JPH0436144B2

JPH0436144B2 -

Info

Publication number: JPH0436144B2
Application number: JP17977483A
Authority: JP
Inventors: Isao Hayakawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-09-28
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1992-06-15
Also published as: JPS6072885A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）で表わされる化合物に関するものである。ここで、Ｘはハロゲン原子を、Ｒは、−CH（COOR₁）COOR₂（Ia）、 −CH₂（COOR₁）（Ib）又は −Ｃ（C00R₁）＝CHOR₃（Ic）を示し、またR₁、R₂およびR₃は、炭素数１〜３
のアルキル基を表す）本発明の化合物（Ia，Ib，Ic）は、次の反応式
で例示する方法で製造される。すなわち、２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロ
安息香酸を塩化チオニルで処理して得られる２−
ハロゲノ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロリ
ド（）を原料に、マグネシウムエトキシドとマ
ロン酸ジエチルから合成した試薬（）と反応さ
せて、２−ハロゲノ−４，５−ジフルオロベンゾ
イルマロン酸ジエチルエステル（Ia）を得る。こ
れを、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含むジ
オキサン中で脱炭酸反応に付し、２−ハロゲノ−
４，５−ジフルオロベンゾイル酢酸（ケト・エノ
ールの互変異性体）（Ib）を得る。この（Ib）を、
オルト蟻酸エチルと無水酢酸中で反応させて３−
エトキシ−２−（２−ハロゲノ−４，５−ジフル
オロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
（Ic）を得る。本発明の化合物を原料として得られる化合物
（参考例６および７参照）は、医薬のみならず動
物および魚類、食品防腐剤、さらに外用殺菌剤お
よび消毒剤と有用である。出発原料（）の合成方法の一例をＸ＝Ｆの場
合を反応式で示して説明する。すなわち、１−ブロモ−２，４，５−トリフル
オロベンゼン(1)を、少過剰のシアン化第一銅とＮ
−メチルピロリドンあるいはジメチルホルムアミ
ドの如き極性溶媒中で２乃至５時間加熱反応さ
せ、無色液体の２，４，５−トリフルオロベンゾ
ニトリル(2)を得る。これを濃硫酸中で加熱攪拌し
てアミド体(3)とし、これを精製することなく濃硫
酸−亜硝酸ソーダ水溶液と加熱処理すると２，
４，５−トルフルオロ安息香酸(4)が生成する。このものを塩化チオニル処理すると、２，４，
５−トリフルオロベンゾイルクロリド（ａ）が
得られる。次に参考例および実施例により本発明を説明す
る。参考例１ (1) １−ブロモ−２，４、５−トリフルオロベン
ゼン(1)11gおよびシアン化第一銅6gのＮ−メチ
ルピロリドン懸濁液を封管中、浴温170〜190℃
で４時間反応させる。懸濁液は黒褐色に着色
し、溶液となる。反応液にベンゼン500mlを加
えて析出物を濾去し、濾液にさらにベンゼン
500mlを加え、水１（300，300，400ml）と分
配し、Ｎ−メチルピロリドンを除去する。ベン
ゼン層を乾燥後、ベンゼンを減圧留去して得た
油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン溶出物として透明液体の
２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル5.8g
を得る。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1：2250（CN） NMRδ^CDCl3 _ppn： 7.05〜7.35（IH，ｍ，C₃−Ｈ） 7.40〜7.66（IH，ｍ，C₆−Ｈ）元素分析量 C₇H₂F₃Ｎとして計算値Ｃ 54.55，Ｈ 1.30，Ｎ 9.09 分析値Ｃ 54.41，Ｈ 1.34，Ｎ 8.91 参考例２このものの5.8gを80％硫酸20mlに溶解し、30
分加熱還流する。冷後反応液を氷水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。芒硝乾燥後溶媒を留去
すると２，４，５−トリフルオロベンズアミド
5.32g（IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3540，3410（NH₂），
1675（Ｃ−０），融点113〜115℃）が得られる。
これを精製することなく濃硫酸8.1mlに溶解し、
氷水冷下亜硝酸ソーダ3.8gの水溶液18mlをゆつ
くり滴下する。滴下後水浴にて30分加熱し、冷
後クロロホルムで抽出し、芒硝乾燥後溶媒を留
去すると２，４，５−トリフルオロ安息香酸
5.16g（融点95.5〜96.5℃）が得られる。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3450〜2500（OH）， 1705（Ｃ−０） NMRδ^CDCl3 _ppn： 6.90〜7.25（1H，ｍ，C₃，−Ｈ） 7.71〜8.00（1H，ｍ，C₆，−Ｈ） 11.05（1H，ｓ，COOH）元素分析値 C₇H₃F₃O₃として計算値Ｃ 47.75，Ｈ 1.72 分析値Ｃ 47.70，Ｈ 1.64 参考例３２，４，５−トリフルオロ安息香酸3.4gおよ
び塩化チオニル10mlを無水ベンゼン20mlに加え
２時間還流する。溶媒留去後、３回ベンゼンを
加え過剰の塩化チオニルを共沸にて留去し、
２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド
（ａ）とする。実施例１マグネシウムエトキシド 2.2g およびマロン酸ジエチル3.1gの無水エーテル
30mlの懸濁液を１時間還流し、冷後この懸濁液
を攪拌しつつこれに先に得られた２，４，５−
トリフルオロベンゾイルクロリド（ａ）の無
水エーテル溶液15mlを滴下し、室温で１時間攪
拌する。反応後希塩酸酸性とし、酢酸エチル15
ml（50×３）で抽出し、芒硝乾燥し、溶媒を留
去し、油状物である、２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイルマロン酸ジエチルエステル（
ａ）を得る。 NMRδ^CDCl3 _ppn： 6.8〜7.2（1H，ｍ，芳香環（C₃−Ｈ）） 7.7〜8.1（1H，ｍ，芳香環（C₆−Ｈ））実施例２上記で得られた残渣２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイルマロン酸ジエチルエステル（
ａ）をジオキサン50mlに溶解し、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸を加え、24時間還流す
る。冷後反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和し、クロロホルム200mlで抽出する。クロ
ロホルム抽出液を芒硝乾燥後溶媒留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン溶出物として２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル酢酸エチルエステル（ｂ）
2.1g（融点63〜64℃）を得る。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1：1735and1690（Ｃ−０） NMRδ^CDCl3 _ppn： 1.27（１／２×3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，１／２×CHCH₃） 1.36（１／２×3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，１／２×CH₂CH₃） 3.95（１／２×2H，ｄ，Ｊ＝3.2Hz， COCH₂CO₂Et） 4.22（１／２×2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz，１／２×−CH₂CH₃） 4.28（１／２×2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz，１／２×−CH₂CH₃） 5.82（１／２×1H，ｓ，

【式】） 6.83〜7.20（1H，ｍ，C₃−Ｈ） 7.55〜7.90（1H，ｍ，C₆−Ｈ） 12.69（１／２Ｈ，ｓ，−OH）元素分析値 C₁₁H₁₉F₃O₃として計算値Ｃ 53.67，Ｈ 3.69 分析値Ｃ 53.91，Ｈ 3.77 実施例３実施例２で得たケトエステル体（ｂ）
1.36gおよびオルトギ酸エチル１mlの無水酢酸
溶液5.1mlを１時間加熱還流する。溶媒を減圧
留去して、残渣（油状）を得る。このものは、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムで展開精製し、溶出物の溶媒を留
去し、放置すると結晶化する。これをｎ−ヘキ
サン−イソプロピルエーテル混合溶媒から再結
晶し、透明クリスタル晶として、３−エトキシ
−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）
アクリル酸エチルエステル（ｃ）が得られ
る。 NMRδ^CDCl3 _ppn： 1.09（3H，ｔ），1.25（3H，ｔ） 4.09（2H，ｑ），4.10（2H，ｑ） 6.88（1H，ddd） 7.67（1H，ｓ），7.1〜7.9（1H，ｍ）参考例４無段階で得た残渣（Ic）を、無水ジクロルメ
タン10mlに溶解し、室温でシクロプロピルアミ
ン0.4mlを加え、１時間攪拌する。溶媒留去後、
減圧にて乾燥し、得られた残渣の３−シクロプ
ロピルアミノ−２（２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル(5)を無
水ジオキサン30mlに溶解し、50％水素化ナトリ
ウム270mgを加え、１時間加熱還流する。冷後
反応液を希塩酸酸性とし、クロロホルムで抽出
する。芒硝乾燥後クロロホルムを留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム−アセトン（２％）溶出物として１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル820mg（融点231〜233℃）
を得る。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1：1720and1685（Ｃ−０） NMRδ^CDCl3 _ppn： 1.20（2H，ｍ

【式】） 1.40（3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，−CH₂CH₃） 3.45（1H，ｍ，

【式】） 4.36（2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz，−CH₂CH₃） 6.70（1H，dd，Ｊ＝5.5and10.5Hz，C₈−Ｈ） 8.16（1H，dd.J＝5.5and10.5Hz，C₅−Ｈ） 8.51（1H，ｓ，C₂−Ｈ）元素分析値C₁₅H₁₃F₂NO₃として計算値Ｃ 61.43，Ｈ 4.47，Ｎ 4.78 分析値Ｃ 61.66，Ｈ 4.31，Ｎ 4.72 参考例５このものの530mgのエタノール20ml懸濁液に
水酸化カリウム120mgの水溶液３mlを加え、60
℃にて20分間攪拌する。溶液にクエン酸170mg
の水溶液10mlを加えると結晶が析出する。これ
を濾取し、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸400mg（融点234〜236℃）
を得る。 NMRδ^DMSO-d6 _ppn： 1.06〜1.43（4H，ｍ，

【式】） 3.75〜（1H，ｍ，

【式】） 8.03〜8.36（2H，ｍ，C₅−HandC₈−Ｈ） 8.66〜（1H，ａ，C₂）−Ｈ） 14.53（1H，ｓ，CO₂Ｈ）元素分析値C₁₃H₉F₂NO₃として計算値Ｃ 58.87，Ｈ 3.42，Ｎ 5.28 分析値Ｃ 58.80，Ｈ 3.33，Ｎ 5.09 参考例６１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸130mgおよび２−メチルピペラジン
150mgをジメチルスルホキシド５mlに溶解し、
浴温100〜110℃で１時間攪拌する。反応後溶媒
を減圧留去し、残渣をエーテルで３回、少量の
水で２回、次いでエーテル−エタノール（４：
１）の混液で洗浄し、淡黄褐色粉末を得る。エ
タノール５mlに溶解（一部懸濁）し、濃アンモ
ニア水１mlを加え、活性炭処理した後濃縮する
と無色の結晶として１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸95mg（融点232〜233℃）が得
られる。 NMRδ^DMSO-d6 _ppn： 1.09（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz，

【式】） 1.13〜1.40（4H，ｍ，

【式】 3.8〜3.9（1H，ｍ，

【式】） 7.58（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，C₆−Ｈ） 7.94（1H，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，C₅−Ｈ） 8.71（1H，ｓ，C₂−Ｈ）元素分析値C₁₈H₂₀FN₃O₃・１／２H₂Ｏとして計算値Ｃ 61.01，Ｈ 5.97，Ｎ
11.86 分析値Ｃ 60.88，Ｈ 5.67，Ｎ
11.82 参考例７１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸80mgをジメチルスルホキシド1.5ml
に溶解し、これを110〜120℃に加温（２〜３
分）する。これに、２，２−ジメチルピラベジ
ン140mgをジメチルスルホキシド1.0mlに溶かし
た溶液を加え20分間攪拌する。溶媒を減圧留去
後、エーテルを加えて過剰の２，２−ジメチル
ピペラジンを除き、残渣をエタノールとクロロ
ホルムで洗浄する。これにエタノールを加え、
濃アンモニア数滴を加えて溶解し、活性炭処理
する。液を濾縮して析出晶を濾取すると１−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３，３
−ジメチル−１−ピペラジニル）１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸が
得られる。融点217℃。 NMR（NaOD）ppm 1.10〜1.20（2H，ｍ

【式】） 1.25（6H，ｓ，２×CH₃） 1.30〜1.40（2H，ｍ，

【式】） 3.06（2H，ｓ−Ｎ−CH₂−） 3.03〜3.15（2H，ｍ，−Ｎ−CH₂−） 3.17〜3.30（2H，ｍ，−Ｎ−CH₂−） 3.60〜3.75（1H，ｍ，

【式】） 7.60（1H，ｄ，Ｊ＝4.3HZ，C₈−Ｈ） 7.94（1H，ｄ，Ｊ＝8.8HZ，C₅−Ｈ） 8.52（1H，ｓ，C₂−Ｈ）元素分析C₁₉H₂₂N₃O₃Ｆとして計算値Ｃ 63.50，Ｈ 6.17，Ｎ
11.70 実験値Ｃ 63.33，Ｈ 6.01，Ｎ
11.55

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｘはフツ素原子を意味し、Ｒは、 −CH（COOR₁）COOR₂、 −CH₂（COOR₁）または −Ｃ（C00R₁）＝CHOR₃ を示し、ここでR₁，R₂およびR₃は、炭素数１〜
３のアルキル基を表わす）で表わされる化合物２２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロン
酸ジエチルエステルである特許請求の範囲第１項
の化合物３２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エ
チルエステルである特許請求の範囲第１項の化合
物４３−エトキシ−２−（２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルであ
る特許請求の範囲第１項の化合物。