薬物は必要に応じて２種以上を併用するこ
とができる。また、上記薬物は遊離の状態で使用
されるほか、造塩可能なものは酸または塩基の塩
の形で、またカルボン酸基を有するものはそのエ
ステルの形で使用することができる。上記の酸と
しては、有機酸（例：メタンスルホン酸、乳酸、
酒石酸、フマール酸、マレイン酸、酢酸）および
無機酸（例：塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸）
が、また塩基としては、有機塩基（例：アンモニ
ア、トリエチルアミン）および無機塩基（例：水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム）が挙げられ
る。さらに、上記エステルとしては、アルキルエ
ステル、アリールエステル、アラルキルエステル
などが挙げられる。 上記薬物の配合量としては、薬効発現に十分な
量であればよく、多くの場合、製剤全体に対して
0.01〜20重量％、好ましくは0.05〜10重量％程度
が配合される。さらに、薬物の種類、治療目的、
患者の年令、体重、疾病の進行度などに応じて、
適宜増減される。 上記水溶性蛋白質としては、配合される薬物に
対して吸収促進作用を呈するものであれば特に制
限されない。かかる水溶性蛋白質は、天然あるい
は非天然の蛋白質であり、天然のものとしては、
動物性蛋白質および植物性蛋白質が、また非天然
のものとしては、人工的に得られたペプチド類が
挙げられる。なお、ペプチド類が蛋白質と区別さ
れる技術分野も存在するが、本発明においてはそ
の作動効果の面から蛋白質に含められる。 上記の動物性蛋白質の具体例としては、ゼラチ
ン、可溶化コラーゲン、カゼイン（またはそのナ
トリウム塩）、ニカワおよびこれらの加水分解物
などが挙げられる。このゼラチン、可溶化コラー
ゲンとしては、動物の骨、皮などに含まれる蛋白
質を酸またはアルカリで加水分解または熱水で処
理して得られた可溶性蛋白質、および更にこれら
の物質に適当な化学修飾（例：サクシニル化、マ
レイル化、フタール化）を行なつて得たものが含
まれ、その分子量は数万ないし数十万程度であ
る。また、上記の植物性蛋白質としては、大豆蛋
白（例：脱脂大豆油滓の水可溶部を沈殿、酵素処
理して得たもの）、大豆カゼインが代表的である。
さらに、上記のペプチド類としては、同種または
異種のアミノ酸を化学合成、醗酵、半合成的手段
等によつて縮合させて得たペプチド類が含まれ、
その分子量は通常数百ないし数万程度である。従
つて、このペプチド類の構成アミノ酸としては、
中性、塩基性および酸性アミノ酸；光学活性体お
よびラセミ体；天然および合成アミノ酸などの各
種アミノ酸が採用できる。本発明においては、以
上の水溶性蛋白質の１種または複数種が用いられ
る。例えば、ゼラチン単独、ゼラチンとカゼイン
ないし大豆蛋白との混合物などを用いることがで
きる。さらに、以上の水溶性蛋白のなかで、薬物
の吸収促進作用、他成分との相溶性ないし分散
性、入手の難易などを考慮し、ゼラチン、可溶化
コラーゲン、カゼイン、大豆蛋白などが一般に好
ましいものとして使用される。 上記水溶性蛋白質の配合量としては、本発明の
目的達成に充分な量であればよく、好ましくは、
皮膚からの薬物吸収を促進するために十分な量が
使用される。この目的のために、薬物と同程度量
ないしそれ以上の水溶性蛋白質が用いられること
が多く、通常は製剤全体に対して５〜70重量％、
好ましくは10〜60重量％程度が配合される。 上記多価アルコール類としては、本発明外用貼
付剤の軟らかさの調整、維持、他成分との相溶性
ないし分散性、適用時の湿潤性の確保などの目的
に適うものであれば特に制限されず、各種のもの
が用いられる。かかる多価アルコール類として
は、グリコール、トリオール、ポリオールが含ま
れる。該グリコールの具体例としては、炭素数２
〜６のグリコール（例：エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブチレングリコール）、ポ
リエチレングリコール（平均分子量：200〜8000、
好ましくは200〜6000程度）などが、該トリオー
ルとしては、グリセリン、トリメチロールプロパ
ンなどが、さらに該ポリオールとしては、ソルビ
トール（ソルビツト）、ポリビリルピロリドンな
どが代表的である。これらの多価アルコール類
は、その１種または複数種が用いられ、例えば、
グリセリン単独、グリセリンとブチレングリコー
ルとの混合物が用いられる。以上の多価アルコー
ル類のなかで、上記目的に適い、揮発性の低いも
の、可塑性を有するものが一般に好ましく、この
意味でグリセリン、プロピレングリコール、ブチ
レングリコール、ソルビトールなどが頻用され
る。以上の多価アルコール類はその１種または複
数種が使用される。 上記多価アルコール類の配合量は、配合目的、
他成分の種類などに応じて変化するので一概に限
定できないが、通常は製剤全体に対して５〜70重
量％、好ましくは10〜65重量％程度が配合され
る。 上記の粘着性賦与剤としては、製剤自体に皮膚
に対する粘着性を賦与する物質が使用される。か
かる粘着性賦与剤としては、皮膚に対する粘着性
賦与と同時に、製剤自体の粘性保持、製剤表面で
の皮膜形成による水分等他成分の揮散防止などの
機能を有するものが好ましく使用され、例えば、
セルロース類、多糖類、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ンが含まれる。このセルロース類としては、平均
分子量４万ないし20万程度であり、アルキル部分
の炭素数が１〜４であるアルキルセルロースおよ
びヒドロキシアルキルセルロース（例：メチルセ
ルロース、エチルセルロース、プロピルセルロー
ス、メチルプロピルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース）、カルボキシメチ
ルセルロースまたはそのアルカリ金属塩などが挙
げられる。上記多糖類の具体例としては、澱粉お
よびその誘導体（例：カルボキシメチル化澱粉、
ヒドロキシプロピルスターチ）、デキストリン、
デキストラン、キチン、アルギン酸またはそのナ
トリウム塩、グリコーゲン、プルラン（商品名、
林原製）などの単一多糖類、マンナン、ペクチ
ン、アラビアゴムなどの複合多糖類が挙げられ
る。上記カルボキシビニルポリマーとしては、平
均分子量90万ないし300万程度のものであり、ポ
リアクリル酸、ポリメタアクリル酸およびこれら
のアルカリ金属塩などが包含され、より具体的に
は、ハイビスワコー（商品名、和光純薬製）、カ
ルボポール（商品名、グツドリツチ製）、ルビス
コール（商品名、BASF社製）などの市販品が有
利に使用される。以上の粘着性賦与剤はその１種
または複数種が使用される。 本発明において、上記粘着性賦与剤を使用する
際、その配合量としては、前述の配合目的を達し
得る量が選択され、通常は製剤全体に対して0.1
〜10重量％、好ましくは0.3〜８重量％程度であ
る。 さらに、以上の成分に加えて、ソフトパツチの
軟らかさ、薬物吸収性などの製剤特性を保持する
目的で、適当量の水を加える。この場合の配合量
としては、製剤全体に対して通常５〜65重量％、
好ましくは10〜60重量％、さらに好ましくは20〜
55重量％程度である。 また、上記成分の他に、ソフトパツチの特性を
より効果的に発現させるため、必要に応じて他の
物質を添加してもよい。このような添加物として
は、公知のものが採用される。以下にその具体例
を示す。 吸収助剤（角質の軟化促進、保水ないし吸水
性向上、毛孔拡大など薬物吸収に補助的な役割
を果たすもの）：モノカルボン酸のアルキルエ
ステル（カルボン酸部分の炭素数４〜30であつ
て、エステル部分の炭素数１〜30であるもの。
例：オクチルドデシルミリステート、イソプロ
ピルミリステート、エチルラウレート）、ジカ
ルボン酸のアルキルエステル（カルボン酸部分
の炭素数４〜20であつて、一方のエステル部分
の炭素数１〜20であるもの。例：ジエチルアジ
ピネート、ジイソプロピルアジピネート、ジエ
チルセバケート）、尿素、サロコール、１−ｎ
−ドデシルアゾシクロヘプタン−２−オン（商
品名：アゾン、ネルソン、リサーチ・アンド・
デプロプメント社製）、ジメチルスルホキシド、
ドデシルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、トルイル酸ジエチ
ルアミド、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ドデシルピロリドン、メチルピロリドンな
ど。これらの吸収助剤を使用する場合、その添
加量は、通常製剤全体の0.5〜５重量％程度で
ある。 保存剤（微生物による変質の防止、防腐など
の機能を有するもの）：パラオキシ安息香酸ア
ルキルエステル（パラベン類）、ソルビン酸、
デヒドロ酢酸など。これらの保存剤を使用する
場合、その添加量は、通常製剤全体の0.01〜２
重量％程度である。 乳化・分散剤（配合成分の均一な分散などの
機能を有するもの）：ポリオキシエチレン脂肪
酸エステル、ポリソルベート80などの非イオン
界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどのア
ニオン界面活性剤、エタノール等の低級アルコ
ール、アセトンなど。これらの乳化・分散剤を
使用する場合、その添加量は、通常製剤全体に
対する最終濃度は0.1〜5.0重量％程度である。 着色剤：水溶性タール色素、天然色素など。 なお、本発明においては、従来知られたゼラ
チンパツプ剤におけるような架橋剤（例：アル
デヒド化合物）、収れん剤（例：酸化亜鉛、カ
オリン）を使用する必要はない。これらの使用
はむしろ製剤の軟質性を損なう場合がある。 上記成分から構成されるソフトパツチの１投与
形態における形状としては、皮膚面に適用しやす
い程度の大きさ、形を有するものであればよく、
一般に板状、円板状、帯状などの形態であつて適
当な厚み、面積（適用時、皮膚面に接する有効面
積）を有するものがよい。この場合、上記の厚み
としては、通常0.2〜３mm、好ましくは0.4〜2.5mm
程度が適当であり、また上記の面積としては、通
常0.08〜200cm²、好ましくは0.2〜160cm²程度であ
る。すなわち、例えば板状のソフトパツチであれ
ば、その縦×横の長さは、通常0.2×0.4〜10×20
cm、好ましくは0.4×0.5cm〜10×16cm程度のもの
とすることができる他、円板状、帯状などであつ
ても上記面積の範囲内において種々の大きさのも
のが採用できる。これらの形状のなかで、いずれ
のものを採用するかは、投与部位、治療目的等に
応じて任意に選択される。 上記形状を有するソフトパツチは、一般に１投
与形態毎に切り離されているものが多いが、使用
上の便宜等から場合によつては、１投与形態を区
別するための切り取り用の溝が設けられているも
の、使用時にハサミなどで必要量を切り離すこと
ができるように数回ないし数十回分が大きめの板
状物となつているもの、あるいは帯状物がロール
状に巻き取られているものなどの形態とすること
ができる。 上述のソフトパツチは、その使用、保存、取扱
い上からソフトパツチの片面ないし両面を適当な
包装皮膜で被覆しておけば、使用時にこの包装皮
膜を取り去り、露出した薬剤面を皮膚に粘着させ
ればよいようにしておくと便利なことが多い。従
つて、ソフトパツチをつぎのような形態に構成す
ることができる：包装皮膜を全く使用しないも
の；片面に包装皮膜を有するもの；両面に包
装皮膜を有するもの。このような包装皮膜として
は、厚み0.02〜0.8mm程度の合成樹脂膜（例：ポ
リエチレン膜、ポリプロピレン膜、エラストマー
の膜、ブタジエン重合体膜、イソプレン重合体
膜）、セロフアン膜などであつて伸縮性を有する
ものが好適であるが、織布ないし不織布である布
地を使用してもよい。 なお、ソフトパツチは揮発性成分を含有する場
合、保存中の汚染のおそれがある場合は、使用時
までに密封性の容器（例：アルミパツク、ポリエ
チレン製の袋、防湿加工を施した紙袋）中に保存
するとよい。 本発明の外用貼付剤は一般に軟質なものであ
る。具体的には、形状の破損なしに若干の変形が
可能な程度の軟らかさを有することに見られるよ
うに、柔軟性、粘弾性を有するものであり、例え
ば、多少の外力を加えれば容易に伸縮やへこみを
生じさせることができる（このため、皮膚によく
密着するので使用感が良好である）。なお、適用
にあたつてソフトパツチ面に水をつけることなど
により、製剤の軟らかさが増す場合も本発明の軟
質という概念に包含される。 上述の構成を有するソフトパツチは医療用とし
て治療目的、対象等に応じて身体各部の皮膚に適
用される。例えば、局所適用にあたつては、直接
疾患部位ないしその附近に貼付れ、また全身適用
にあたつては、できるだけ有効成分を経皮吸収さ
せやすい部位（例：角質の発達していない部位）
や異和感の少ない部位に貼付するのがよい。ま
た、皮膚以外に粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）上
に適用することもできる。さらに、公知の化粧用
成分を配合し化粧用（例：肌荒れ・日焼けの対
策）としての用途も可能である。 ソフトパツチの製造法としては、本発明の目的
を阻害しない限り種々の方法が採用される。例え
ば、従来存在した坐剤等の医薬製剤、チユーイン
ガム、ゼリー、チヨコレート等の菓子やめん類等
の食品の製造に利用された手段に適当なモデイフ
イケーシヨンを加えて使用される。該モデイフイ
ケーシヨンは、本発明の目的たる軟質性の保持、
薬物の吸収改善等のための必要なモデイフイケー
シヨンである。その代表的な製造法としては、前
述の薬物、水溶性蛋白質、多価アルコール類、粘
着性賦与剤を適当な順序で配合したのち、所望の
大きさに成形する方法が採用される。具体的に
は、あらかじめ水溶性蛋白質と水との混合物；
薬物、多価アルコールおよび水の混合物（この
時、必要に応じて前述の添加物を加えておく）；
および粘着性賦与剤と水との混和物を用意し
て、次いでほぼこの順序で段階的に混合し、製
剤全体が均一な性状となるまで攪拌した後成形
するという工程を採用するのが便利なことが多
い。この成形の工程においては、通常、適当な厚
みと大きさとを有する容器中に展延するか、ある
いは適当な型枠を用いて圧縮成形が行なわれ、さ
らに、ここで得られた製剤原体を切断、打ち抜き
等の操作によつて１投与形態の大きさに細分化し
てもよい。また、他の製造法としては、水に代え
て他の液状成分（例：多価アルコール類）を水と
同様に使用する方法、あるいは水の添加有無に関
係なく、配合成分を粉砕ないし練合したのち、適
当な型枠中で圧縮、成型する方法を採用してもよ
い。以上の工程途上あるいは終了後に、必要に応
じて前述の包装皮膜を施すことができる。上記製
造法においては、単純かつ簡便な操作、工程から
成るため、工業的規模での実施上有利であり、目
的に応じて各種形状、形態のソフトパツチを得る
ことが可能であり、また従来固型製剤への配合が
困難であつた液状ないし低融点の薬物であつても
配合可能である。 以下に本発明の外用貼付剤の製造法について実
施例を示す。また、第１表に各実施例の処方を示
す。 実施例１ （酒石酸イフエンプロジル含有製剤：
以下、含有薬物を同様に示す） 第１表の処方に従つて、ゼラチン20ｇを精製
水32ｇに湿潤させ、50℃に加温下溶解した；プ
ルラン ２ｇを精製水8.9ｇに溶解した；ポリ
アクリル酸ナトリウム0.5ｇを精製水10ｇに溶解
した；グリセリン25ｇおよびポリソルベート80
0.5ｇの混合物に酒石酸イフエンプロジル１ｇお
よびパラベン類0.1ｇを50℃に加温下懸濁させ
た；上記にを加え、同温でホモミキサー中
攪拌した；このにを加え、同温下ホモミキ
サー中攪拌した；このにを加え、同温下ホ
モミキサー中攪拌、次いで成型器中に展延した。
放冷後切断し、厚み×縦×横＝0.1cm×８cm×６
cmの板状のソフトパツチ（主剤含量28mg）を得
た。 実施例 ２ （塩酸プラゾシン含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、厚み×縦×横＝0.1cm×４cm×６cmの板
状のソフトパツチ（主剤含量14mg）を得た。 実施例３ （インドメタシン含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、厚み×縦×横＝0.1cm×８cm×12cmの板
状のソフトパツチ（主剤含量110mg）を得た。

【表】

【表】 実施例４ （ジピリダモール含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、厚み×縦×横＝0.1cm×４cm×６cmの板
状のソフトパツチ（主剤含量29mg）を得た。 実施例５ （塩酸クロニジン含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、厚み×縦×横＝0.1cm×４cm×12cmの板
状のソフトパツチ（主剤含量28mg）を得た。 実施例６ （塩酸ペンタゾシン含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、厚み×縦×横＝0.1cm×４cm×５cm（主
剤含量24mg）の板状のソフトパツチおよび厚み×
直径＝0.1cm×1.7cm（主剤含量2.8mg）の円板状の
２種のソフトパツチを製した。 実施例７ （クリダナク含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて得られた製剤原体をポリエチレン製の包装
皮膜上に厚み0.1cmに展延し、次いで切断し縦６
cm×横４cmの板状のソフトパツチを製した。 実施例８ （オキセンドロン含有のソフトパツ
チ） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて得られた製剤原体を打ち抜き切断し、厚み
0.15cm×直径2.5cmの円板状のソフトパツチを製
した。 実施例９ （ピンドロール含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて得られた製剤原体を厚み0.1cm×幅2.0cmの
帯状に成型した。本品に包装皮膜を施こした後コ
イル状に巻き取つた。 実施例10 （ユビデカレノン含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、得られた製剤原体を、切断によつて厚み
0.2cm×縦10cm×横６cmの板状物に成形した。 実施例11 （トリアムシノロンアセトニド含有製
剤） 第１表の処方に従い、ゼラチン20ｇに精製水
30ｇを加え湿潤させ、50℃に加温下溶解した；
精製水７ｇにヒドロキシエチルセルロース２ｇを
溶解した；精製水10ｇにカゼインナトリウム５
ｇを溶解した；グリセリン25ｇ、ポリソルベー
ト80 0.2ｇ、パラベン類0.3gおよびトリアムシノ
ロンアセトニド0.5ｇを50℃に加温下均一に混合
した；上記にを加え、ホモミキサー中50℃
で攪拌した；このにを加え、ホモミキサー
中同温で攪拌した；このにを加え、ホモミ
キサー中同温で攪拌、次いで成型器中に展延し
た。放冷後、得られた製剤原体にポリエチレン製
包装皮膜を施こし、さらに円形に切断することに
よつて厚み0.1cm×直径２cmの円板状ソフトパツ
チを製した。なお、カゼインナトリウムは粘着・
増粘剤を兼ねて使用したものである。 実施例12 （メタンスルホン酸ジヒドロエルゴタ
ミン含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、得られた製剤原体を厚み0.1cm×縦20cm
×横15cmの板状物に成形し、さらに本品の表面一
体に縦４cm×横５cmの間隔でマス目状に割線を設
けた。（使用時に、この割線に沿つて必要枚数を
切り離すことができる） 実施例13〜19 （クリダナク含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、それぞれ得られた製剤原体を厚み0.1cm
×縦13cm×横10cmの板状に成形した。 実施例20〜21 （クリダナク含有製剤） エタノール70ｇ中に、第１表の処方に従つてグ
リセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、クリ
ダナクおよびパラベン類を順次加えて溶解し、次
いでカゼインナトリウムを加え全体が均一化する
までよく攪拌した後、ガラス平板状に約１mmの厚
さに展延した。さらに、室温下で24時間乾燥する
ことによつて、エタノールを蒸発させ縦12cm×横
10cmの板状のソフトパツチを得た。 実施例 22 （ピロキシカム含有製剤） 第１表の処方に従い、実施例１と同様の方法に
よつて、厚み×縦×横＝0.1cm×６cm×４cmの板
状のソフトパツチを得た。 以上の方法によつて得られた本発明の外用貼付
剤は、安定な状態を保つたまま保存することがで
き、使用に際しては、人体の皮膚、粘膜に対して
適度の密着性、粘着性を有し、かつ使用感のよい
ものであり、長時間貼付し続けてもカブレなどの
副作用もなく、使用後容易に除去できるものであ
る。このような本発明製剤は次のような特徴を有
することから、医療上、産業上非常に有用であ
る。 (イ) 軟膏等の従来の外用塗布剤と比較して、使用
が簡単であり、かつ投与量を規定しやすい。従
つて、過剰投与による副作用の発現、薬剤の損
失、過少投与による薬効の未達を回避できるの
で、治療目的、対象疾患に応じたより適切な対
応が可能である。 (ロ) 薬物等有効成分の優れた経皮吸収がもたらさ
れる。従つて、局所的な薬効のみならず全身的
な薬効が期待される。 (ハ) 軟質な製剤であるため、伸縮性が良く皮膚へ
の密着性、使用感がよい。 (ニ) 経口投与等の他の投与方法では副作用（胃腸
障害等）、生物学的利用性に問題のある薬物を
有効に改善使用（代謝遅延等）できる。 (ホ) １日数回の経口投与では、服用を忘れたり、
服用を嫌う場合、あるいは多種、多量の服用を
行なう必要のある場合、本発明貼付剤において
は、１日１〜２回の使用で長時間薬効があり、
患者にとつて使用簡便であり、かつ医師にとつ
ては疾病と薬効の両者を管理しやすい。 つぎに、本発明製剤の試験例について述べる。 試験例１ （密着性、粘着性等の使用感に関する
官能検査） 実施例１のソフトパツチから薬物を除いたもの
を試料とし、「新版官能検査ハンドブツク」第356
〜366頁（日科技連発行）記載のシエツフエの方
法に基づいて、10名の成人を対象とし各２回ずつ
行なつた。すなわち、上記試料を左右上腕部に貼
付し、２時間後にはがし、左腕および右腕のそれ
ぞれについて貼り心地がどうであるか、次の基準
に基づいて判定した：非常に良い（＋３）、確か
に良い（＋２）、いくぶん良い（＋１）、差がない
（０）、いくぶん悪い（−１）、確かに悪い（−
２）、非常に悪い（−３）。 その結果、上記ソフトパツチの使用感は＋2.15
±0.84であつた。なお、参考のため同時に行なつ
た市販品のパツプ剤では−0.76±0.81であつた。
さらに、この結果以外に、ソフトパツチについて
は、殊に感触の軟らかさが被験者より指摘され、
この点は従来の外用貼付剤に見られないものであ
つた。 試験例２ （薬物放出性試験） （方法） 実施例３のインドメタシン含有ソフトパツチ
（直径3.5cm×厚み0.1cmの円板状のもの）を、
Ｍ／15リン酸緩衝液（PH5.5，37℃）200mlの溶液
面に接するように置かれた人工膜（ミリポアフイ
ルター SSWPO4700、ミリポア社製）上に付着
させ、この人工膜を通して上記緩衝液中に放出さ
れたインドメタシン量をHPLC（高速液体クロマ
トグラフイー）により定量した。すなわち、この
緩衝液１mlずつを経時的に採取し、ジクロロメタ
ン５mlで抽出し、次いで抽出液から溶媒留去し、
得られた残留物を75％アセトニトリル0.2mlに溶
かしたものを測定試料として用いた。そのHPLC
においては、カラムとしてヌクレオシル
（Nucleosil）C18を、移動相としてアセトニトリ
ル／0.01Mリン酸二水素カリウム（75：25）を用
い、流速を２ml／分とし、紫外部318nmにおける
吸光度を測定し定量を行なつた。 （結果） 以上の結果を第２表に示した。

【表】 試験例３ （酒石酸イフエンプロジル含有製剤） （方法） 白色雄性家兎（体重2.8〜3.1Kg、１群３羽）の
背部被毛を電気バリカンおよび電気カミソリで剪
毛し、この剪毛した部位に、(A)実施例１で得たソ
フトパツチを最終採血時まで貼付し包帯で固定し
た。別に、(B)酒石酸イフエンプロジル水溶液をカ
テーテルを用いて経口投与した。なお、上記(A)，
(B)両投与群における酒石酸イフエンプロジルの投
与量は共に10mg／Kgに設定した。 (A)投与群では投与後１〜８時間まで、(B)投与群
では0.25〜４時間まで適時各５mlずつ採血し、遠
心分離によつて血清を分取した。この血清各２ml
をエーテルで抽出し、抽出物を強アルカリ存在下
ペンタフルオロベンジルブロミドと反応させ、次
いでビス−（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミドと反応させ、得られた誘導体をECD
−ガスクロマトグラフイー装置（⁶³Ni）によつて
定量した。 （結果） 結果を第３表に示した。この表から、(B)経口投
与群におけるC_nax（最高血清中濃度）は約
29.4ng／ml、T_nax（最高血清中濃度到達時間）は
約0.5時間、(A)経皮投与群におけるC_naxは約
20.2ng／ml、T_naxは２〜３時間であること、およ
び両群間におけるイフエンプロジルの血清中濃度
推移に明確な差が認められる。すなわち、(B)投与
群では、投与後0.5時間以降は血清中イフエンプ
ロジルが減少の一途を辿るのに対して、(A)投与群
においては、投与後１〜６時間にわたつてほぼ一
定レベルの濃度を示し、かつ経口投与に匹敵する
C_naxを示し、さらに薬物消失半減期（ｔ1/2）の
延長〔(B)では約１時間、(A)では約4.8時間〕およ
びAUC（血清中濃度下面積）の増加（約2.1倍）
が確認された。 以上の結果は、ソフトパツチの使用において
は、薬物の経皮吸収性の著るしい改善、持続化、
ひいては薬物の生体内利用率の改善をもたらすと
共に、経口投与における肝初回通過効果による薬
物の代謝・分解が抑制されることが理解される。

【表】 試験例４ （塩酸ペンタゾシン含有製剤） （方法） 白色雄性家兎（体重2.8〜3.5Kg、１群３羽）の
背部被毛を上記試験例３と同様に剪毛した部位
に、(A)実施例６で得たソフトパツチを最終採血時
まで貼付し包帯にて固定した。別に、(B)塩酸ペン
タゾシンを経口投与用カプセルに充填したものを
水30mlと共に経口投与した。上記(A)および(B)投与
群における塩酸ペンタゾシンの投与量は共に20
mg／Kgとした。 両薬剤の投与後、(A)投与群では１〜８時間まで
適時各５mlずつ採血し、また(B)投与群では0.25〜
６時間まで適時各３mlずつ採血し、それぞれ遠心
分離し得られた血清を用いて、ベルコウイツの方
法〔Clinical Pharmacology and Therapy、第
10巻、320頁（1969年）〕に準じて、螢光定量法に
よつてペンタゾシンの血清中濃度を測定した。 （結果） 結果を第４表に示した。この表から、(B)投与群
においては、比較的早い薬物吸収を示しながら
T_nax以後の血清中濃度はすみやかに低下したが、
(A)投与群においては、投与初期の薬物吸収は緩徐
であつてもT_nax以後も比較的高い血清中濃度を
持続し、投与後８時間においても高濃度を示し
た。 以上の結果から、ソフトパツチにおける優れた
薬物吸収性、持続性、生体内利用率の著るしい改
善が理解される。

【表】 試験例５ （塩酸プラゾシン含有製剤の薬理試
験） （方法） 脱毛処理した雄性SD系ラツト（体重200〜300
ｇ、１群６〜８匹）背部に、(A)実施例２のソフト
パツチを付着させ、その上をテープで固定した。
別に、(B)塩酸プラゾシンの１％アラビアゴム懸濁
液を経口投与した。(A)，(B)両投与群における投与
量は、共に１日１回20mg／Kgとし３日間連続投与
した。最終の投与24時間後にペントバルビタール
ナトリウム（投与量40mg／Kg；腹腔内投与）で麻
酔下ノルエピネフイリン3μg／Kgを静脈内投与
し、この時の昇圧反応を観察し、無処置の対照群
と比較した。 （結果） 以上の結果を第５表に示した。この結果から、
ソフトパツチは経皮投与であるにも拘らず、経口
投与に匹敵する薬効（昇圧反応に対する抑制）を
示すことが理解される。

【表】 ＊：危険率５％で対照群に対して有意差あ
り。(A、B両群間にこの有意差は無い)
試験例６ （塩酸クロニジン含有製剤） （方法） 薬剤投与の24時間前に剪毛した白色雄性家兎
（体重2.5〜2.9Kg）背部面に、実施例５のソフト
パツチを0.1×８×10cmの板状としたもの（塩酸
クロニジン47mg含有）を貼付し、その上をテープ
で固定した（貼付７時間後にこのソフトパツチを
はがし、皮膚上に残留する薬剤を脱脂綿で拭き取
つた）。貼付後0.5〜24時間において、適時３mlず
つ採血、遠心分離により分取した血漿を用い、
Edlundらの方法〔Acta Pharmacol.Toxicol.、
40巻、145頁（1977年）〕に準じて処理後、ECD
−ガスクロマトグラフイー装置によつてクロニジ
ンを定量した。 （結果） 以上の結果を第６表に示した。この結果から、
薬物のすみやか、かつ持続的な経皮吸収が認めら
れた。

【表】 試験例７ （ピロキシカム含有製剤） （方法） 剪毛した雄性ラツト（体重425〜470ｇ）背部
に、実施例22のソフトパツチをピロキシカム投与
量が0.5mg／bodyとなるように貼付し、その上を
テープで固定した。貼付後１〜４時間において適
時採血し、遠心分離によつて血清を分取した。こ
の血清0.2mlを用い、Hobbsらの方法〔Tournal
of Clinical Pharmacology、19巻、270頁（1979
年）〕に準じて螢光法によりピロキシカムを定量
した。 （結果） 以上の結果を第７表に示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の成分(a)，(b)，(c)および(d)を含有し、自
   体皮膚粘着性を有する軟質な外用貼付剤。 (a) 薬物 (b) 製剤全体に対して５〜70重量％の、吸収促進
   作用を呈する水溶性蛋白質 (c) 製剤全体に対して５〜70重量％の多価アルコ
   ール類 (d) 製剤全体に対して0.1〜10重量％の粘着性賦
   与剤